CC BY
342
Современные проблемы инфекций, вызванных МЯ£А и пути их решения
С. К. ЗЫРЯНОВ'2, И. Н. СЫЧЕВ'-3, Ю. Ш. ГУЩИНА'
1 Российский университет дружбы народов, Москва
2 Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва
3 Городская клиническая больница им. С. С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва
Current Problems of Infections Caused by MRSA and Ways to Address Them
S. K. ZYRYANOV'-2,1. N. SYCHEV'-3, YU. SH. GUSHCHINA'
1 RUDN University- Moscow
2 City Clinical Hospital No. 24 of the Moscow City Health Department- Moscow
3 City Clinical Hospital named after S. S. Yudin of the Moscow City Health Department- Moscow
В последние годы увеличение темпа роста MRSA, как этиологического фактора было зафиксировано во всем мире. Основной проблемой антибиотикорезистентности Staphylococcus aureus является устойчивость к бета-лактамным антибиотикам. Ранее MRSA традиционно рассматривался как исключительно нозокомиальный патоген, однако в последние годы стал выделяться у пациентов с внебольничными инфекциями, главным образом кожи и мягких тканей. Доля инфекций, вызванных MRSA, у госпитализированных пациентов неизменно растёт, а наиболее часто использующиеся в клинической практике антибактериальные препараты с анти-MRSA активностью имеют определённые ограничения к применению, обусловленные профилем безопасности, необходимостью проведения терапевтического лекарственного мониторинга или интенсивного лабораторного контроля во время терапии. Появление нового представителя класса оксазолидинонов — те-дизолида — имеет важное значение для терапии инфекций, вызванных MRSA. Тедизолид в 4—32 раза in vitro активнее, чем линезолид в отношении стафилококков, энтерококков и стрептококков. Потенциально важным является сохранение in vitro чувствительности к тедизолиду многих штаммов, устойчивых к линезолиду. Два исследования 3 фазы у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей показали, что относительно короткий 6-дневный курс терапии тедизолидом в дозе 200 мг 1 раз/сут не уступает по эффективности и безопасности стандартному по длительности режиму терапии линезоли-дом в дозе 600 мг 2 раза/сут в течение 10 дней. В целом число клинических исследований тедизолида пока ограничено, однако имеющиеся данные позволяют рассматривать его как эффективный препарат с благоприятным профилем безопасности, зарегистрированный для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, в т.ч. вызванных резистентными к другим антибиотикам грамположительными возбудителями.
Ключевый слова: оксазолидиноны, тедизолид, линезолид, инфекции кожи и мягких тканей, Staphylococcus aureus, MRSA.
The increase in the growth rate of MRSA as an etiologic factor has been recorded worldwide in recent years. The main problem of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus is its resistance to beta-lactam antibiotics. Previously, MRSA has traditionally been considered as an exclusively nosocomial pathogen, but in recent years it has become prominent in patients with community-acquired infections, mainly of skin and soft tissues. The proportion of infections caused by MRSA in hospitalized patients is steadily increasing, and the antibiotic drugs most often used in clinical practice with anti-MRSA activity have certain usability limitations due to the safety profile, the need for therapeutic drug monitoring or intensive laboratory monitoring during therapy. The appearance of a new representative of oxazolidinone class of antibiotics — tedizolid — is important for the treatment of infections caused by MRSA. Tedisolid is 4—32 times more active against staphylococci, enterococci and streptococci in vitro than linezolid. It is potentially important that many strains resistant to line-zolid maintain in vitro susceptibility to tedizolid. Two Phase 3 studies in patients with acute bacterial skin and soft tissues infections have shown that a relatively short course of therapy with tedizolid at a dose of 200 mg once daily for 6 days is not inferior in effectiveness and safety to the standard long-term linezolid course at a dose of 600 mg 2 times per day for 10 days. In general, the number of clinical studies of tedizolid is limited, but the available data allow to consider it as an effective drug with a favorable safety profile, registered for the treatment of complicated skin and soft tissue infections, including the ones caused by G(+) pathogens resistant to other antibiotics.
Keywords: oxazolidinone, tedizolid, linezolid, skin and soft tissues infections, Staphylococcus aureus, MRSA.
Введение
В 1878 г. Робертом Кохом был впервые открыт стафилококк, и с тех пор он является одним из
© Коллектив авторов, 2017
Адрес для корреспонденции: E-mail: sychevigor@mail.ru
наиболее часто встречающихся возбудителей инфекций человека. Staphylococcus aureus является этиологическим агентом более 100 нозологических форм заболеваний [1].
В России по результатам проведённого исследования «МАРАФОН» доля S.aureus в структуре бактериальных возбудителей нозокомиальных ин-
фекций составила 11%. Как этиологический фактор S.aureus в структуре возбудителей ИКМТ составил 43,7%, инфекций дыхательных путей — 33,9% и инфекций кровотока — 12,6% [2].
В США на долю всех инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, приходится 13% [3].
Первое сообщение о выделении MRSA появилось в 1961 г. Резистентность MRSA обусловлена появлением нового пенициллинсвязываю-щего белка со сниженным аффинитетом к бета-лактамам, кодируемого геном mec A.
В последние годы увеличение темпа роста MRSA как этиологического фактора было зафиксировано во всем мире [4, 5]. В большинстве стран, включая США, страны Латинской Америки, ЮАР, Индию и Китай, среди всех выделенных штаммов S.aureus, метициллинорезистентные штаммы составили до 25% [6]. Аналогичная ситуация складывается и в Европе: из всех выделенных штаммов S.aureus 18% приходится на MRSA [5]. В России по результатам исследования «МАРАФОН» доля MRSA составила 24,9% [2].
Основной проблемой антибиотикорезис-тентности S.aureus является устойчивость к бета-лактамным антибиотикам, которая часто характеризуется устойчивостью к другим классам антибактериальных препаратов, в частности к ами-ногликозидам, макролидам, линкозамидам, фторхинолонам [7].
Ранее MRSA традиционно рассматривался как исключительно нозокомиальный патоген, однако в последние годы стал выделяться у пациентов с внебольничными инфекциями, главным образом кожи и мягких тканей [8—10]. В США частота выделения MRSA среди амбулаторных больных составляет 48%, среди госпитализированных — 60%. По мнению ряда исследователей, одной из причин роста заболеваемости является увеличение частоты назофарингеальной колонизации MRSA, причём свыше 80% вызывающих патологический процесс штаммов ранее персистировали у пациентов в полости носа [11]. Внебольничные штаммы MRSA генетически и фенотипически отличаются от нозокомиальных, имеют особый, IV тип стафилококковой хромосомной кассеты и характеризуются большей чувствительностью к антибиотикам (обычно устойчивы к бета-лактамам при сохранении чувствительности к клиндамици-ну и фторхинолонам). Кроме того, внебольничные MRSA отличаются высокой вирулентностью за счёт продукции ряда экзотоксинов, в частности лейкоцидина Пантон-Валентайна.
Наиболее характерными инфекциями, вызываемыми внебольничными MRSA, являются тяжёлые и рецидивирующие инфекции мягких тканей. Эти инфекции наиболее часто диагностируются у определённых категорий пациентов (спортсмены, призывники, заключенные, вете-
ринары, лица, проживающие в домах престарелых, наркоманы, лица без определённого места жительства) [12, 13].
Факторы риска МИ8А-инфицирования
По результатам исследования Са11е.)оТогге е! а1. [14], охватывающего около 70 000 пациентов из 147 отделений интенсивной терапии в Испании, определены следующие факторы риска МЯ8Д-инфицирования:
♦ предшествующая госпитализация;
♦ предшествующая антибактериальная терапия;
♦ внутрисосудистые катетеры;
♦ назофарингеальное носительство МЯЗЛ;
♦ возраст больше 65 лет;
♦ хронические заболевания (диабет, сердечно-сосудистые заболевания и хроническая почечная недостаточность);
♦ иммунодепрессивные состояния.
Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ)
Во всем мире наиболее частыми возбудителями осложнённых ИКМТ являются грамполо-жительные кокки, в первую очередь Б.аыгвт на его долю приходится до 50% всех выделяемых штаммов [15].
ИКМТ — это одна из актуальных проблем современной медицины. В экономически развитых странах на их долю приходится до 1/3 всех инфекционных заболеваний [16]. Ведущее место среди хирургических инфекций как по частоте развития, так и по возможным осложнениям занимают гнойные заболевания кожи и мягких тканей [17, 18].
В структуре нозокомиальных инфекций частота хирургических инфекций мягких тканей (послеоперационные нагноения, постинъекционные осложнения и т.д.) достигает 36% [19], в России — 24% [20]. ИКМТ занимают третье место по частоте в этиологической структуре сепсиса.
Значимость проблемы хирургических ИКМТ подчеркивается тем фактом, что в структуре первичной обращаемости к общему хирургу их частота достигает 70%. Инфекции кожи и мягких тканей — наиболее частая причина обращения пациентов за хирургической помощью: 10% госпитализаций в Великобритании, в США ИКМТ являются причиной 330 000 госпитализаций в год [16, 19, 20].
В хирургических стационарах России пациенты с ИКМТ составляют 38,67% всех больных гнойно-воспалительными заболеваниями. В поликлиниках по поводу ИКМТ ежегодно лечатся около 2 млн больных [16, 19].
Доля пациентов с заболеваниями данного профиля, находящихся в трудоспособном возрас-
те, составляет 75%. Средние сроки трудопотерь при амбулаторном лечении колеблются от 13,6 до 17,6 сут; при стационарном лечении — от 18,5 до 23,8 сут [21—23].
В последние годы отмечается заметный рост частоты госпитализаций по поводу указанных инфекций, что обусловлено увеличением доли пациентов с осложнённым течением, а также объективными трудностями выбора адекватной эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) [24].
С этиологической точки зрения ИКМТ являются обычно бактериальными и во многих случаях — полимикробными. Бактерии, которые чаще всего участвуют в процессе, — это S.aureus, Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes и в меньшей степени — стрептококки групп В, С и G), энтеробактерии и анаэробные микроорганизмы (Bacteroides группы fragilisи Clostridium spp.) [21, 25, 26].
В этиологии инфекций кожи и мягких тканей метициллинорезистентные стафилококки играют важную роль. По данным международного исследования SENTRY, среди штаммов S.aureus, изолированных в период с 1998 по 2004 гг. у больных с инфекцией кожи и мягких тканей, мети-циллинорезистентные штаммы составили 20— 30% в Европе и Латинской Америке и до 35% в Северной Америке [3]. В России при исследовании клинического материала от пациентов с ИКМТ доля штаммов S.aureus составила 86,5% (275/318), причём доля MRSA составила кризисные 60,4% (166/275). При оценке возбудителей из различных отделений стационара были получены ещё более угрожающие данные о том, что в отделениях хирургической инфекции и ожоговых отделениях частота выделения MRSA гораздо выше — 84,9% (101/119) при сходных показателях выделения золотистого стафилококка в качестве возбудителя — 86,9% (119/137) [16].
Стафилококковые пневмонии
Среди пневмоний различной этиологии стафилококковая пневмония занимает особое место. Это обусловлено тяжёлым течением заболевания, резистентностью к проводимой терапии, сложностями дифференциальной диагностики, высокими показателями летальности. Впервые стафилококковая пневмония была описана Chickering и Park в 1919 г. [27].
Одним из важнейших этиологических агентов нозокомиальной пневмонии является S.aureus.
Нозокомиальная пневмония (НП) — одна из основных видов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Риск смерти при НП выше, чем при других нозокомиальных инфекциях [28, 29]. На 1000 госпитализаций приходится от 5 до 15 случаев НП, что составляет около 15% всех внутрибольничных инфекций. Она развивается у 0,5—1,7% госпитализированных больных [30—32].
В ОРИТ на долю НП приходится 25% всех инфекционных осложнений, на лечение НП расходуется более половины антимикробных препаратов, назначаемых в этом отделении [33]. Из всех случаев нозокомиальной пневмонии, регистрируемых в стационаре, 70—80% развивается в ОРИТ. Это увеличивает длительность лечения в среднем на неделю и приводит к затратам, превышающим $40 000 на пациента [34, 35].
НП может вызываться различными возбудителями и иметь полимикробный характер. Нозоко-миальная пневмония наиболее часто вызывается аэробными грам(-) микроорганизмами, такими как Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter spp. В последнее время отмечается увеличение частоты НП, вызываемых грам(+) бактериями, включая метициллинорезистентные S.aureus. По данным Российского исследования «МАРАФОН», в 2013— 2014 гг. доля S.aureus в структуре НП составила 33,9%, а MRSA — 24,9% [2].
В США на долю S.aureus в этиологической структуре НП приходится 36,3%, в Европе — 23%, в Латинской Америке — 20,1% [36].
В Европе MRSA в этиологической структуре НП составляет 16% [37].
За последние время увеличилось число вне-больничных пневмоний, вызванных S.aureus.
Согласно данным официальной статистики РФ (Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Минздрава РФ), в 2012 г. в РФ было зарегистрировано 657643 случая заболевания ВП, что составило 4,59%; у лиц в возрасте >18 лет заболеваемость составила 3,74%. Однако эти цифры не отражают истинной заболеваемости ВП в РФ, которая, согласно расчётам, достигает 14—15%, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек.
В США ежегодно регистрируется 5—6 млн случаев ВП, из них около 1 млн человек требуют госпитализации в стационар. По приблизительным подсчётам, на каждые 100 случаев ВП около 20 больных нуждаются в стационарном лечении, из них 10—36% в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Среди госпитализированных больных в Европе и США доля пациентов с ТВП составляет от 6,6 до 16,7%.
Несмотря на успехи, достигнутые в АБТ, респираторной поддержке и терапии сепсиса, летальность среди больных с тяжёлой ВП составляет от 21 до 58%. Согласно данным статистики США, среди всех причин летальности ВП занимает 8-е место, а общая доля смертей от ВП среди всех смертей в 2004 г. составляла 0,3% [38].
Описано более ста микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, простейшие), которые при определённых условиях могут являться возбудите-
лями ВП. Однако большинство случаев заболевания ассоциируется с относительно небольшим кругом патогенов. К числу наиболее актуальных «типичных» бактериальныгх возбудителей тяжёлой ВП относятся Streptococcus pneumoniae, энтеробак-терии — K.pneumoniae и др., S.aureus, Haemophilus influenzae [38].
В 70—80 гг. XX века S.aureus занимал около 1% в этиологической структуре ВП [39].
В настоящие время увеличилось число ВП, выиванныгх S.aureus. Доля S.aureus, как этиологического фактора ВП, отличается в разныгх странах от 1% — в Нидерландах до 11,7% — во Франции. Различается доля S.aureus в этиологии ВП у разных групп пациентов: у амбулаторных пациентов
— 1,5%, госпитализированных пациентов — 3%, у пациентов, госпитализированныгх в ОРИТ — 9% [40]. По данным другого Европейского исследования, в этиологической структуре ВП S.aureus составляет 16%, а при этом большая часть стафилококков из выделенных изолятов представлена ме-тициллинорезистентными штаммами — 12% [41].
Внебольничные пневмонии, вызванные MRSA, характеризуются неблагоприятным прогнозом и высокими показателями летальности — 35,7% в сравнение с ВП, вызванной S.pneumoniae
— 9,2% [42].
Инфекции кровотока
С увеличением числа катетеризаций сосудистого русла растет частота такого осложнения, как катетер-ассоциированные инфекции кровотока (КАИК). Ежегодно до 500 000 случаев нозокомиальных инфекций кровотока отмечается в США, 250 000 связаны с установкой внутрисосудистого катетера, в том числе 80 000 — в ОРИТ [43, 44]. Катетер-ассо-циированные инфекции кровотока занимают третье место среди всех нозокомиальных инфекций и первое место среди причин бактериемии, составляя около 10% всех инфекций у госпитализированных пациентов, 20% всех нозокомиальных инфекций и до 87% первичных бактериемий [45]. Данная патология ведёт не только к увеличению сроков пребывания в стационаре в среднем на 2—3 нед, но и к повышению стоимости лечения: дополнительные затраты составляют 33000—44000 долл. США [45, 46]. В США смертность от инфекций кровотока составляет 12—25% от всех летальных исходов при нозокомиальных инфекциях [43].
Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекции кровотока, зависит от ряда факторов, таких как степень тяжести состояния пациента, тип катетера, профиль отделения, пути инфицирования и т. д.
По данным European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), наиболее часто при инфекции кровотока выделяются коагулазонега-тивные стафилококки (26—28%) и S.aureus (12—
14%). Реже выделяются другие возбудители, такие как Enterococcus spp. (6—9%), Candida spp. (6—7%), Pseudomonas spp. (7—8%), а также представители семейства Enterobacteriaceae (4—6%) [47].
В России, по результатам исследования «МАРАФОН», S.aureus в структуре бактериальных возбудителей инфекции кровотока составил 12,6%, а на долю MRSA приходилось — 22,2% [2].
Широкое распространение в стационарах штаммов, устойчивых к метициллину (MRSA), увеличивает частоту неадекватной стартовой антибактериальной терапии стафилококковых инфекций. Инфекции, вызванные MRSA, имеют большое медицинское и социальное значение, так как сопровождаются более высокой летальностью и требуют больших материальных затрат на лечение [48, 49].
В исследовании, проведённом в двух клиниках г. Дарем (штат Северная Каролина), было показано, что при развитии инфекционных осложнений в послеоперационном периоде, связанных с MRSA, 90-дневная летальность возрастает в 12 раз [50]. По данным того же исследования, послеоперационные инфекционные осложнения, связанные с MRSA, увеличивают пребывание в отделении реанимации и общую длительность госпитализации [50].
В США у пациентов хирургического профиля без инфекционных осложнений средний расход на лечение во время пребывания в стационаре составляет 34 395 долл. США. При развитии инфекционных осложнений в послеоперационном периоде, связанных с метициллиночувствительным S.aureus, средняя стоимость пребывания в стационаре составляет 73 165 долл. США, а при инфекции, вызванной MRSA, средняя стоимость возрастает до 118 415 долл. США [50].
Антибактериальные препараты, обладающие активностью против метициллинорезистентных стафилококков
Высокая актуальность MRSA при инфекциях кожи и мягких тканей подразумевает включение в протоколы лечения антибактериальных препаратов, активных против этих микроорганизмов (даптомицин, цефтаролин, линезолид, ванко-мицин, тигециклин, телаванцин, тедизолид), в том числе в качестве средств эмпирической терапии при наличии факторов риска MRSA-ин-фекций [51—55].
Доля инфекций, вызванных MRSA, у госпитализированных пациентов неизменно растёт, а наиболее часто использующиеся в клинической практике антибактериальные препараты с анти-MRSA активностью имеют определённые ограничения к применению, обусловленные профи-
лем безопасности, необходимостью проведения терапевтического лекарственного мониторинга или интенсивного лабораторного контроля во время терапии [56, 57].
Ванкомицин
По-прежнему во всем мире ванкомицин остаётся одним из наиболее часто используемых антимикробным препаратов при выделении метицил-линорезистентных штаммов стафилококка [61].
Ванкомицин — это природный антибиотик из группы гликопептидов, продуцируемых различными представителями почвенных актиномицетов. Механизм действия ванкомицина связан с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий. Он оказывает бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и КНС действует бактериостатически. До 2000 г. фактически единственной группой антибиотиков, сохранявших высокую активность против полирезистентных грам(+) штаммов были гликопептиды, а точнее их основной представитель — ванкомицин. Однако применение данного препарата имеет целый ряд ограничений. Широкое использование ванкомицина в последние десятилетия сопровождается повышением его минимальной подавляющей концентрации препарата (МПК). В России, по данным исследования «МАРАФОН», для 3,9% МЯБЛ штаммов МПК ванкомицина составила 2 мг/мл [2]. Так, при МПК 0,5 мг/мл клиническая неэффективность ванкомицина составляет 48% и повышается до 90% при МПК >2,0 мг/мл, по данным клинических исследований [59—61]. При МПК 1,5 или 2 мкг/мл обоснованно увеличение суточной дозы до 3—4,5 г (нагрузочная доза 25—30 мг/кг), однако это повышает риск нефротоксичности и требует мониторинга сывороточной концентрации ванкомицина [62, 63].
Фармакокинетические параметры ванкомици-на, в частности не очень большой объём распределения (0,2—1,25 л/кг), снижают проникновение препарата в инфицированные ткани лёгких, головного мозга и мозговых оболочек, ограничивают использование его при генерализованных формах инфекции с развитием сепсиса и полиорганной недостаточности [16].
Даптомицин
Даптомицин — первый представитель нового класса циклических липопептидов с быстрым до-зозависимым бактерицидным действием на грам-положительную микрофлору, включая МЯЗЛ и штаммы, резистентные к метициллину, ванкоми-цину и линезолиду [64].
Даптомицин был получен из Streptomyces roseosporus в ходе изучения спектра антимикробной активности веществ, продуцируемых почвенными микроорганизмами [65]. Механизм действия дапто-мицина является поэтапным процессом. В химиче-
ской структуре даптомицина имеется липидный фрагмент, который в присутствии ионов кальция встраивается в цитоплазматическую мембрану клетки грамположительной бактерии, в результате чего образуется ионпроводящая структура. Это приводит к выходу катионов (в основном ионов калия) из микробной клетки, деполяризации мембраны и, как следствие, ингибированию синтеза макромолекул и быстрой гибели бактерии [66, 67].
Возможность сохранять активность в биоплёнках расширяет возможности применения препарата. Даптомицин способен ингибировать МЯЗЛ в биоплёнках после 24 ч экспозиции в отличии от ванкомицина и линезолида [68, 69].
Даптомицин достаточно хорошо переносится: так, из 534 пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, получавших даптомицин в рандомизированных клинических исследованиях, миопатии были зафиксированы только в 0,2% случаев и полностью разрешились после окончания терапии [70].
Высокая бактерицидная активность, сохраняющаяся в биоплёнках, удобный режим дозирования и безопасность позволяют использовать препарат и при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей в дозе 4 мг/кг 1 раз в сутки и при инфекциях кровотока, вызванных S.aureus, включая бактериемию и правосторонний эндокардит, в дозе 6 мг/кг 1 раз в сутки [71, 72].
Цефтаролин
Цефтаролин — новый цефалоспориновый антибиотик, обладающий значимой активностью в отношении многих возбудителей инфекций человека, включая некоторые «проблемные», с точки зрения антибиотикорезистентности, микроорганизмы. Обладает широким спектром действия в отношении энтеробактерий, за исключением штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, высокой антианаэробной активностью в отношении грамположительных анаэробов. Однако препарат не обладает активностью в отношении Bacteюides fragiilis, неферментиру-ющих бактерий — P.aeruginosa и Acinetobacter, а также атипичных микроорганизмов. Главной особенностью препарата, по сравнению с другими бета-лактамами, является активность в отношении ме-тициллинорезистентных штаммов S.aureus [76].
Механизм действия, как и у всех цефалоспори-нов обусловлен ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий за счёт связывания с пеницил-линсвязывающими белками. Цефтаролин оказывает бактерицидное действие. После парентерального введения пролекарство цефтаролина фосамил претерпевает быстрое превращение в активный цефта-ролин под действием фосфатаз крови [74].
Широкая бактерицидная активность, удобный режим дозирования, безопасность и хоро-
шая переносимость, позволяет успешно применять цефтаролин при внебольничной пневмонии, а также при инфекциях кожи и мягких тканей в дозе 600 мг каждые 12 ч. [75]. Цефтаролин — перспективный препарат для эмпирической терапии ИКМТ с высоким риском MRSA — что подтверждено в исследование CAPTURE — положительный результат в 80% [76]. Основное ограничение эмпирического назначения цефтаролина — это инфекции с высоким риском P.aeruginosa в качестве этиологического фактора.
Тигециклин
Тигециклин является представителем нового класса антибиотиков — глицилциклинов. Глицил-циклины — полусинтетические АМП, имеющие структурное родство с антибиотиками тетрацикли-нового ряда, однако способные преодолевать два основных механизма микробной резистентности к те-трациклинам («защиту рибосом» и эффлюкс) [77].
Тигециклин активен в отношении многих грамположительных, включая MRSA, и грамот-рицательных микроорганизмов, включая штаммы, обладающие механизмами резистентности к другим классам антибиотиков, за исключением антисинегнойной активности [78].
Тигециклин оказывает бактериостатическое действие, обусловленное подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Тигециклин обратимо связывается с определённым участком 30S-субъе-диницы рибосом, препятствуя поступлению ами-ноацил — тРНК в А-участок рибосомы и прекращая, таким образом, присоединение аминокислотных остатков к синтезируемой белковой цепи [79].
По данным клинических исследований, тигециклин демонстрирует высокую эффективность у взрослых пациентов при лечении вне-больничных пневмоний, осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, осложнённых ин-траабдоминальных инфекций, вызванных резистентными грамположительными и грамотри-цательными возбудителями [80]. Тигециклин вводится внутривенно однократно 100 мг, затем по 50 мг 2 р/сут. Курс лечения при ОИКМТ и ОИАИ составляет 5—14 дней, при ВП 7—14 дней и, как правило, определяется тяжестью, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение [81].
Телаванцин
Телаванцин является полусинтетическим ли-погликопептидом — первым представителем нового поколения гликопептидов, в отличие от ван-комицина и тейкопланина — немодифицирован-ных молекул природного происхождения [82].
Телаванцин оказывает быстрый бактерицидный эффект на широкий спектр грам(+) бактерий за счёт двойного механизма действия.
Во-первыгх, как и ванкомицин, телаванцин ингибирует финальные стадии синтеза клеточной стенки за счёт связывания с D-аланин-D-аланин остатками мономеров пептидогликана, что приводит к нарушению полимеризации и формирования поперечных сшивок между цепями пептидогликана [83].
Во-вторыгх, в отличие от ванкомицина, телаванцин также нарушает функционирование мембраны бактериальной клетки, приводя к повышению её проницаемости с последующим выходом из бактериальной клетки АТФ и калия, что сопровождается нарушением мембранного потенциала (деполяризацией мембраны) [83].
Подобный комбинированный механизм действия обыясняет существенно большую скорость и степень бактерицидности телаванцина по сравнению с ванкомицином, а также активность телаван-цина в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину и даптомицину [87].
Телаванцин оказывает быстрый бактерицидный эффект в отношении большинства клинически значимых грам(+) бактерий, включая полирезистентные штаммы, такие как метициллинорезис-тентные штаммы S.aureus (MRSA), штаммы S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA), пенициллинорезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae. Спектр активности те-лаванцина включает также другие стрептококки, энтерококки (кроме штаммов с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину), Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., а также грам(+) анаэробы (актиномицеты, клостридии, Propionibacterium spp., лактобактерии) [85, 86].
Высокая клиническая эффективность препарата при лечении больных с осложнённой инфекцией кожи и мягких тканей и нозокомиаль-ной пневмонией (включая вентилятор-ассоци-ированную пневмонию) доказана в двух больших рандомизированных слепых исследованиях [87, 88]. Взрослым пациентам телаванцин применяется в дозе 10 мг/кг путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 60 мин каждые 24 ч. У пациентов с нарушением функции почек и при клиренсе креатинина от 30 до 50 мл/мин телаванцин вводится в дозе 7,5 мг/кг каждые 24 ч.
Линезолид
Линезолид — первыш препарат из группы окса-золидинонов, обладающий высокой активностью на грамположительную микрофлору. Механизм действия линезолида связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки; действуя на ранние этапы трансляции, необратимо связышается с 30S- и 50S-субыединицей рибосомы, вследствие чего нарушаются процесс образования 70S-комплекса и формирование пептидной цепи.
Обладает активностью в отношении подавляющего большинства как аэробных, так и анаэробных грамположительных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомици-норезистентные штаммы), S.pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp., Nocardia spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. Линезолид не действует на большинство грамотрицательных микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M.catarrhalis, H.influenzae, Legionella spp., Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Flavobacterium meningosepticum, P.multocida, а также некоторых грамотрицательных анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium nucleatum) [89].
Препарат обладает достаточно большим объемом распределения — 40—50 л и создаёт высокие концентрации во многих тканях и средах организма. При приёме внутрь быстро и хорошо всасывается, биодоступность составляет около 100%, не зависит от приёма пищи [90].
По данным проведённых исследований, лине-золид обладает большей клинической и микробиологической эффективностью по сравнению с ванкомицином при лечении нозокомиальной пневмонии (НП) и ИКМТ, вызванных MRSA [91].
В связи с наличием внутривенной и таблетиро-ванной формы возможно проведение ступенчатой терапии и терапии в амбулаторных условиях [92].
Однако использование линезолида имеет ряд ограничений в клинической практике. Важнейшей проблемой является потенциальный риск гематологических побочных эффектов, главным образом тромбоцитопении и анемии, которые наиболее часто развиваются у пациентов с длительностью лечения более 2 недель и/или, если плазменная концентрация превышает 8 мг/л. По этой причине для пациентов, получающих линезолид, будет полезен терапевтический лекарственный мониторинг [93, 94].
Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы, обладающим способностью к взаимодействию с се-ротонинергическими веществами, вызывающими серотониновый синдром. В связи с этим линезолид следует использовать с осторожностью в сочетании с препаратами с серотонинергической активностью, например с антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [95].
Тедизолид
Тедизолид — новый представитель класса ок-сазолидинонов с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Антибактериальное действие тедизо-
лида обусловлено связыванием с V-доменом 23S гРНК, которая является компонентом 50S-субъе-диницы бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Оказывает бак-териостатическое действие при клинически значимых концентрациях [96].
Спектр антибактериальной активности
Тедизолид проявляет высокую активность в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов. По эффективности тедизолид в 4—32 раза превосходит линезолид в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и Enterococcus spp. [97—99]. МПК50 и МПК90 (минимальные подавляющие концентрациии для 50 и 90% штаммов) тедизолида в отношении S.aureus в 4—8 раз ниже, чем соответствующие показатели для линезолида [100]. Тедизолид активен в отношении штаммов, резистентных к линезолиду, а также к ванкомицину и даптомицину [100—102]. В нескольких исследованиях показано, что МПК50 тедизолида в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, включая S.aureus, составляет 25 мкг/мл [100, 102]. MПК90 препарата одинаков для метициллин-чувствительных штаммов S.aureus (MSSA — Methicillin-Sensitive S.aureus) и MRSA [100].
Тедизолид также продемонстрировал отличную активность in vitro в отношении 28 клинических штаммов Streptococcus pneumoniae [103]. При этом его МПК (МПК50 и МПК90 — 0,25 мкг/мл) были значительно ниже, чем у линезолида (МПК50 — 0,5 мкг/мл и МПК90 — 1,0 мкг/мл). МПК тедизолида в отношении Streptococcus agalactiae и Streptococcus pyogenes, выделенных у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей, не превышали 0,25 и 0,12 мкг/мл, соответственно [104], а МПК90 в отношении энтерококков, включая резистентных к ванкомицину (0,5—1,0 мкг/мл), были в 2—4 раза ниже, чем у линезолида [98].
По активности в отношении анаэробных микроорганизмов тедизолид по крайней мере не уступает линезолиду или превосходит его [98]. Его активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов незначительная [105, 106].
Фармакокинетика
Фармакокинетика тедизолида носит линейный характер при введении как однократной, так и многократных доз [104, 107] и сходна при перо-ральном и внутривенном введении [108]. Фосфат тедизолида — пролекарство, которое превращается в тедизолид под воздействием эндогенных фосфатаз [105].
При введении внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата при приёме внутрь в дозе 200 мг составила 91%. Максимальная концентрация
(Cmax) тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение трёх часов после приёма внутрь натощак и составляет 2 мкг/мл. Приём пищи замедляет всасывание тедизолида: Cmax достигается через 8 ч, но не изменяет AUC. Период полувыведения — 10,6 ч [109]. При внутривенном введении тедизолид достигает максимальной концентрации в конце первого часа внутривенной инфузии тедизолида фосфата [107, 109]. В крови препарат примерно на 89% связывается с белками плазмы. Его объём распределения превышает таковой у линезолида и составляет приблизительно 70 л. Высокие концентрации тедизолида создаются в жировой ткани и скелетной мускулатуре [110]. В лёгочной ткани концентрация тедизолида выше чем линезолида, относительно плазменных концентраций [111].
После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирую-щего и микробиологически неактивного конъю-гата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 ч. Менее 3% введённой дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизменённого тедизолида. При 7-дневном пероральном приёме препарата в дозе 200 мг наблюдалась его минимальная (28 %) кумуляция [107, 109]. Фармакоки-нетика препарата не различалась у взрослых и пожилых лиц [110]. После однократного приёма внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин Cmax и AUC для тедизолида у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью после однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида при расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2, Cmax существенно не изменялась, а AUC0 снижа-
ЛИТЕРАТУРА
1. Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998; 339 (8): 520—532.
2. Романов A.B., Дехнич А.В.,Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В.и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2013—2014 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер 2017; 19 (1): 57—62. / Romanov A.V., Dekhnich A.V,Sukhorukova M.V., Skleenova E.Ju, Ivanchik N.V.i soavt. Antibiotikorezistentnost' nozokomial'nykh shtammov Staphylococcus aureus v stacionarakh Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo jepidemiologicheskogo issledovanija MARAFON v 2013—2014 gg. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2017; 19 (1): 57—62. [in Russian]
3. Moet G.J., Jones R.N., Biedenbach D.J. et al. Contemporary causes of skin and soft tissue infections in North America, Latin America, and Europe: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998— 2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 57: 7—13.
лась менее чем на 10% в сравнении со здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока: менее 10% от дозы, введённой внутривенно. У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется [112].
Клиническая эффективность препарата доказана в международных рандомизированных исследованиях 3 фазы ESTABLISH-1 и ESTAB-LISH-2. Шестидневный курс тедизолида по 200 мг 1 р/сут был так же эффективен, как и 10-дневный курс линезолида по 600 мг 2 р/сут при лечении больных с инфекциями кожи и мягких тканей, включая случаи, вызванные MSSA и MRSA. Переносимость обоих препаратов была в целом сопоставимой. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота (тедизолид — 8,2%; линезолид — 12,2%; p=0,02). По сравнению с линезолидом тедизолид характеризовался статистически значимо более низкой частотой развития тромбоцито-пении (тедизолид — 4,9%; линезолид — 10,8%; p=0,0003) [113]. Тедизолид в in vivo исследованиях не показал клинически значимого серотони-нергического эффекта, в связи со слабым инги-бированием моноаминоксидазы [114].
Использование тедизолида вместо линезолида при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных грамположительными возбудителями, при расчёте на 100 пациентов приводит к экономии бюджета многопрофильного стационара в размере до 429 тыс рублей при равной эффективности лечения. Более короткий шестидневный курс лечения тедизолидом повышает эффективность использования коечного фонда до 8,1% и является предпочтительной альтернативой с фармакоэкономической точки зрения [99].
В целом число клинических исследований те-дизолида пока ограничено, однако имеющиеся данные позволяют рассматривать его как эффективный препарат с благоприятным профилем безопасности, зарегистрированный для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, в т.ч. вызванных резистентными к другим антибиотикам грам(+) возбудителями [115].
4. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Available at ttp://www.cdc.gov/drugre-sistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. [Accessed 5 November 2016].
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe. 2014. Available at: ttp://ecdc.europa.eu/ en/publications/publications/antimicrobial-resistance-europe-2014.pdf. Accessed 29 October 2016]
6. The Center for Disease Dynamics, Economics and Policy (CDDEP). The state of the world's antibiotics 2015. Available at https://cddep.org/sites/ default/files/swa_2015_final.pdf. [Accessed 30 October 2016].
7. Dukic V.M., Lauderdale D.S., Wilder J. et al. Epidemics of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the United States: a meta-analysis. PLoS One 2013, 8. E52722.
8. Li X., Chen Y, Gao W. et al. Epidemiology and outcomes of complicated skin and soft tissue infections among inpatients in Southern China from 2008 to 2013. PLoS One 2016; 11: e0149960.
9. Sader H.S., Mendes R.E., Jones R.N., Flamm R.K. Antimicrobial susceptibility patterns of community- and hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus from United States Hospitals: results from the AWARE Ceftaroline Surveillance Program (2012—2014). Diagn Microbiol Infect Dis 2016; 86: 76—79.
10. Bassetti M, Righi E, Peghin M. etal. Is first-line antimicrobial therapy still adequate to treat MRSA in the ICU? A report from a highly endemic country. Crit Care 2016; 20: 246.
11. Sakonlas G, Moelering R.C. Increasing antibiotic resistance among methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Clin Infect Dis. 2008; 46 (Suppl 5): S360—367.
12. Bassetti M, Nicco E, Mikulska M.Why is community-associated MRSA spreading across the world and how will it change clinical practice? Int J Antimicrob Agents 2009; 34 (Suppl 1): S15—S19.
13. Shashindran N, Nagasundaram N, Thappa D.M., Sistla S. Can Panton Valentine Leukocidin gene and clindamycin susceptibility serve as predictors of community origin of MRSA from skin and soft tissue infections? J Clin Diagn Res 2016; 10:DC01—DC04.
14. Callejo-Torre F, Eiros Bouza J.M., Olaechea Astigarraga P. et al. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonisation or infection in intensive care units and their reliability for predicting MRSA on ICU admission. Infez Med 2016; 24: 201—209.
15. Dryden M.S. Complicated skin and soft tissue infection. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 35—44.
16. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации. Под ред. Б.Р. Гельфанда. М.: 2015. / Khirurgicheskie infekcii kozhi i mjagkikh tkanej. Rossijskie nacional'nye rekomendacii. Pod red. B.R. Gel'fanda. M.: 2015. [in Russian]
17. Ерюхин И.А., Гелъфанд Б.Р., Шляпников C.A. Хирургические инфекции. СПб.: 2003. / Erjukhin I.A., Gel'fand B.R., Shljapnikov S.A. Khirurgicheskie infekcii. SPb.: 2003. [in Russian]
18. DiNubile M.J., Lipsky B.A. Complicated infections of skin and skin structure infections: When infection is more than skin deep. J Antimicrob Chemother. 2004; 53: 37-50.
19. Pulgar S, Mehra M, Quintana A. et al. The epidemiology of hospitalized cases of skin and soft tissue infection in Europe. 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Barcelona, Spain, 2008. Abstr. P821.
20. Kozlov R.S., Krechikova O.I., Ivanchik N.V. et al. Etiology of Nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25—28; Washington, DC, USA; p. 572, abst. K-4108.
21. Хачатрян H.H., Чупалов M.O. Послеоперационные осложнения: современный взгляд на профилактику и лечение. Хирургическая практика. 2013; 4. / Khachatrjan N.N., Chupalov M.O. Posleoperacionnye oslozhnenija: sovremennyj vzgljad na profilaktiku i lechenie. Khirurgicheskaja praktika. 2013; 4. [in Russian]
22. Хирургические инфекции: практическое руководство. Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. М.: Литтерра, 2006. / Khirurgicheskie infekcii: prakticheskoe rukovodstvo. Pod red. I.A. Erjukhina, B.R. Gel'fanda, S.A. Shljapnikova. M.: Litterra, 2006. [in Russian]
23. Шляпников C.A. Хирургические инфекции мягких тканей — старая проблема в новом свете. Инфекции в хирургии. 2003; 1 (1): 14—21. / Shljapnikov S.A. Khirurgicheskie infekcii mjagkikh tkanej — staraja problema v novom svete. Infekcii v khirurgii. 2003; 1 (1): 14—21. [in Russian]
24. Zervos M.J., Freeman K, Vo L. et al. Epidemiology and outcomes of complicated skin and soft tissue infections in hospitalized patients. J Clin Microbiol 2012; 50: 238—245.
25. Научный отчёт о результатах исследования антибиотикорезистентно-сти бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях с интенсивным использованием антибиотиков в стационарах России (РеВАНШ). Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии. Смоленск, 2009. / Nauchnyj otchjot o rezul'-tatakh issledovanija antibiotikorezistentnosti bakterial'nykh vozbuditelej nozokomial'nykh infekcij v otdelenijakh s intensivnym ispol'zovaniem antibiotikov v stacionarakh Rossii (ReVANSh). Nauchno-issledovatel'skij institut antimikrobnoj khimioterapii. Smolensk, 2009. [in Russian]
26. Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F. et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America.
27. Schneider-Lindner V. et al. Emery infect Dis 2007; 13: 994—1000.
28. Гелъфанд Б.P., Белоцерковский Б.З., Милюкова И.А., Гелъфанд Е.Б. Эпидемиология и нозологическая структура нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара. Инфекц хирур 2014; 4: 24—36. / Gel'fand B.R., Belocerkovskij B.Z., Miljukova I.A., Gel'fand E.B. Jepidemiologija i nozo-logicheskaja struktura nozokomial'nykh infekcij v otdelenii reanimacii i
intensivnoj terapii mnogoprofil'nogo stacionara. Infekc khirur 2014; 4: 24—36. [in Russian]
29. Kollef M. et al. Economic impact of ventilator-associated pneumonia in large matched cohort. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33: 250—256.
30. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.: Боргес, 2009; 90. / Nozokomial'naja pnevmonija u vzroslykh. Rossijskie nacional'nye rekomendacii. M.: Borges, 2009; 90. [in Russian]
31. Pneumonia in adults: diagnosis and management. NICE guidelines [CG191]. Published date: December 2014.
32. Torres A., Ferrer M, Badia /.Treatment Guidelines and outcomes of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51: 48—53.
33. Cilloniz C. et al. Hospital-acquired pneumonia in ICU. Int J Intensive Care — 2013; 20 (1): 18—23.
34. Chalmers /. et al. Epidemiology, antibiotic therapy, and clinical outcomes in healthcare-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2011; 53 (2): 107—113.
35. Rello /. et al. Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in large US database. Chest 2002; 122: 2115—2121.
36. /onesR.N. Clin Infect Dis 2010; 51 (1): 81—87.
37. Koulenti D. et al. CCM 2009; 37: 23—60.
38. Чучалин А.Г., Синопалъников A.M., Козлов P.C. и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжёлой внебольничной пневмонии у взрослых. М.: Издательский дом «М-Вести» 2014; 92. / Chuchalin A.G., Sinopal'nikov A.I., Kozlov R.S. i dr. Klinicheskie rekomendacii po diagnostike, lecheniju i profilaktike tjazh-eloj vnebol'nichnoj pnevmonii u vzroslykh. M.: Izdatel'skij dom «M-Vesti» 2014; 92. [in Russian]
39. Macfarlane /. Semin Respir Infect 1994; 9: 153—165.
40. Welte T. et al. Thorax 2012; 67: 71—79.
41. Udeani C. et al. Hosp Prac 2014; 42: 109—115.
42. Torres A. et al. Eur Respir J 2015; 45: 1353—1363.
43. O'Grady N. P., Aleksander M., Burns L. A. et al. Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Am J Infect Control 2011; 39: 4 (Suppl 1): 1—34.
44. Abad C.L., Nasia Safdar. Clin Rev 2012.
45. /ean-Louis V et al. JAMA. 2009; 302 (21): 2323—2329.
46. Hollenbeak S. The cost of catheter — related bloodstream infections. J. Infusion Nursing 2011; 34 (1): 1—110.
47. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) 2009; 201.
48. Ruhe /./., Smith N, Bradsher R.W., Menon A. Community-onset methi-cillinresistant Staphylococcus aureus skin and soft-tissue infections: impact of antimicrobial therapy on outcome. Clin Infect Dis 2007; 44: 777—784.
49. Eagye K./., Kim A., Laohavaleeson S. et al. Surgical site infections: does inadequate antibiotic therapy affect patient outcomes? Surg Infect (Larchmt) 2009; 10: 323-331.
50. /ohn /., Engemann /./. et al. Adverse clinical and economic outcomes attributable to methicillin resistance among patients with Staphylococcus aureus surgical site infection. Clin Infect Dis. 2003; 36: 592—598.
51. ДехничA.B.,Данилов А.И.Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12 (4). / DekhnichA.V., DanilovAT. Daptomicin: obzor farmakologicheskikh, klinicheskikh i mikrobiologicheskikh para-metrov. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2010; 12 (4). [in Russian]
52. Никитин A.B. Цефтаролин фозамил — цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия для лечения внебольничных пневмоний и осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки. Антибиотики и химиотер 2011; 56: 7—8. / NikitinA.V. Ceftarolin fozamil — cefalosporinovyj antibiotik shirokogo spektra dejstvija dlja lechenija vnebol'nichnykh pnevmonij i oslozhnennykh infekcij kozhi i podkozhnoj kletchatki. Antibiotiki i khimioter 2011; 56: 7—8. [in Russian]
53. White B, Seaton R.A. Complicated skin and soft tissue infections: literature review of evidence for experience with daptomycin. Infect Drug Resist 2011; 4: 115—127.
54. Locke /.B. et al. Novel Ribosomal Mutations in Staphylococcus aureus strains identified through Selection with the Oxazolidinones linezolid and Torezolid. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53 (12): 5265—5274.
55. Morales G, Picazp /./., Baos E. et al. Resistance to linezolid is mediated by the CRF gene in the first report of an outbreak of linezolid-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2010; 50 (6): 821—825.
56. Сухорукова M.B., Склеенова Е.Ю., Иванчик H.B. и соавт. Антибиоти-ко-резистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011—2012 гг. Клин микробиол антимикроб химиотер 2014; 16 (4): 280—286. / Sukhorukova M.V.,
Skleenova E.Ju, Ivanchik N.V. i soavt. Antibiotiko-rezistentnost' nozoko-mial'nykh shtammov Staphylococcus aureus v stacionarakh Rossii: rezul'-taty mnogocentrovogo jepidemiologicheskogo issledovanija MARAFON v 2011- 2012 gg. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2014; 16 (4): 280— 286. [in Russian]
57. Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F., et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. Clin Infect Dis 2005; 41: 1373—1406.
58. Stevens D.L., Bisno A.L., Chambers H.F. et al. Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 59:e10-e52; Erratum in: Clin Infect Dis 2015; 60: 1448.
59. Itani K.M., Dryden M.S., Bhattachatyya et al. Efficacy and safety of line-zolid versus vancomycin for the treatment of complicated skin and soft tissue infections proven to be caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Am J Surg. 2010; 199 (6): 804—816.
60. Patrick M.F., McKay C.M. et al. Increased incidence of skin and soft tissue infections and associated antimicrobial use: a population-based study. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 6243—6249.
61. May A.K., Stafford R.E., Bulger F.M. et al. Surgical Infection Society. Treatment of complicated skin and soft tissue infections. Surg Infect 2009; 10: 467—499.
62. Ye Z.K., Li C, Zhai S.D. Guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review. PLoS One 2014; 9: e99044.
63. Brink A.J. Does resistance in severe infections caused by methicillin-resist-ant Staphylococcus aureus give you the 'creeps'? Curr Opin Crit Care 2012; 18: 451—459.
64. Gonzalez-Ruiz A., Seaton R.A., Hamed K. Daptomycin: an evidence-based review of its role in the treatment of Gram-positive infections. Infect Drug Resist 2016; 9: 47—58.
65. Eliopoulos G.M., Thauvin C., Gerson B. et al. In vitro activity and mechanism of action of A21978C1, a novel cyclic lipopeptide antibiotic. Antimicrob Agents Chemother 1985; 27: 357—362.
66. Hanberger H, Nilsson L.E., Maller R, Isaksson B. Pharmacodynamics of daptomycin and vancomycin on Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus demonstrated by studies of initial killing and postantibiotic effect and influence of Ca2+ and albumin on these drugs. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1710—1716.
67. Schriever C.A., Fernandez C, RodvoldK.A., Danziger L.H.Daptomycin: a novel cyclic lipopeptide antimicrobial. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1145—1158.
68. ДехничA.B.,ДаниловА.И. Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12 (4). / Dekhnich A.V., Danilov A..I. Daptomicin: obzor farmakologicheskikh, klinicheskikh i mikrobiologicheskikh para-metrov. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2010; 12 (4). [in Russian]
69. White B, Seaton R.A. Complicated skin and soft tissue infections: literature review of evidence for experience with daptomycin. Infection and Drug Resistance. 2011; 4: 115—127.
70. Arbeit R.D., Maki D, Tally F.P., Campanaro E,. Eisenstein B.I. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004; 38: 1673—1681.
71. Nathwani D. Developments in outpatient parenteral antimicrobial therapy for Gram-positive infections in Europe, and the potential impact of daptomycin. J Antimicrob Chemotherapy. 2009; 64: 447—453.
72. Traunmuller F., Schintler M.V., Metzler J. et al. Soft tissue and bone penetration ability of daptomycin in diabetic patients with bacterial foot infections. J Antimicrob Chemother. 2010; 65 (6): 1252—1257.
73. Karlowsky J.A., Biedenbach D.J., Bouchillon S.K. et al. In vitro activity of Ceftaroline against bacterial pathogens isolated from patients with skin and soft tissue and respiratory tract infections in African and Middle Eastern countries: AWARE global surveillance program 2012—2014. Diagn Microbiol Infect Dis 2016; 86: 194—199.
74. Matzneller P., Lackner E, Lagler H. et al. Single- and repeated-dose pharmacokinetics of ceftaroline in plasma and soft tissues of healthy volunteers for two different dosing regimens of ceftaroline fosamil. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 3617—3625.
75. Козлов P.C, Голуб A.B. Цефтаролин — sui generis. Клин микробиол антимикроб химиотер 2013;15 (2): 124—130. / Kozlov R.S, Golub A.V. Ceftarolin — sui generis. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2013;15 (2): 124—130. [in Russian]
76. Lipsky B.A., Cannon C.M., Ramani A. et al. Ceftaroline fosamil for treatment of diabetic foot infections: the CAPTURE study experience. Diabetes Metab Res Rev 2015; 31: 395—401.
77. Андреева И.В., Стецюк О.У., Козлов P.C. Тигециклин: перспективы применения в клинической практике. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12 (2): 127—145. / Andreeva I.V., Stecjuk O.U., Kozlov R.S. Tigeciklin: perspektivy primenenija v klinicheskoj praktike. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2010; 12 (2): 127—145. [in Russian]
78. Guirao X., Sanchez Garcia M., Bassetti M. et al. Safety and tolerability of tigecycline for the treatment of complicated skin and soft-tissue and intraabdominal infections: an analysis based on five European observational studies. J Antimicrob Chemother 2013; 68 (Suppl 2): ii37—ii44.
79. Bergeron J., Ammirati M., Danley D. et al. Glycylcyclines bind to the high-affinity tetracycline ribosomal bind- ing site and evade tet(M)- and tet(O)-mediated ribo- somal protection. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (9): 2226—2228.
80. Тигацил. Официальная информация о препарате компании Pfizer. http://www.pfizer.ru/activity/?id=30&n=485. / Tigacil. Oficial'naja informacija o preparate kompanii Pfizer. http://www.pfizer.ru/activity/ ?id=30&n=485. [in Russian]
81. Ellis-Grosse E.J., Babinchak T., Dartois N. et al; Tige- cycline 300 cSSSI Study Group; Tigecycline 305 cSSSI Study Group. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with van- comycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl 5): S341—353.
82. Leadbetter M.R., Adams S.M., Bazzini B. et al. Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties: discovery oftelavancin (TD-6424). J Antibiot (Tokyo). 2004 May; 57 (5): 326—336.
83. Higgins D.L., Chang R., Debabov D.V., et al. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillinresistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2005; 29: 1127—1134.
84. Дехнич A.B., Козлов P.C., Зубарева H.A., Попов Д.А., Романов A.B., Руд-нов В.А. Телаванцин — новый препарат, активный против полирезистентных грамположительных возбудителей. Клинические и микробиологические аспекты в вопросах и ответах обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин ми-кробиол антимикроб химиотер 2015; 17 (2): 127—145. / Dekhnich A.V., Kozlov R.S., Zubareva N.A., Popov D.A., Romanov A.V., Rudnov V.A. Telavancin — novyj preparat, aktivnyj protiv polirezistentnykh gram-polozhitel'nykh vozbuditelej. Klinicheskie i mikrobiologicheskie aspekty v voprosakh i otvetakh obzor farmakologicheskikh, klinicheskikh i mikrobi-ologicheskikh parametrov. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2015; 17 (2): 127—145. [in Russian]
85. Draghi D.C., Jones M.E., Flamm R.K., Thornsberry C., Sahm D.F. Telavancin activity against current and diverse populations of enterococci and Streptococcus pneumoniae. Presented at the 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 16—19, 2005, Washington, DC.
86. MadrigalA.G., Basuino L., Chambers H.F. Efficacy of telavancin in a rabbit model of aortic valve endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3163—3165.
87. Corey G.R., Kollef M.H., Shorr A.F. et al. Telavancin for hospital-acquired pneumonia: clinical response and 28-day survival. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 2030—2037.
88. Dunbar L.M., Tang D.M., Manausa R.M. A review of telavancin in the treatment of complicated skin and skin structure infections (cSSSI). Therapeutics and Clinical Risk Management 2008: 4(1) 235—244.
89. Tubau F., Fernandez-Roblas R., Linares J., Martin R., Soriano F. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and comparison between NCCLS microdilution and Etest methodsJ Antimicrob Chemotherapy 2001 May; 47 (5): 675—680.
90. Bassetti M, Baguneid M, Bouza E, et al. European perspective and update on the management of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 4): 3—18.
91. Yue J., Dong B.R., Yang M. et al. Linezolid versus vancomycin for skin and soft tissue infections. Cochrane Database Syst Rev 2016; 1: CD008056.
92. Sharpe J.N., Shively E.H., Polk H.C. Jr. Clinical and economic outcomes of oral linezolid versus intravenous vancomycin in the treatment of MRSA-complicated, lower-extremity skin and soft-tissue infections caused by methicillinresistant Staphylococcus aureus. Am J Surg 2005; 189: 425—428.
93. Rubinstein E., Isturiz R., Standiford H.C. et al. Worldwide assessment of linezolid's clinical safety and tolerability: comparator-controlled phase III studies. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1824—1831.
94. Cattaneo D., Orlando G., Cozzi V. et al. Linezolid plasma concentrations and occurrence of drug-related haematological toxicity in patients with grampositive infections. Int J Antimicrob Agents 2013; 41: 586—589.
95. Go A.C., Golightly L.K., Barber G.R., Barron M.A. Linezolid interaction with serotonin reuptake inhibitors: report of two cases and incidence assessment. Drug Metabol Drug Interact 2010; 25: 41—47.
96. Wilson D.N., Schluenzen F., Harms J.M., Starosta A.L., Connell S.R., Fucini P. The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (36): 13339—13344.
97. Jones R.N. et al. TR-700 in vitro activity against and resistance mutation frequencies among Gram-positive pathogens. Antimicrob Chemotherapy 2009; 63: 716—720.
98. Schaadt R., Sweeney D., Shinabarger D., Zuren- ko G. In vitro activity of TR-700, the active ingredient of the antibacterial prodrug TR-701,a novel oxa- zolidinone antibacterial agent. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53 (8): 3236—3239.
99. Sahm D.F. et al. Results of the surveillance of Tedizolid activity and resistance program: in vitro susceptibility of gram-positive pathogens collected in 2011 and 2012 from the United States and Europe. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015 Feb; 81 (2): 112—118.
100. Kisgen J.J., Mansour H, Unger N.R., Childs L.M.Tedizolid: a new oxazo-lidinone antimicrobial. Am. J. Health Syst. Pharm. 2014; 71 (8): 621—633.
101. Im W.B., Choi S.H., Park J.Y. et al. Discovery of torezolid as a novel 5-hydroxymethyl-oxazolid- inone antibacterial agent. Eur J Med Chem 2011; 46 (4): 1027—1039.
102. Brown S.D., Traczewski M.M. Comparative in vitro antimicrobial activities of torezolid (TR-700), the active moiety of a new oxazolidinone, torezolid phosphate (TR-701), determination of tentative disk diffusion interpretive criteria, and quality control ranges. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54 (5): 2063—2069.
103. Choi S, Im W, Bartizal K. Activity of tedizolid phosphate (TR-701) in murine models of infection with penicillin-resistant and penicillin-sensitive Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56 (9): 4713—4717.
104. Prokocimer P., Bien P., Surber J. et al. Phase 2, randomized, double-blind, dose-ranging study evaluating the safety, tolerability, population phar-macokinetics, and efficacy of oral torezolid phos- phate in patients with complicated skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55 (2): 583—592.
105. Moran G.J., Fang E, Corey G.R. et al. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections (ESTAB-LISH-2): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2014 Jun 5. [Epub ahead of print].
106. Colca J.R., McDonald W.G., Waldon D.J. et al. Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics. J Biol Chem 2003; 278 (24): 21972—21979.
107. Flanagan S., Fang E, Munoz K.A., Minassian S.L., Prokocimer P.G. Single-and multiple-dose pharmacokinetics and absolute bioavailability of tedizolid. Pharmacotherapy 2014; 34 (9): 891—900.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Зырянов C.K. — кафедра общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, г. Москва, государственное бюджетное учреждение города Москвы «Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения города Москвы»
Сычев И.Н. — кафедра общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, г. Моск-
108. Bien P., Muonz K.A., Bohn J. et al. Human pharmaco- kinetics of TR-700 after ascending single oral doses of the prodrug TR-701, a novel oxazolidi-none antibiotic. Poster presented at the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 25—28, 2008, Washington DC.
109. Flanagan S.D., Bien P.A., Munoz K.A., Minassian S.L., Prokocimer P.G. Pharmacokinetics of tedizolid following oral administration: single and multiple dose, effect of food, and comparison of two solid forms of the pro-drug. Pharmacotherapy 2014; 34 (3): 240—250.
110. Flanagan S, Passarell J., Lu Q, Fiedler-Kelly J., Ludwig E, Prokocimer P. Tedizolid population pharmacokinetics, exposure response, and target attainment. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58 (11): 6462—6470.
111. Housman S.T., Pope J.S., Russomanno J. et al. Pulmonary disposition of tedizolid following administration of once-daily oral 200-milligram tedi-zolid phosphate in healthy adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56 (5): 2627—2634.
112. Flanagan S., Minassian S.L., Morris D. et al. Pharmacokinetics of tedizolid in subjects with renal or hepatic impairment. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58 (11): 6471—6476.
113. Shorr A.F., Lodise T.P., Corey G. R. et al. Analysis of the Phase 3 ESTABLISH Trials of Tedizolid versus Linezolid in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections Antimicrob Agents Chemother 2015; 59 (2): 864—871.
114. Flanagan S., Bartizal K, Minassian S.L. et al. In vitro, in vivo, and clinical studies of tedizolid to assess the potential for peripheral or central monoamine oxidase interactions. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57 (7): 3060—3066.
115. Белъкова Ю.А., Рачина C.A., Козлов P.C., Голуб A.B, Портнягина У.С., Шамаева С.Х. Перспективы включения тедизолида в формуляр российского многопрофильного стационара для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей. Клин микробиол антимикроб химиотер 2016; 18 (3): 174—185. / Belkova Ju.A., Rachina S.A., Kozlov R.S., Golub A.V, Portnjagina U.S., Shamaeva S.Kh. Perspektivy vkljuchenija tedizolida v formuljar rossijskogo mnogoprofil'nogo sta-cionara dlja lechenija oslozhnennykh infekcij kozhi i mjagkikh tkanej. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2016; 18 (3): 174—185. [in Russian]
ва, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница им. С. С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы»
Гущина Ю.Ш. — кафедра общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, г. Москва
