CC BY
42
ПЕРЕДОВАЯ
© Балаболкин И.И., 2008
И.И. Балаболкин
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Бронхиальная астма (БА) — распространенное аллергическое заболевание в детском возрасте. Патогенетическую основу его составляет аллергическое воспаление дыхательных путей, ассоциированное с бронхиальной гиперреактивностью (БГР). У детей преобладающей является атопическая форма этого заболевания [1]. Высоким фактором риска возникновения ее является семейное предрасположение к возникновению аллергических реакций и болезней. Исследование генома путем позиционного клонирования и исследования кандидатных генов позволили установить генетические локусы, связанные с повышенным риском возникновения БА в определенных популяциях [2]. Атопия и БГР являются определяющими развитие БА факторами.
Сенсибилизация к экзогенным аллергенам — аэроаллергенам жилищ (домашней пыли, Der-matophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, тараканов, эпидермальных аллергенов), спор плесневых грибов, пыльцы растений, пищевых и лекарственных антигенов — играет определяющую роль в инициировании аллергического процесса при БА. Гиперпродукции общего и специфических IgE способствует наличие у большинства таких больных атопии, как врожденной склонности к повышенному синтезу IgE, связанному с дисбалансом ТИ2/ТИ1-цитокинового профиля, характеризуемого усилением продукции ТИ2-лим-фоцитами IL4, IL5, IL9, IL13, снижением продукции цитокинов, вырабатываемых Thl-клетками, и изменением активности дендритных клеток. В иммунологической стадии аллергических реакций, протекающих по немедленному типу (I тип иммунопатологических реакций по Gell и Coombs), специфические IgE фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов, эозинофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов.
В патогенезе неатопической (не IgE-опосре-дуемой) БА могут иметь значение аллергические реакции, связанные с пролиферацией антиген-специфических лимфоцитов и проявляемые гиперчувствительностью замедленного типа на воздействие инфекционных агентов, химических
соединений. В развитии неатопической БА могут иметь значение первичная гиперреактивность брон хов, гастроэзофагеальный рефлюкс.
При атопической БА взаимодействие специфических IgE с причинно-значимыми аллергенами на поверхности тучных клеток, базофилов, эози-нофилов вызывает высвобождение ими различных провоспалительных медиаторов и хемотаксичес-ких факторов, опосредующих развитие ранней фазы острой аллергической реакции в бронхах в виде бронхоспазма, отека слизистой оболочки, гиперсекреции слизи.
В позднюю фазу аллергической реакции происходит процесс миграции провоспалительных клеток из кровеносного русла и инфильтрация бронхов тучными клетками, эозинофилами, лимфоцитами и нейтрофилами. Тучные клетки, эо-зинофилы, Т-лимфоциты экскретируют такие обладающие бронхоконстрикторным действием медиаторы, как LTC4, LTD4, FAT, гистамин, серо-тонин. Персистенции аллергического воспаления при БА способствует замедление апоптоза эози-нофилов, Т-лимфоцитов, связанное с избыточной продукцией провоспалительными клетками GM-CSF, IL5, ICAM-1 [3], наличием атопии другой локализации (атопического дерматита, аллергического ринита, пищевой аллергии) [4].
Аллергическое воспаление дыхательных путей индуцирует БГР, которая может обусловить возникновение обострения БА на физическую нагрузку, стресс, изменение метеоситуации и экологической ситуации.
В патогенезе БА существенную роль играют вирусные инфекции. Они могут инициировать ее возникновение и последующее обострение.
Наиболее часто обострение БА вызывают вирусы гриппа, РС-вирусы, риновирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы, возможно обострение БА при наслоении хламидийной и микоплазменной инфекций. Существует связь между развитием бактериальной сенсибилизации и возникновением БА [1]. Инфекционные агенты могут повреждать дыхательный эпителий, вызывать развитие воспаления, индуцировать гиперпродукцию IgE и БГР [5].
Патофизиологическую основу БА составляет нарушение бронхиальной проходимости по об-структивному типу, характеризуемое развитием учащенного затрудненного свистящего дыхания, сопровождаемого удлинением выдоха, спастическим кашлем и имеющего обратимый характер. У большинства заболевших БА детей возникновение первых симптомов ее приходится на ранний и дошкольный возраст. По степени тяжести и частоте обострений болезни выделяют интер-миттирующую БА, легкую персистирующую БА, персистирующую БА средней тяжести и тяжелую персистирующую БА. Фактором риска развития тяжелого течения БА является наличие высокого атопического индекса у больного: высокий уровень общего и специфических ^Е, высокий уровень содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, наличие других сопутствующих аллергических заболеваний.
Использование классификации БА на основе оценки тяжести ее течения позволяет осуществить дифференцированный подход к проводимому лечению при этом заболевании.
В пересмотренном варианте «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (2006) [6] на основе оценки состояния больных выделяют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. По замыслу авторов, использование этой классификации позволит сконцентрировать усилия врачей на реализации терапевтических программ, направленных на достижение полного контроля за течением БА. Между тем в педиатрии в лечении любых патологических процессов всегда учитывается тяжесть развившегося заболевания. Игнорирование этого положения может вести к шаблонному назначению фармакотерапии при БА, с чем нельзя согласиться.
Современный подход к терапии БА у детей базируется на реализации следующих направлений лечения:
1) элиминация специфических и неспецифических триггерных факторов болезни;
2) реализация базисных (противовоспалительных) программ, направленных на достижение контроля за течением БА и клинической ремиссии болезни;
3) купирование возникших острых симптомов
БА;
4) проведение аллергенспецифической иммунотерапии;
5) осуществление реабилитационных программ.
Устранение триггерных факторов. Осуществление комплекса санитарно-гигиенических мер, направленных на снижение концентрации причинно-значимых аллергенов в жилых помещениях (аллергенов домашней пыли, ВвгшМо-phagoides рЬетопуббЬпив, Dermatophagoides farinae,
тараканов, эпидермальных аллергенов, спор плесневых грибов) способствует снижению частоты обострений БА и предупреждению дальнейшей сенсибилизации организма. Устранение домашних животных из квартир и связи обострений БА с экспозицией к ним может способствовать снижению частоты возникновения симптомов БА, уменьшению проявлений сопутствующего аллергического ринита и более легкому течению указанных патологических процессов. Поскольку количество клещей домашней пыли содержится больше во влажных жилых помещениях, следует стремиться к снижению влажности воздуха за счет использования соответствующей вентиляции и деувлажнителей. Снижению экспозиции к аллергенам микроклещей домашней пыли способствует также использование поливиниловых покрытий для матрасов и регулярное кипячение постельного белья.
При пыльцевой БА ограничивают пребывание на улице в период цветения соответствующих растений, исключают из употребления продукты, которые содержат перекрестно-реагирующие аллергены (яблоки, морковь, мед, орехи и др.). При пищевой БА следует придерживаться строгого соблюдения гипоаллергенной диеты. В случаях выявления сенсибилизации к аллергенам спор плесневых грибов осуществляют удаление очагов плесени в квартире, по возможности ограничивают пребывание ребенка в сырых местах, в регионах с влажным климатом, не применяют антибиотики пенициллинового ряда, производимые из грибов Penicillinum. Исключаются из применения лекарственные препараты, на которые ранее было отмечено возникновение побочных явлений. В связи с тем, что аллергены пера птиц и сухого корма для рыб обладают выраженным сенсибилизирующим действием, не рекомендуется содержание птиц и аквариумов в жилых помещениях. Обязательным требованием является прекращение курения в семье, поскольку табачный дым является одним из сильных домашних и средовых факторов риска развития БА в любом детском возрасте [7].
Позитивное влияние на здоровье детей, страдающих БА, может оказать сбалансированное питание и избежание ожирения. При достаточном контроле воспаления и симптомов БА полезными могут быть регулярные занятия спортом.
Фармакотерапия, направленная на достижение ремиссии БА. Ведущим патогенетическим звеном БА является воспаление дыхательных путей, в связи с этим важная роль в комплексе противорецидивных лечебных мероприятий отводится противовоспалительной терапии. Основу ее составляет «ступенчатый подход», который предусматривает снижение или увеличение количества средств противовоспалительной направленности с учетом выраженности клинических
проявлений БА и тяжести ее течения. Показанием к осуществлению коррекции противовоспалительной терапии служит сохранение клинической ремиссии болезни не менее 3 месяцев или отсутствие положительной динамики в течении БА от назначенных препаратов.
В настоящее время для достижения клинической ремиссии БА у детей и поддержания ее используют следующие медикаментозные средства:
• ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГК);
• антагонисты лейкотриеновых рецепторов;
• Р2-агонисты длительного действия;
• дюрантные теофиллины;
• анти-^Е антитела;
• кромолин натрия (недокромил натрия);
• системные (оральные) глюкокортикостероиды.
В настоящее время среди педиатров, аллергологов и пульмонологов нет единства в отношении стратегии лечения БА у детей, объема и характера проводимой при ней противовоспалительной терапии. В 1997 г. в России была принята Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». Согласно положениям этой программы, у детей с легким и среднетяжелым течением БА применяются нестероидные противовоспалительные средства — кро-могликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). У всех больных с тяжелым течением болезни и у пациентов со среднетяжелой БА, у которых не удается достигнуть клинической ремиссии, используются ИГК.
По рекомендациям GINA (2002) использование ИГК для проведения противовоспалительной терапии рекомендуется уже при среднетяжелой и при легкой персистирующей БА. GINA (2002) фактически содержит рекомендации по переводу всех больных персистирующей БА на лечение ИГК, при этом для усиления эффективности противовоспалительной терапии в указанном консенсусе рекомендуется использовать дюрантные Р2-агонисты, теофиллины и антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
В новой версии GINA (2006) ставится целью достижение полного контроля за течением БА у детей и взрослых за счет проведения противовоспалительной терапии ИГК, при этом в качестве альтернативы кромонам у больных с легким течением болезни предлагается назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
В то же время выполненными ранее исследованиями была показана терапевтическая эффективность при БА у детей интала [1, 8, 9] и тайледа [1, 10-12], при этом благоприятное влияние их на течение БА проявлялось не только уменьшением частоты и выраженности ее симптомов, но и достижением у ряда больных клинической ремиссии болезни при длительном лечении ими. Эффективность лечения кромонами была доказана и слепым плацебо контролируемым исследованием. Все это
свидетельствует о возможности применения кро-монов в лечении атопической БА у детей.
Характер и объем проводимой при БА у детей базисной (противовоспалительной) терапии зависит от возраста больных, тяжести течения болезни и активности воспалительного процесса в дыхательных путях.
У детей раннего возраста в связи с наличием анатомо-физиологических особенностей органов дыхания (наличие обильной сети кровеносных и лимфатических сосудов, узость просвета бронхов, лабильность метаболических процессов в легких) обострение БА сопровождается значительным отеком слизистой оболочки бронхов с обильным выделением жидкого секрета в просвет бронхов и превалированием экссудативного компонента воспаления, что в ряде случаев может быть причиной быстрого развития дыхательной недостаточности. Обострение БА у них может вызываться аэроаллергенами жилищ, пищевыми аллергенами, острыми респираторными заболеваниями.
У детей раннего возраста БА сравнительно редко является персистирующей (возникновение свистящих хрипов в течение большинства дней недели); чаще она является интермиттирующей в виде повторных легких или тяжелых эпизодов бронхиальной обструкции, иногда требующих госпитализации больных и применения глюкокорти-костероидов.
У детей дошкольного возраста отличительным для БА признаком является обычно наличие продолжительной до 1 года персистенции симптомов, связанной с наслоением вирусной инфекции, физической нагрузкой, экспозицией к аллергенам.
У большинства детей школьного возраста БА имеет черты, свойственные атопическому заболеванию, при этом персистирование болезни больше всего связано с экспозицией к экзогенным аллергенам и с присоединением острой респираторной инфекции.
В подростковом возрасте может иметь начало как атопическая, так и неатопическая БА. Эффективность лечения в этом возрасте может снижать курение подростков и нерегулярность приема ими лекарственных средств.
Современный подход к лечению интермитти-рующей БА строится на использовании в период обострения ингаляционных Р2-агонистов быстрого действия, в случае тяжелых обострений — и системных глюкокортикостероидов. В клинических условиях таким больным нередко назначается небулайзерная комбинированная терапия бероду-алом и пульмикортом. После снятия острых проявлений острой БА при функциональном исследовании легких у них обнаруживают в ряде случаев нарушение вентиляционной функции легких по обструктивному типу и БГР, что косвенно свидетельствует скорее всего о наличии воспаления в слизистой оболочке бронхов. В связи с этим такие
больные нуждаются в проведении превентивной противовоспалительной терапии (кромоны, мон-телукаст натрия, при тяжелом обострении интер-миттирующей БА не исключается применение короткого курса лечения ИГК).
Дискуссионным является вопрос о характере противовоспалительной терапии, которую следует проводить при персистирующей БА легкого течения. Персистирующая БА у детей в большинстве случаев начинается в дошкольном возрасте. Согласно рекомендациям GINA (2002) при этом клиническом варианте БА рекомендуется применение ИГК. По нашему мнению, противовоспалительную терапию при БА легкого течения следует начинать с назначения препаратов кромонового ряда, обладающих значительной противовоспалительной активностью. Достаточно эффективна при БА у детей небулайзерная терапия раствором кро-могексала. В настоящее время нет доказательств целесообразности ранней терапии детей с БА легкого течения ИГК. Остается малоисследованным вопрос безопасности применения ИГК у детей раннего возраста, недостаточно изучено потенциальное влияние этих препаратов на рост, метаболизм костной ткани и состояние функции коры надпочечников. Альтернативой препаратам кромоново-го ряда у детей с легким течением БА могут быть антилейкотриеновые препараты — монтелукаст натрия (сингуляр) и зафирлукаст натрия (аколат). На фоне терапии антилейкотриеновыми препаратами наблюдается снижение БГР, уменьшение выраженности и частоты обострений БА, снижение потребности в в2-адреномиметиках. Лечение монтелукастом натрия эффективно при пыльцевой БА.
При кашлевой БА, представляющей собой вариант легкой персистирующей БА, у детей эффективным может быть применение теофиллинов длительного действия, обладающих противовоспалительным и бронхоспазмолитическим действием. Их позитивное влияние на течение кашле-вой БА подтверждает прекращение спастического кашля и улучшение вентиляционной функции легких.
При персистирующей БА средней тяжести на начальном этапе болезни лечение целесообразно начинать с назначения кромонов (кромогликат натрия, недокромил натрия). Альтернативным подходом в лечении среднетяжелой БА может быть назначение антилейкотриеновых препаратов (монтелукаст натрия, зафирлукаст натрия). В случае неэффективности лечения кромонами и анти-лейкотриеновыми препаратами у детей со средне-тяжелой БА следует переходить на лечение ИГК.
Глюкокортикостероиды обладают наибольшей противовоспалительной активностью. Введение в практику ингаляционных форм глюкокротикос-тероидов дало возможность снизить частоту побочных эффектов при лечении ими. Противовоспали-
тельный эффект ИГК связан с их ингибирующим влиянием на клетки воспаления и их медиаторы, с их ингибирующим воздействием на синтез цитокинов, метаболизм арахидоновой кислоты, продукцию лейкотриенов и простагландинов, с предотвращением ими миграции и активации про-воспалительных клеток.
В терапии детей с БА используют следующие ИГК: беклометазона пропионат (бекотид, беклазон легкое дыхание, беклоджет), будесонид (пульми-корт, бенакорт), флутиказона пропионат (фликсо-тид). В таблице приведена суточная доза используемых ИГК.
ИГС следует назначать больным с нестабильным состоянием БА, у которых потребность принимать Р2-агонисты короткого действия составляет 2-3 раза в день и больше является обычной. ИГС позволяют сократить дозу используемых системных глюкокортикостероидов у больных с глюко-кортикоидзависимым течением БА.
При тяжелой, плохо контролируемой БА доза ИГС должна быть не менее 800 мкг/сут. В случаях недостаточности контроля БА с использованием этой дозы ИГС противовоспалительная терапия усиливается назначением антагонистов лейкотрие-новых рецепторов, р2-агонистов длительного действия. Назначение оральных глюкокортикос-тероидов в виде регулярного лечения может потребоваться у детей с тяжелой БА, у которых комбинированная терапия ИГК, антилейкотриеновыми препаратами и дюрантными р2-агонистами оказывается неэффективной.
Возможно проведение прерывистых курсов лечения ИГК в случаях тяжелой БА, характеризуемой сезонными обострениями. При достижении клинической ремиссии болезни осуществляется постепенное снижение дозы ИГК до поддерживающей, при этом у детей с БА отдается предпочтение минимальной эффективной дозе. Назначение препаратов кромонового ряда (кромогликата натрия, недокромила натрия), антагонистов лейкотриено-вых рецепторов, препаратов теофиллинового ряда может предупредить возникновение синдрома отмены ИГК.
Проведение комбинированной терапии ИГК и Р2-агонистами длительного действия (сальмо-
Таблица
Суточные дозы ИГК для детей со среднетяжелым и тяжелым течением БА
Препараты Течение БА
среднетяжелое тяжелое
Беклометазона пропионат, мкг 400-600 600-800
Флутиказона пропионат, мкг 200-400 400-600
Будесонид, мкг 400-800 800-1000
терол, формотерол) снижает риск возникновения побочных явлений и позволяет достичь клинико-функциональной ремиссии при более низкой дозе ИГК. В педиатрической практике используются два комбинированных препарата: симбикорт, содержащий будесонид и формотерол, и серетид, в состав которого входят флутиказона пропио-нат и сальмотерол. При тяжелой БА у детей эффективным может быть лечение симбикортом с применением режима гибкого дозирования этого препарата (применение низких доз его на фоне клинико-функциональной ремиссии и назначение более высоких доз при возникновении симптомов БА). У детей старше 12 лет при среднетяжелой и тяжелой БА повышению эффективности лечения может способствовать анти-^Е-терапия омализу-мабом [13].
В случаях возникновения эпизодов острой БА для купирования их используются ингаляционные Р2-агонисты быстрого действия, доставляемые либо с помощью дозированного ингалятора со спейсером (сальбутамол), либо с помощью не-булайзера (растворы вентолина, беротека). Может быть использован комбинированный препарат бе-родуал (комбинация беротека и атровента), доставляемый больному через дозированный ингалятор или небулайзер. В случаях выраженного нарушения бронхиальной проходимости эффективным может быть небулайзерная терапия беродуалом и пульмикортом. Проведение в течение 7-10 дней небулайзерной терапии беродуалом и пульмикор-том у детей раннего и дошкольного возраста с частыми обострениями БА способствует уменьшению частоты возникновения дневных и ночных симптомов БА. В случаях отсутствия должного эффекта лечения ингаляционными р2-агонистами больной должен быть госпитализирован. Последующая терапия предусматривает назначение преднизолона per os в дозе 1-2 мг/кг массы тела в течение 3 дней. При тяжелых и затяжных приступах БА показано проведение инфузионной терапии эуфиллином и глюкокортикостероидами, оксигенотерапии.
Использование ИГК для лечения БА в раннем детском возрасте не оказывает влияния на естественное течение БА или возникновение свистящих хрипов в более позднем детском возрасте [14].
При длительном лечении ИГК и особенно при использовании их в высоких дозах возможно возникновение у отдельных больных побочных эффектов в виде орального кандидоза, небольшой задержки роста в первые недели или месяцы лечения [15], снижения функции коры надпочечников [14].
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) в настоящее время является единственным методом лечения, способным влиять на естественное течение БА у детей и предотвращать возникновение симптомов ее при контакте с экзогенными аллергенами [16]. АСИТ модифицирует
иммунный ответ на причинно-значимые аллергены и способствует достижению устойчивой ремиссии болезни. При БА АСИТ проводится аллергенами, значимость которых в развитии данного заболевания доказана аллергологическим обследованием. Как метод лечения АСИТ используется при ^Е-опосредуемой БА. При БА она проводится аллергенами домашней пыли, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, пыльцевыми, бактериальными, грибковыми аллергенами. Возможно проведение АСИТ эпидермальными аллергенами (кошки, собаки) при доказанности значимости их в развитии болезни и в случаях отказа родителей устранить животных из жилых помещений.
АСИТ детям с БА проводят с 5-летнего возраста. Эффективной она может быть и у детей в возрасте от 3 до 5 лет. АСИТ проводится в период ремиссии болезни. Наиболее эффективна АСИТ при БА легкого и среднетяжелого течения, возможно проведение ее и у больных с тяжелым течением болезни. При проведении АСИТ детям с тяжелым течением БА клинический эффект отмечен в 65,4%, в то время как при легком и среднетяже-лом течении болезни — в 85,7% и 81,5% наблюдений соответственно [15]. Парентеральная АСИТ аллергенами домашней пыли, микроклещей домашней пыли, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами эффективна у 79,2% детей с БА после первого года лечения и у 86% больных после повторных курсов лечения. При проведении лечения неинвазивным методом АСИТ (сублингвальным и эндоназальным методом) клинический эффект был достигнут у 76,9% детей после первого курса и у 82,4% больных после повторных курсов суб-лингвальной иммунотерапии; у 72,4% и у 78,6% детей — после интраназальной иммунотерапии. АСИТ, проведенная интраназальным методом, позволила достичь клинического улучшения у 76% детей. Более высокая эффективность АСИТ регистрируется у больных БА детей с моновалентной сенсибилизацией.
Проведение АСИТ при БА детям, у которых был отмечен сопутствующий аллергический ринит, способствовало у 77,9% больных уменьшению проявлений аллергического ринита. АСИТ способствовала урежению интеркуррентных острых респираторных заболеваний у детей с атопи-ческой БА.
Повышению эффективности лечебных программ для детей, страдающих БА, способствует реализация образовательных программ по этому заболеванию для детей и родителей. Увеличение уровня знаний о характере болезни у ребенка и планируемом лечении, направленном на снятие ее симптомов и предупреждение обострений, о важности соблюдения лечебного режима, устранении провоцирующих обострение астмы триггерных факторов способствует взаимопониманию между
родителями, ребенком и лечащим врачом и медицинским персоналом [17].
Осуществление для больных БА гипоаллер-генного режима, лечение выявленных нарушений со стороны других органов и систем, проведение
реа билитационных мероприятий (дыхательная гимнастика, массаж, занятия лечебной гимнастикой, спортом), реализация лечебных программ способствуют поддержанию ремиссии болезни и улучшению качества жизни больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
2. Ober C, Hoffian S. Asthma genetic 2006: the long and winding road to gene discovery genes. Immun. 2006; 7: 95-100.
3. Druilhe A, Letuves, Pretolani M. Eosinophil apoptosis in asthma. Patol. Biol. 2000; 48 (6): 566-573.
4. Castro-Rodriquez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 1403-1406.
5. Балаболкин И.И. Вирусная инфекция и бронхиальная астма. В кн.: Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003: 66-74.
6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. М.: Атмосфера, 2007.
7. Martinez FD, Wright AL, Paussing LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N. England J. Med. 1995; 332: 133-138.
8. November E, Frongia G, Veneruso G et al. Inhabation of exercise-induced asthma by nedocromil sodium and sodium cromo-glycate in children. Ped. Allergy Immunol. 1994; 5: 107-110.
9. Konig P, Shaffer J. Long-term outcome in children with asthma treated with cromolyn sodium. Am. J. Resp. Crit. Care Med 1994; 149: 210.
10. Armenio L, Baldini G, Badare M. Double blind, placebo controlled study of nedocromil sodium in asthma. Arch. Dis. Child. 1993; 68: 193-197.
11. Holgate S. The efficacy and therapeutic position of nedocromil sodium. Respiratory Medicine. 1996; 90: 391-394.
12. Жерносек В.Ф., Василевский И.В., Дюбкова Т.П. Бронхиальная астма у детей. Минск: Полибич, 1999.
13. Walker S, Monteil M, Phelan K et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and in children. Cochraine Database Syst. Rev. 2006; CD 003559.
14. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Effects of glucocorticoids on the hypotalamic-pituitary-adrenal axis in children and adults. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2005; 25: 541-555.
15. Детская аллергология. Под ред. А. А. Баранова, И.И. Балаболкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
16. Abramson MJ, Pay RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; CD 001186.
17. Wolf FM, Guevara JP, Crum CM et al. Educational interventions for asthma in children. Cochraine Database Syst. Rev 2003; CD 000326.
