CC BY
66
БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ BIOLOGICAL SCIENCES
УДК 575:61 ББК 28.04 Б 71
Хуберт Б. Блюм
Доктор медицинских наук, профессор медицины медицинского факультета II клиники университета Фрайбурга, Германия, тел. 004976127018116, факс 004976127018117, e-mail: hubert. blum@uniklinik-freiburg. de
Современные проблемы и достижения фундаментальной и клинической медицины
(Рецензирована)
Аннотация. Развитие молекулярной и клеточной биологии в значительной мере способствовало пониманию механизмов патогенеза и разработке новых методов диагностики, терапии и профилактики заболеваний человека. На основе современного молекулярного, генетического, микробиологического и биохимического анализа стало возможным, с одной стороны, выявление, например, точечных патогенных мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов. С другой стороны, использование массивов с высокой пропускной способностью и других технологий позволяет одновременно анализировать тысячи генов (ДНК) и генных продуктов (РНК и белков), в результате чего определяется индивидуальный ген или профиль экспрессии гена (сигнатура), характеризующие индивидуальный микробиом и его патогенный потенциал. Такие данные позволяют выявить индивидуальную предрасположенность к тому или иному заболеванию, прогнозировать развитие болезни и эффективность избранной терапевтической стратегии в отношении конкретного пациента (то, что мы называем «персонализированной медициной»). В то же время, основные достижения в области клеточной биологии, в том числе открытие эмбриональных и взрослых стволовых клеток, индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, генетически модифицированных клеток и т.д., переместили регенеративную медицину в центр мировых биомедицинских исследований, главным образом в области тканевой инженерии и трансплантологии. Все эти аспекты в значительной степени определили последние достижения в регенеративной медицине и способствовали появлению новых подходов к лечению многих заболеваний человека.
Ключевые слова: организация по изучению генома человека, полногеномный анализ ассоциаций, проект «Микробиом человека», одиночный нуклеотидный полиморфизм, сигнатуры генов, анализ массивов данных.
Hubert Б. Blum
Dr. med., Dr. h.c. mult Professor of Medicine, Department ofMedicine II, University Hospital Freiburg, Hugstetter Strasse 55, D-79106 Freiburg, Germany, ph. 004976127018116, fax 004976127018117, email: hubert. blum@uniklinik-freiburg. de
Basic and clinical sciences in medicine-recent developments and contemporary challenges
Abstract Molecular and cell biology have resulted in major advances in our understanding of disease pathogenesis as well as in novel strategies for the diagnosis, therapy and prevention of human diseases. Based on modern molecular, genetic, microbiologic and biochemical analyses it is on the one hand possible to identify for example disease-related point mutations and single nucleotide polymorphisms. On the other hand, using high throughput array and other technologies, it is for example possible to simultaneously analyze thousands of genes (DNA) or gene products (RNA and proteins), resulting in an individual gene or gene expression profile ('signature ') or to characterize the individual microbiome and its pathogenetic potential. Such data increasingly allow to define the individual disposition for a given disease and to predict disease prognosis as well as the efficacy of therapeutic strategies in the individual patient ('personalized medicine'). At the same time, the basic discoveries in cell biology, including embryonic and adult stem cells, induced pluripotent stem cells, genetically modified
*
Представлена на Международной научной конференции, посвященной 75-летию Адыгейского государственного университета, «Механизмы функционирования нервной, эндокринной и висцеральных систем в процессе онтогенеза» (8-9 октября 2015 года).
cells and others, have moved regenerative medicine into the center of biomédical research worldwide with a major translational impact on tissue engineering as well as transplantation medicine. AU these aspects have greatly contributed to the recent advances in regenerative medicine and the development novel concepts for the treatment of many human diseases.
Keywords: human genome Organization, genome-wide association studies, human microbiome project, single nucleotide polymorphism, gene signatures, array analyses.
Введение
Основные аспекты молекулярной и клеточной биологии не только являются неотъемлемой частью биомедицинских исследований, но все больше и больше находят применение в здравоохранении. Генетический материал всех живых организмов состоит из ДНК, которые во всей своей полноте составляют индивидуальный геном. В последние годы секвенирование ДНК, в том числе определение последовательности полного генома (WGS), и анализ омик позволили выявить генетические маркеры и сигнатуры, которые помогают прогнозировать индивидуальную предрасположенность к тому или иному заболеванию, предсказывать течение болезни и ее исход, реакцию больного на терапевтические меры.
В течение последних десятилетий были начаты и частично завершены исследования в трех основных направлениях: проект организации по изучению генома человека (HUGO), проект по созданию международной карты гаплотипов (НарМар) с полногеномным анализом ассоциаций (GWAS) и проект «Микробном человека» (НМР). Они постепенно трансформировали биомедицинские исследования, переведя их в сферу клинической и персонализированной медицины, поскольку имеют огромный потенциал для диагностики, профилактики и лечения заболеваний человека.
Организация по изучению генома человека
Более десяти лет назад в результате осуществления проекта Международной организации по изучению генома человека (HUGO) была установлена его полная последовательность [1, 2]. Для того чтобы использовать информацию, полученную из проекта HUGO для дальнейших исследований и клинической практики, а также для определения функций только что обнаруженных генов, была разработана стратегия, коллективно названная «функциональной геномикой», призванная анализировать геномные ДНК-цепочки, а также профили экспрессии генов, определяющие специфику строения конкретных клеток, тканей и органов. Благодаря использованию так называемых «микрочипов» (рис. 1), тысячи или даже десятки тысяч одноцепочечных видов ДНК, кДНК, полученные обратной транскриптазой РНК, и олигонуклеотиды с известной последовательностью позволяют выделить глобальные гены (геномику), экспрессию генов (транскриптомику, протеомику), профили метаболитов (метаболомику), определяющие болезнь конкретного пациента.
Клиническим примером «персонализированной терапии» является целенаправленное лечение злокачественных заболеваний с помощью моноклональных антител (мАт) и низкомолекулярных ингибиторов тирозиновых киназ (ИТК), отдельно или в сочетании с традиционными химиотерапевтическими веществами, что в определенных случаях приводит к значительному улучшению общего состояния и безрецидивной выживаемости пациентов, по сравнению с обычной химиотерапией. Например, для пациентов с метастазами колоректального рака такие моноклональные антитела, как бе-вацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб уже стали частью обычной клинической практики [3, 4]. В этом контексте было выявлено, что цетуксимаб и панитумумаб показаны только пациентам, имеющим опухоли с диким типом KRAS или BRAF [5-9]. Таким образом, путем определения статуса KRAS до начала терапии можно предсказать, будет ли полезным для пациента использование цетуксимаба. Другой прогностический молекулярный маркер был обнаружен у пациентов с немелкоклеточным раком легких
(N81.0): мутация гена рецептора [10] эпидермального фактора роста предсказывает реакцию пациента на лечение ИТК гефитинибом [11]. Кроме того, только пациенты с рецептором эпидермального фактора роста-2 (НЕ112), имеющие метастазы рака желудка, могут извлечь пользу из лечения трастузумабом [12, 13] так же, как и больные раком молочной железы, имеющие НЕЯ2. Исследования, касающиеся подобных прогностических аспектов, ведутся в настоящее время и для других типов опухолей [14, 15].
2010
2008
2006 У
*
/
✓
2004 '
/
/
2002 / /
9
2000
I |
1980 '
\
\
1960 «
2012
2014
Рис. 1. Развитие молекулярный и клеточной биологии с 1960-х годов по настоящее время
Полногеномный анализ ассоциаций
В 2005 году был запущен проект по созданию международной карты гаплотипов (НарМар), призванный выявить одиночные нуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в различных популяциях на основе полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) и установить их связь с конкретными заболеваниями человека и его фенотипическими характеристиками [16, 17]. Благодаря такому анализу было идентифицировано более 200 генных локусов, которые связаны с отдельными фенотипическими признаками человека -цветом волос или глаз, ростом, индексом массы тела и т.п., или с индивидуальной предрасположенностью к развитию конкретного заболевания (рис. 2) [16, 17]. Примером является индивидуальный риск развития коронарной болезни сердца [18, 19], синдрома беспокойных ног [20], спорадического бокового амиотрофического склероза [21] или рассеянного склероза [22] и ряда других заболеваний [23]. Кроме того, недавно было установлено, что полиморфизм в гене аполипопротеина СЗ связан с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и резистентностью к инсулину [24]. В случае гепатоцеллю-лярной карциномы (ГЦК) была установлена связь полиморфизма G/G в гене эпидермального фактора роста [10] с четырехкратным увеличением риска ГЦК [25]. Аналогичным образом, благодаря полногеномному анализу ассоциаций были определены несколько генных локусов, определяющих индивидуальный риск развития рака молочной железы [16].
HERC2
Рис. 2. Карта гаплотипов для хромосом 13-15 и 17-19 [16]
Кроме того, полиморфизм в гене интерлейкине 1Ь-28В, который кодирует интерферон-лямбда, стал в клинической практике важным генетическим маркером для пациентов с вирусом гепатита С. Для этого гена частотность трех возможных генотипов Т/Т, С/С и Т/С в общей популяции коррелирует с индивидуальной этнической принадлежностью: генотип Т/Т является наиболее частотным у африканского населения (6080%), в то время как С/С преобладает в Азии (около 90%). В ходе полногеномного анализа ассоциаций было установлено, что у пациентов с генотипом 1 вируса гепатита С ликвидация вируса у обладателей 1Ь-28В генотипа С/С происходит примерно в 50% случаев спонтанно, и примерно в 80% случаев - после проведения противовирусной терапии (пегилированный интерферон-альфа и рибавирин), по сравнению с 15-20% и 30-40%, соответственно, у пациентов с генотипом Т/Т или Т/С [26-29]. Однако в случае недавно разработанной противовирусной терапии без применения интерферона генотип вируса гепатита С является основным фактором, учитываемым при выборе соответствующей схемы медикаментозного лечения [30].
В целом, полногеномный анализ ассоциаций позволяет лучше понять патогенез заболевания и более точно оценить индивидуальные риски его развития. С клинической точки зрения, это поможет, в конечном итоге, улучшить профилактику заболеваний, их раннюю диагностику и терапию. Следует, однако, тщательно взвешивать вклад определенного ОНП в риск развития конкретного заболевания, сверяясь с общепринятыми клиническими параметрами. Несмотря на огромный потенциал полногеномного анализа ассоциаций, клиническую значимость ОНП для прогнозирования индивидуальных проявлений или рисков развития того или иного заболевания необходимо оценивать с осторожностью [31, 32].
Проект «Микробном человека»
Третий глобальный консорциум, известный как Проект «Микробном человека», был создан в 2007 году. Проект «Микробном человека» и Европейский консорциум «Метагеномика кишечника человека» (Ме1а-Н1Т) ставят своей целью определение первичной структуры всех микробов (эукариот, архей, бактерий, вирусов), которые населяют определенные участки человеческого тела, такие как рот, горло, дыхательные пути, желудок, кишечник, мочеполовая система, кожа (рис. 3). Важными факторами, оп-
ределяющими состав кишечного микробиома, являются диета [33, 34], образ жизни и внешние воздействия, например, лекарствами. В этой связи следует упомянуть, что, как выяснилось, назначение низких доз пенициллина на раннем этапе жизни оказывает длительное воздействие на индекс массы тела (способствует ожирению) из-за изменений в структуре кишечного микробиома [35, 36]. Более того, недавние исследования позволяют предположить, что генетическая вариативность человека также влияет на количественный состав обитателей микробиома кишечника [37].
External auditory canal Hair on the head Mouth
□ Firm ¡cut es □ Bacteroidetes □ Fusobacteria
D¡ Ac ti no bacteria □ Су an ob a et eri a □ Proteo bacteria
Рис. 3. Различные микробиомы здорового человека [39]
Последние данные ясно показывают, что определенные обитатели микробиома связаны со здоровьем человека и его конкретными заболеваниями [38-42]. Недавним клиническим примером является причинно-следственная связь между микробиомом кишечника и такими патологиями, как квашиоркор [43], ожирение [44], связанная с ожирением гепатоцеллюлярная карцинома (НСС) [45], метаболический синдром [46], иммунные реакции [47], воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет второго типа (рис. 4).
Кроме того, кишечный микробном играет центральную роль в метаболизме лекарств, например, сульфасалазина, леводопы и иринотекана. В целом, новые данные позволяют предположить, что детальное изучение состава микробиома человека, его функций и вариаций в зависимости от участка тела позволит выявить важные синантропные хост-микробы и изучить межмикробные взаимодействия, важные для здоровья человека, а также обладающие диагностическим и профилактическим потенциалом [48].
Inflammatory bowel disease
Healthy contrui
Patient
П Firmicutes ЦЦ Bacteroidetes Д Fusobacteria Я Ac tin ob acter i a □ Verrue om icro bi а О Prot eob arteria
Type 2 diabetes
Necrotizing entero coíitis
Рис. 4. Микробном кишечника здорового и больного человека [39]
Выводы и перспективы
Последние достижения в области клеточной и молекулярной биологии позволили более детально понять патогенез заболеваний человека. Благодаря быстрому развитию инновационного молекулярного, генетического/эпигенетического, микробиологического и биохимического анализа теперь можно определить связанные с той или иной болезнью точечные мутации и ОНП. С другой стороны, на основе матричных технологий могут одновременно анализироваться тысячи генов, видов РНК, белков и метаболитов, составляющие специфический профиль (сигнатуру) конкретных заболеваний.
В целом, биомедицинские исследования добились значительных успехов в последние годы, обещая открыть эффективные диагностические, профилактические и терапевтические возможности для пациентов с наследственными или приобретенными, злокачественными или доброкачественными заболеваниями.
Примечания:
1. Initial sequencing and analysis of the human genome / E.S. Lander, L.M. Linton, B. Birren, C. Nusbaum, M.C. Zody, J. Baldwin, K. Devon [et al.] // Nature. 2001. No. 409. P. 860-921.
2. The sequence of the human genome / J.C. Venter, M.D. Adams, E.W. Myers, P.W. Li, RJ. Mural, G.G. Sutton, H.O. Smith [et al.] // Science. 2001. No. 291. P. 1304-1351.
3. Ciardiello F., Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment //N. Engl. J. Med. 2008. No. 358. P. 11601174.
4. Messersmith W.A., Ahnen D.J. Targeting EGFR in colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. No. 359. P. 1834-1836.
References:
1. Initial sequencing and analysis of the human genome / E.S. Lander, L.M. Linton, B. Birren, C. Nusbaum, M.C. Zody, J. Baldwin, K. Devon [et al.] // Nature. 2001. No. 409. P. 860-921.
2. The sequence of the human genome / J.C. Venter, M.D. Adams, E.W. Myers, P.W. Li, R.J. Mural, G.G. Sutton, H.O. Smith [et al.] // Science. 2001. No. 291. P. 1304-1351.
3. Ciardiello F., Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment // N. Engl. J. Med. 2008. No. 358. P. 11601174.
4. Messersmith W.A., Ahnen D.J. Targeting EGFR in colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. No. 359. P. 1834-1836.
5. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer / C.S. Karapetis, S. Khambata-Ford, D.J. Jonker, C.J. O'Callaghan, D. Tu, N.C. Tebbutt, R.J. Simes [et al.] // N. Engl. J. Med. 2008. No. 359. P. 1757-1765.
6. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer / J. Tol, M. Koopman, A. Cats, C.J. Rodenburg, G.J. Creemers, J.G. Schrama, F.L. Erdkamp [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 563-572.
7. Mayer R.J. Targeted therapy for advanced colorectal cancer - more is not always better // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 623-625.
8. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer / E. Van Cutsem, C.H. Kohne, E. Hitre, J. Zaluski, C.R. Chang Chien, A. Makhson, G. D'Haens [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1408-1417.
9. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer / F. Di Nicolantonio, M. Martini, F. Molinari, A. Sartore-Bianchi, S. Arena, P. Saletti, S. De Dosso [et al.] //J. Clin. Oncol. 2008. No. 26. P. 5705-5712.
10. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection / H.M. Diepolder, J.-T. Gerlach, R. Zachoval, R.M. Hoffmann, M.-C. Jung, E.A. Wierenga, S. Scholz [et al.] // J. Virol. 1997. No. 71. P. 6011-6019.
11.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma / T.S. Mok, Y.L. Wu, S. Thongprasert, C.H. Yang, D.T. Chu, N. Saijo, P.Sunpaweravong [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 361. P. 947-957.
12. Randomized phase HI trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage HI colon cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky, C. Barone, E. Aranda, B. Nordlinger, C. Topham [et al.] // J. Clin. Oncol.
2009. No. 27. P. 3117-3125.
13. Phase HI trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer / E. Van Cutsem, W.L. Vervenne, J. Bennouna, Y. Humblet, S. Gill, J.L. Van Laethem, C. Verslype [et al.] // J. Clin. Oncol. 2009. No. 27. P. 2231-2237.
14. Hidalgo M. Pancreatic cancer // N. Engl. J. Med.
2010. No. 362. P. 1605-1617.
15. Colorectal cancer / D. Cunningham, W. Atkin, H.J. Lenz, H.T. Lynch, B. Minsky, B. Nordlinger, N. Starling // Lancet. 2010. No. 375. P. 1030-1047.
16. Manolio T.A., Brooks L.D., Collins F.S. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease // J. Clin. Invest. 2008. No. 118. P. 15901605.
17. Manolio T.A., Collins F.S. The HapMap and genome-wide association studies in diagnosis and therapy // Annu. Rev. Med. 2009. No. 60. P. 443456.
18. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N.J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall, C. Hengstenberg, M. Mangino, B. Mayer, R.J. Dixon [et al.]. // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 443453.
19. Rosenzweig A. Scanning the genome for coronary risk //N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 497-499.
20. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep / H. Stefansson, D.B. Rye, A. Hicks, H. Petursson, A. Ingason, T.E. Thorgeirsson, S.
5. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer / C.S. Karapetis, S. Khambata-Ford, D.J. Jonker, C.J. O'Callaghan, D. Tu, N.C. Tebbutt, R.J. Simes [et al.] // N. Engl. J. Med. 2008. No. 359. P. 1757-1765.
6. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer / J. Tol, M. Koopman, A. Cats, C.J. Rodenburg, G.J. Creemers, J.G. Schrama, F.L. Erdkamp [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 563-572.
7. Mayer R.J. Targeted therapy for advanced colorectal cancer - more is not always better // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 623-625.
8. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer / E. Van Cutsem, C.H. Kohne, E. Hitre, J. Zaluski, C.R. Chang Chien, A. Makhson, G. D'Haens [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1408-1417.
9. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer / F. Di Nicolantonio, M. Martini, F. Molinari, A. Sartore-Bianchi, S. Arena, P. Saletti, S. De Dosso [et al.] // J. Clin. Oncol. 2008. No. 26. P. 5705-5712.
10. Immunodominant CD4+ T-cell epitope within nonstructural protein 3 in acute hepatitis C virus infection / H.M. Diepolder, J.-T. Gerlach, R. Zachoval, R.M. Hoffmann, M.-C. Jung, E.A. Wierenga, S. Scholz [et al.] // J. Virol. 1997. No. 71. P. 6011-6019.
11.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma / T.S. Mok, Y.L. Wu, S. Thongprasert, C.H. Yang, D.T. Chu, N. Saijo, P.Sunpaweravong [et al.] // N. Engl. J. Med. 2009. No. 361. P. 947-957.
12. Randomized phase HI trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage HI colon cancer: PETACC-3 / E. Van Cutsem, R. Labianca, G. Bodoky, C. Barone, E. Aranda, B. Nordlinger, C. Topham [et al.] // J. Clin. Oncol.
2009. No. 27. P. 3117-3125.
13. Phase HI trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer / E. Van Cutsem, W.L. Vervenne, J. Bennouna, Y. Humblet, S. Gill, J.L. Van Laethem, C. Verslype [et al.] // J. Clin. Oncol. 2009. No. 27. P. 2231-2237.
14. Hidalgo M. Pancreatic cancer // N. Engl. J. Med.
2010. No. 362. P. 1605-1617.
15. Colorectal cancer / D. Cunningham, W. Atkin, H.J. Lenz, H.T. Lynch, B. Minsky, B. Nordlinger, N. Starling // Lancet. 2010. No. 375. P. 1030-1047.
16. Manolio T.A., Brooks L.D., Collins F.S. A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease // J. Clin. Invest. 2008. No. 118. P. 15901605.
17. Manolio T.A., Collins F.S. The HapMap and genome-wide association studies in diagnosis and therapy // Annu. Rev. Med. 2009. No. 60. P. 443456.
18. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N.J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall, C. Hengstenberg, M. Mangino, B. Mayer, R.J. Dixon [et al.]. // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 443453.
19. Rosenzweig A. Scanning the genome for coronary risk // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 497-499.
20. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep / H. Stefansson, D.B. Rye, A. Hicks, H. Petursson, A. Ingason, T.E. Thorgeirsson, S.
Palsson [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 639-647.
21. Whole-genome analysis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis / T. Dunckley, M.J. Huentelman, D.W. Craig, J.V. Pearson, S. Szelinger, K. Joshipura, R.F. Halperin [et al.] // N. Engl. J. Med.
2007. No. 357. P. 775-788.
22. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer, E.S. Lander, M.J. Daly, P.L. De Jager, P.I. de Bakker [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 851-862.
23. Hirschhorn J.N., Gajdos Z.K. Genome-wide association studies: results from the first few years and potential implications for clinical medicine // Annu. Rev. Med. 2011. No. 62. P. 11-24.
24. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease / K.F. Petersen, S. Dufour, A. Hariri, C. Nelson-Williams, J.N. Foo, X.M. Zhang, J. Dziura [et al.] // N. Engl. J. Med. 2010. No. 362. P. 1082-1089.
25. Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis / K.K. Tanabe, A. Lemoine, D.M. Finkelstein, H. Kawasaki, T. Fujii, R.T. Chung, G.Y. Lauwers [et al.] // JAMA.
2008. No. 299. P. 53-60.
26. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin, Y. Qi, D. Ge, C. O'Huigin, J. Kidd [et al.] //Nature. 2009. No. 461. P. 798-801.
27. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy / V. Suppiah, M. Moldovan, G. Ahlenstiel, T. Berg, M. Weltman, M.L. Abate, M. Bassendine [et al.] // Nat. Genet. 2009. No. 41. P. 1100-1104.
28. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis / Y. Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama, M. Kurosaki, K. Matsuura, N. Sakamoto, M. Nakagawa [et al.] // C. Nat. Genet. 2009. No. 41. P. 1105-1109.
29. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes, T. Cai, J. Di Iulio, T. Mueller, M. Bochud [et al.] // Gastroenterology. 2010. No. 138. P. 1338-1345, 1331-1337.
30. Liang T.J., Ghany M.G. Therapy of hepatitis C -back to the future // N. Engl. J. Med. 2014. No. 370. P. 2043-2047.
31. Goldstein D.B. Common genetic variation and human traits // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1696-1698.
32. Kraft P., Hunter D.J. Genetic risk prediction - are we there yet? // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1701-1703.
33. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola, M. Ramazzotti, J.B. Poullet, S. Massart, S. Collini [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. No. 107. P. 14691-14696.
34. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis / A. Trompette, E.S. Gollwitzer, K. Yadava, A.K. Sichelstiel, N. Sprenger, C. Ngom-Bru, C. Blanchard [et al.] //Nat. Med. 2014. No. 20. P. 159-166.
35. Altering the intestinal microbiota during a critical
Palsson [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 639-647.
21. Whole-genome analysis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis / T. Dunckley, M.J. Huentelman, D.W. Craig, J.V. Pearson, S. Szelinger, K. Joshipura, R.F. Halperin [et al.] // N. Engl. J. Med.
2007. No. 357. P. 775-788.
22. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer, E.S. Lander, M.J. Daly, P.L. De Jager, P.I. de Bakker [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. No. 357. P. 851-862.
23. Hirschhorn J.N., Gajdos Z.K. Genome-wide association studies: results from the first few years and potential implications for clinical medicine // Annu. Rev. Med. 2011. No. 62. P. 11-24.
24. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease / K.F. Petersen, S. Dufour, A. Hariri, C. Nelson-Williams, J.N. Foo, X.M. Zhang, J. Dziura [et al.] // N. Engl. J. Med. 2010. No. 362. P. 1082-1089.
25. Epidermal growth factor gene functional polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis / K.K. Tanabe, A. Lemoine, D.M. Finkelstein, H. Kawasaki, T. Fujii, R.T. Chung, G.Y. Lauwers [et al.] // JAMA.
2008. No. 299. P. 53-60.
26. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin, Y. Qi, D. Ge, C. O'Huigin, J. Kidd [et al.] //Nature. 2009. No. 461. P. 798-801.
27. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy / V. Suppiah, M. Moldovan, G. Ahlenstiel, T. Berg, M. Weltman, M.L. Abate, M. Bassendine [et al.] // Nat. Genet. 2009. No. 41. P. 1100-1104.
28. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis / Y. Tanaka, N. Nishida, M. Sugiyama, M. Kurosaki, K. Matsuura, N. Sakamoto, M. Nakagawa [et al.] // C. Nat. Genet. 2009. No. 41. P. 1105-1109.
29. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genomewide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes, T. Cai, J. Di Iulio, T. Mueller, M. Bochud [et al.] // Gastroenterology. 2010. No. 138. P. 1338-1345, 1331-1337.
30. Liang T.J., Ghany M.G. Therapy of hepatitis C -back to the future // N. Engl. J. Med. 2014. No. 370. P. 2043-2047.
31. Goldstein D.B. Common genetic variation and human traits // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1696-1698.
32. Kraft P., Hunter D.J. Genetic risk prediction - are we there yet? // N. Engl. J. Med. 2009. No. 360. P. 1701-1703.
33. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola, M. Ramazzotti, J.B. Poullet, S. Massart, S. Collini [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. No. 107. P. 14691-14696.
34. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis / A. Trompette, E.S. Gollwitzer, K. Yadava, A.K. Sichelstiel, N. Sprenger, C. Ngom-Bru, C. Blanchard [et al.] //Nat. Med. 2014. No. 20. P. 159-166.
35. Altering the intestinal microbiota during a critical
developmental window has lasting metabolic consequences / L.M. Cox, S. Yamanishi, J. Sohn, A.V. Alekseyenko, J.M. Leung, I. Cho, S.G. Kim [et al.] // Cell. 2014. No. 158. P. 705-721.
36. Jess T. Microbiota, antibiotics, and obesity // N. Engl. J. Med. 2014. No. 371. P. 2526-2528.
37. Human genetics shape the gut microbiome / J.K.Goodrich, J.L. Waters, A.C. Poole, J.L. Sutter, O. Koren, R. Blekhman, M. Beaumont [et al.] // Cell. 2014. No. 159. P. 789-799.
38. Proctor L.M. The Human Microbiome Project in 2011 and beyond // Cell. Host Microbe. 2011. No. 10. P. 287-291.
39. Spor A., Koren O., Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome // Nat. Rev. Microbiol. 2011. No. 9. P. 279-290.
40. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. 2012. No. 486. P. 207-214.
41. Human Microbiome Project C. A framework for human microbiome research // Nature. 2012. No. 486. P. 215-221.
42. The Human Microbiome Project: a community resource for the healthy human microbiome / D. Gevers, R. Knight, J.F. Petrosino, K. Huang, A.L. McGuire, B.W. Birren, K.E. Nelson [et al.] // PLoS Biol. 2012. No. 10. P. 1001377.
43. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor / M.I. Smith, T. Yatsunenko, M.J. Manary, I. Trehan, R. Mkakosya, J. Cheng, A.L. Kau [et al.] // Science, 2013, No. 339. P. 548-554.
44. A core gut microbiome in obese and lean twins / P.J. Turnbaugh, M. Hamady, T. Yatsunenko, B.L. Cantarel, A. Duncan, R.E. Ley, M.L. Sogin [et al.] // Nature. 2009. No. 457. P. 480-484.
45. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretóme / S. Yoshimoto, T.M. Loo, K. Atarashi, H. Kanda, S. Sato, S. Oyadomari, Y. Iwakura [et al.] // Nature. 2013. No. 499. P. 97-101.
46. Shen J., Obin M.S., Zhao L. The gut microbiota, obesity and insulin resistance // Mol. Aspects Med. 2013. No. 34. P. 39-58.
47. Maslowski K.M., Mackay C.R. Diet, gut microbiota and immune responses // Nat Immunol. 2011. No. 12. P. 5-9.
48. Morgan X.C., Segata N., Huttenhower C. Biodiversity and functional genomics in the human microbiome // Trends Genet. 2013. No. 29. P. 5158.
developmental window has lasting metabolic consequences / L.M. Cox, S. Yamanishi, J. Sohn, A.V. Alekseyenko, J.M. Leung, I. Cho, S.G. Kim [et al.] // Cell. 2014. No. 158. P. 705-721.
36. Jess T. Microbiota, antibiotics, and obesity // N. Engl. J. Med. 2014. No. 371. P. 2526-2528.
37. Human genetics shape the gut microbiome / J.K.Goodrich, J.L. Waters, A.C. Poole, J.L. Sutter, O. Koren, R. Blekhman, M. Beaumont [et al.] // Cell. 2014. No. 159. P. 789-799.
38. Proctor L.M. The Human Microbiome Project in 2011 and beyond // Cell. Host Microbe. 2011. No. 10. P. 287-291.
39. Spor A., Koren O., Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome // Nat. Rev. Microbiol. 2011. No. 9. P. 279-290.
40. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. 2012. No. 486. P. 207-214.
41. Human Microbiome Project C. A framework for human microbiome research // Nature. 2012. No. 486. P. 215-221.
42. The Human Microbiome Project: a community resource for the healthy human microbiome / D. Gevers, R. Knight, J.F. Petrosino, K. Huang, A.L. McGuire, B.W. Birren, K.E. Nelson [et al.] // PLoS Biol. 2012. No. 10. P. 1001377.
43. Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor / M.I. Smith, T. Yatsunenko, M.J. Manary, I. Trehan, R. Mkakosya, J. Cheng, A.L. Kau [et al.] // Science, 2013, No. 339. P. 548-554.
44. A core gut microbiome in obese and lean twins / P.J. Turnbaugh, M. Hamady, T. Yatsunenko, B.L. Cantarel, A. Duncan, R.E. Ley, M.L. Sogin [et al.] // Nature. 2009. No. 457. P. 480-484.
45. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretóme / S. Yoshimoto, T.M. Loo, K. Atarashi, H. Kanda, S. Sato, S. Oyadomari, Y. Iwakura [et al.] // Nature. 2013. No. 499. P. 97-101.
46. Shen J., Obin M.S., Zhao L. The gut microbiota, obesity and insulin resistance // Mol. Aspects Med. 2013. No. 34. P. 39-58.
47. Maslowski K.M., Mackay C.R. Diet, gut microbiota and immune responses // Nat Immunol. 2011. No. 12. P. 5-9.
48. Morgan X.C., Segata N., Huttenhower C. Biodiversity and functional genomics in the human microbiome // Trends Genet. 2013. No. 29. P. 5158.
