CC BY
226
Є
В помощь врачу
И.Н. Захарова, Л.Н. Мазанкова, Ю.А. Дмитриева
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Современные пробиотики для коррекции микробиоценоза кишечника у детей
Контактная информация:
Захарова Ирина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования
Адрес: 123480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28 , тел.: (495) 496-52-38 Статья поступила: 02.02.2009 г., принята к печати: 01.04.2009 г.
В статье представлены данные о роли нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта в формировании пищеварительных функций, иммунной системы новорожденного; проанализированы процессы становления микробиоценоза кишечника, а также пре- и постнатальные факторы, способные приводить к развитию дисбиотических нарушений у детей раннего возраста; дана современная классификация пробиотиков; приведены результаты исследований эффективности и безопасности комбинации пробиотических штаммов Bifidobacterium lactis BB-12 и Streptococcus thermophilus, входящих в состав нового комплекса «Бифиформ Бэби», разработанного для детей раннего возраста.
Ключевые слова: дети раннего возраста, нормальная микрофлора, желудочно-кишечный тракт, пробиотики.
Нормальная аутофлора кишечника представляет собой сложную ассоциацию микроорганизмов, влияющих на жизнедеятельность друг друга и находящихся в постоянной взаимосвязи с организмом хозяина [1]. Между макроорганизмом и кишечной микрофлорой в процессе эволюции установились сбалансированные взаимовыгодные отношения. Присутствие индигенной флоры необходимо для переваривания и усвоения пищи, продукции витаминов, созревания и нормального функционирования иммунной системы. Благодаря нормальной кишечной аутофлоре происходит эндогенный синтез многих витаминов (никотиновой и фолиевой кислот,
тиамина, биотина, цианкобаламина, витаминов К, С), а также улучшается всасывание витаминов D и Е, поступивших в организм с пищей.
Эпителий кишечника формирует непроницаемый барьер для инвазии патогенных и условно-патогенных микроорганизмов благодаря секреторному иммуноглобулину A и слою слизи, выстилающей весь пищеварительный тракт от ротовой полости до прямой кишки. Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) посредством короткоцепочечных жирных кислот, продукции бактериоцинов, перекиси водорода подавляет рост патогенной флоры, оказывает стимулирую-
I.N. Zakharova, L.N. Mazankova, Yu.A. Dmitrieva
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Modern prebiotics in correction of intestinal microbiocenosis in children
This article presents a data of role of normal micro flora of gastrointestinal tract in forming of alimentary functions and immune system of newborn. Processes of formation of intestinal micro biocenose, and pre- and postnatal factors of development of dysbacteriosis in children of early age were analyzed. Authors give modern classification of probiotics. Results of trials show effectiveness and safety of combination of probiotiс cultures Bifidobacterium lactis BB-12 and Streptococcus thermophilus, forming new complex «Bifiform Baby» for children of early age.
Key words: children of early age, normal micro flora, gastrointestinal tract, probiotics.
О
109
e
T
n
a
rn
л
3
о
s
о
с
m
щее антигенное воздействие на слизистую кишечника и потенцирует созревание механизмов общего и локального иммунитета, стимулируя синтез иммуноглобулинов, пропердина, комплемента, лизоцима. С помощью иммунной системы кишечника происходит формирование не только местного иммунного ответа, но и иммунологической толерантности. В настоящее время доказано различие состава кишечной микрофлоры здоровых детей и детей, склонных к аллергии [2].
Становление и развитие желудочно-кишечной экосистемы начинается с момента рождения и меняется с возрастом. Во время внутриутробного развития желудочнокишечный тракт плода стерилен. К концу беременности вагинальная микрофлора женщины изменяется, в ней доминируют лактобактерии, что защищает плод от контаминации условно-патогенными микроорганизмами в момент прохождения через родовые пути матери. В работах R. ВаувШп и соавт. (1984 г.) показано, что у детей с врожденной атрезией пищевода фекалии продолжительное время остаются стерильными [3]. У детей, родившихся путем кесарева сечения, ЖКТ часто контами-нируется «госпитальной» флорой. При этом колонизация кишечной палочкой происходит медленно, а уровень бифидобактерий достигает необходимого только через 1-2 мес. Формирование микробиоценоза кишечника новорожденных зависит от многих факторов и может нарушаться у детей, инфицированных внутриутробно, при гестозах, заболеваниях матери во время беременности, при наличии у женщины хронических очагов инфекции. Существенное значение в нарушении процессов становления микробного биоценоза у младенца имеют раннее и дородовое излитие околоплодных вод, проведение реанимационных мероприятий. В дальнейшем формирование микрофлоры кишечника определяется характером вскармливания, состоянием здоровья ребенка, условиями окружающей среды. Исследования, проведенные Лыкиной Е.В. (2007 г.), показали, что у детей, матери которых во время беременности имели гестозы, в 98% случаев формировались нарушения кишечного микробиоценоза, соответствующие II и III степени [4]. Они значительно чаще выявлялись среди детей, матери которых были инфицированы вирусами герпеса, цитомега-лии, перенесли уреаплазмоз, хламидийную инфекцию (в 89% случаев). Во время беременности болели респираторными инфекциями (в 87% случаев), имели вагинальный кандидоз (95%), курили (в 95% случаев). Анализ особенностей течения родов показал, что их продолжительность была дольше почти в 1,3-1,5 раза; родораз-решение чаще проводили оперативным путем; дети значительно позже прикладывались к груди. У детей, вскармливаемых грудью, достоверно реже регистрировались изменения микробиоценоза кишечника, соответствующие II и III степени. Таким образом, у большинства детей в раннем возрасте можно выявить нарушения микробиоценоза кишечника, предотвращение и адекватная коррекция которых имеет большое значение для нормального становления функций ЖКТ, формирования местного иммунитета кишечника и обеспечения гармоничного развития ребенка в последующем.
С целью регуляции микробиоценоза кишечника в настоящее время применяются биологически активные вещества, подразделяющиеся на диетические добавки, функ-
циональное питание, пробиотики, пребиотики, синбио-тики, бактериофаги и биотерапевтические агенты [5, 6]. Впервые термин «пробиотик» был предложен D. Lilly и R. Stilwell в 1965 г., как антоним антибиотика для обозначения микробных метаболитов, обладающих способностью стимулировать рост каких-либо микроорганизмов. В 1971 г. A. Sperti тем же термином обозначал различные тканевые экстракты, оказывающие стимулирующее действие на рост микроорганизмов. Последующие достижения позволили внести изменения в первоначальное определение пробиотиков. В 1974 г. R. Parker использовал термин «пробиотики» для обозначения микробных препаратов, обладающих способностью регулировать микробную экологию кишечника. По его определению пробиотики — это микроорганизмы или их компоненты, способные поддерживать баланс кишечной микрофлоры. Позднее R. Fuller обозначил пробиотиками любые препараты из живых микроорганизмов, оказывающие при введении в организм хозяина благотворный эффект за счет коррекции кишечной микрофлоры. Пробиотики — это живые непатогенные микроорганизмы, которые, попадая в организм при приеме пищи в определенных количествах, оказывают благотворный эффект на здоровье человека, реализующийся в ЖКТ [2]. Пробиотики должны:
• обладать полезным воздействием на организм хозяина, подтвержденным лабораторными исследованиями и клиническими наблюдениями;
• не вызывать побочные эффекты при их длительном использовании;
• обладать колонизационным потенциалом, то есть сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного действия (быть устойчивыми к низким значениям рН, желчным кислотам, антимикробным субстанциям, продуцируемым индигенной микрофлорой; хорошо адгезироваться к эпителию слизистых оболочек);
• иметь стабильные характеристики как в клиническом, так и в технологическом плане;
• отличаться высокой скоростью роста и размножения в условиях, близким к таковым в кишечном тракте;
• обладать, при введении в больших количествах, минимальной способностью к транслокации из просвета пищеварительного тракта во внутреннюю среду макроорганизма;
• иметь четкую биологическую, биохимическую и генетическую маркировку, как для исключения фальсификации, так и для периодического контроля идентичности исходных пробиотических штаммов и производственных культур в процессе их эксплуатации.
Механизмы стимуляции роста нормальной микрофлоры пробиотиками включают (по Шендерову Б.А., 1997 г.):
• ингибирование роста патогенной микрофлоры путем продукции антимикробных субстанций;
• конкуренцию с ними за рецепторы адгезии и питательные вещества;
• активацию иммунокомпетентных клеток;
• стимуляцию роста индигенной микрофлоры путем продукции витаминов и других рост-стимулирующих факторов, нормализацию рН и нейтрализацию токсинов;
110
• изменение микробного метаболизма посредством повышения или снижения активности ферментов.
По составу пробиотики подразделяются на:
• монокомпонентные (состоят только из одного штамма разных бифидобактерий, лактобактерий и эшерихий);
• поликомпонентные (представляют собой препараты на основе симбиотических сообществ, доминирующих среди индигенных микроорганизмов, что позволяет максимально приблизить их состав к естественному микробиоценозу кишечника для достижения комплексного эффекта). К особенностям биологического эффекта поликомпонентных пробиотиков относятся суммация полезных свойств, присущих отдельным штаммам и повышение их биологической активности, а также возможность избирательного заселения кишечника полезными микроорганизмами того вида, который наиболее адекватен микробиоценозу конкретного индивидуума;
• комбинированные (содержат штаммы бактерий ин-дигенной флоры, непатогенные стрептококки: Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium, Aerococcus viridans, пребиотические добавки: метаболиты, стимуляторы роста микрофлоры, витамины и др. В качестве пребиотических добавок могут присутствовать лизоцим, пантотеновая кислота, витамины
группы В, лактоза, лактулоза, пищевые волокна, дрожжевой экстракт, аминокислоты, минералы, камедь;
• рекомбинантные или генно-инженерные (создаются на основе генно-инженерных штаммов микроорганизмов, их структурных компонентов и метаболитов с заданными характеристиками).
В зависимости от времени создания и усовершенствования выделяют несколько поколений пробиотиков:
I поколение — классические монокомпонентные препараты, содержащие один штамм бактерий (бифидумбакте-рин, лактобактерин, колибактерин);
II поколение — самоэлиминирующиеся антагонисты (энтерол, бактисубтил, биоспорин, споробактерин и др.);
III поколение — комбинированные препараты, состоящие из нескольких штаммов бактерий (поликомпонентные) или включающие добавки, усиливающие их действие (нормофлорины Л, В, Д, аципол, ацилакт, линекс, бифилиз, бифиформ);
IV поколение — иммобилизованные на сорбенте живые бактерии, представители нормофлоры. В настоящее время к ним относятся сорбированные бифидосодержащие пробиотики — бифидумбактерин форте и пробифор. Нередко при коррекции нарушенного микробиоценоза у детей раннего возраста, особенно новорожденных, детей первого года жизни, врач сталкивается с труднос-
НОРМАЛИЗАЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ
С ПЕРВЫХ ДНЕЙ ЖИЗНИ
О
у" s
< fN
• Бифиформ8 Бэби разработан датскими специалистами для детей с первых дней жизни
• Бифиформ8 Бэби является источником полезных пробиотических бактерий для нормализации микрофлоры кишечника
• Оригинальная конструкция флакона позволяет приготовить суспензию перед применением на весь курс лечения и точно дозировать ее с помощью пипетки
111
FerrOsan
www.bifiform.ru
О
T
n
a
rn
.0
3
о
s
о
с
ca
тями ввиду возрастных ограничении применения многих пробиотиков. В настоящее время большое внимание уделяется разработке биопрепаратов, которые могли бы стать оптимальными по качественному и количественному составу для применения у новорожденных, детеИ раннего возраста, а также отвечать требованиям безопасности при использовании в данноИ возрастной группе. Компанией Ферросан разработана новая биологически активная добавка к пище «Бифиформ Бэби». В состав продукта входят два представителя пробиотических микроорганизмов — Bifidobacterium lactis BB-12 и S. thermophilus TH-4. В качестве вспомогательных веществ в препарате использованы мальтодекстрин, кремния диоксид, триглицериды средней цепи, полученные из кокосового и пальмоядрового масла. Важно отметить инновационную форму выпуска препарата — флаконы с масляным раствором объемом 6,9 мл, закрытые крышкой, содержащей 160 мг порошка в комплекте с дозирующей пипеткой. При смешивании получается 7 мл пробиотической суспензии. Метка на пипетке соответствует дневной дозе — 0,5 г или ~0,5 мл. Штаммы микроорганизмов, используемые в препарате, в течение десятилетий применялись в молочной промышленности. S. Salminen и соавт. охарактеризовали штаммы B. аctis ВВ12 и Lactobacillus rhamnosus (LGG), как наиболее изученные, эффективность которых подтверждена результатами многочисленных клинических исследований [7]. J. Saavedra и соавт. (1994 г.) провели исследование, в которое было включено 55 детей возрасте от 5 до 24 мес, находившихся в стационаре с различной соматической патологией [8]. Было доказано, что применение смеси, содержащей B. lactis и S. thermophilus приводит к снижению частоты возникновения внутрибольничной ротавирусной инфекции у детей, вскармливаемых этой смесью по сравнению с группой плацебо (7% против 19%). Продолжительность выделения вируса с фекалиями в исследуемой группе была также ниже. J. Chouraqui и соавт. (2008 г.) провели многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, целью которого была оценка эффективности молочной смеси, содержащей бактерии B. аctis (штамм Вb12-BbF), с целью предотвращения инфекционной диареи у детей раннего возраста, находящихся в яслях или центрах длительного проживания [9]. В ходе исследования дети получали либо специальную кисломолочную смесь для младенцев, содержащую жизнеспособные бифидобактерии штамма Bb12 (BbF), либо стандартную пресную смесь. Было выявлено, что диспептические расстройства отмечались у меньшего числа детей, получавших BbF (28,3%), по сравнению со стандартной смесью (38,6%). Эти данные подтверждают результаты ранее проведенных исследований и свидетельствуют о том, что B. lactis препятствует развитию острого энтерита [10-13]. Введение в рацион детей, получавших антибиотики в связи с затяжной диареей, йогурта, содержавшего B. lactis, приводит к нормализации кишечной флоры, в которой доминируют бифидобактерии и способствует быстрому купированию клинических симптомов диареи [14]. Бифидобактерии способны расщеплять глюкозу, лактозу и фруктозу, тем самым снижать уровень рН кала [15]. Уровень кислотности в просвете кишечника, возникающий в результате расщепления лактозы, подавляет размножение гнилостных бактерий и отчасти может объяснить
резистентность младенцев на грудном вскармливании к инфекционному гастроэнтериту [11, 16]. Документально подтверждены потенциальные иммуностимулирующие свойства B. lactis. Употребление в пищу смеси, содержащей тот же штамм бифидобактерий, что и в проведенном J. Chouraqui и соавт. исследовании, приводило к повышению продукции IgA в ЖКТ здоровых детей, усиливая тем самым резистентность слизистых по отношению к желудочно-кишечным инфекциям [17]. Этот штамм также приводил к неспецифической активации фагоцитов и повышению сывороточного уровня IgA у взрослых [18]. Активация фагоцитоза продолжалась в течение 6 нед после употребления ферментированного продукта [19]. За период применения этого пробиотического штамма не было получено ни одного сообщения о его плохой переносимости или наличии побочных реакций на использование в качестве биологически активной добавки. Управлением по контролю над лекарственными препаратами и продуктами питания США, штаммы B. аctis ВЬ12 и S. thermophilus Th4 разрешены для использования в смесях для вскармливания детей, начиная с 4-месячного возраста [20]. В странах Скандинавии «Бифиформ Бэби» применяется у детей с первых дней жизни. В 2004 г. рандомизированное исследование, в котором участвовали 188 здоровых детей в возрасте 3-24 мес, доказало, что добавление штаммов B. lactis и S. thermophilus в состав молочной смеси приводило к достоверному уменьшению частоты эпизодов кишечной колики у вскармливаемых детей в сравнении с контрольной группой [21].
Помимо исследований, проведенных у здоровых детей раннего возраста, заслуживают внимание исследования по использованию B. аctis ВЬ12 у недоношенных детей. Еще в начале 90-х годов XX века H.Sakata и соавт. выявили, что бифидобактерии, являясь основными представителями микрофлоры доношенных новорожденных, часто не выявляются в кишечной флоре недоношенных в первые 1-2 нед после рождения и не занимают доминирующего положения до 3-недельного возраста [22]. J. Blakely и соавт. отмечали появление бифидобактерий в фекалиях младенцев с низким весом при рождении лишь к концу третьей недели жизни [23]. I. Gewolb и соавт. (1999 г.) показали, что бифидо- и лактобактерии обнаруживаются в стуле менее, чем у 5% детей с крайне низким весом при рождении в течение первого месяца жизни [24]. Сочетание повышенного содержания потенциально патогенных микроорганизмов и снижения содержания «нормальной флоры» у недоношенных младенцев является одним из факторов повышенного риска развития некротического энтероколита. В 2005 г.
A. Bin-Nun и соавт. была выдвинута гипотеза, что «нормализация» кишечной флоры у недоношенных детей за счет профилактического применения пробиотиков, может привести к снижению частоты некротического энтероколита и тяжести его проявлений [25]. В исследование были включены недоношенные новорожденные с весом при рождении менее 1500 г, поступавшие в неонатальное отделение интенсивной терапии в течение трех лет. Детям исследуемой группы в кормление добавляли смесь пробиотиков B. infantis, S. thermophilus и
B. bifidus. В контрольной группе новорожденные получали грудное молоко или, при его отсутствии, смесь для недоношенных младенцев без пробиотических добавок.
112
Є
В ходе исследования было выявлено, что частота некротического энтероколита в контрольной группе составила 16,4%, что было статистически значимо выше, чем в основной группе (4,0%). Все три наиболее тяжелых случая некротического энтероколита были отмечены у детей контрольной группы. Несмотря на отсутствие значимых различий в начальной картине некротического энтероколита между двумя группами, у тех пациентов из основной группы он протекал в менее тяжелой форме (тяжесть оценивалась по критериям Белла), и в этой же группе наблюдалась более низкая смертность. Трое из 15 младенцев умерли: все эти случаи наблюдались среди детей контрольной группы [25].
Положительное влияние пищевой добавки, содержащей
В. ¡асйэ (ВЬ12) на кишечную микробиоту 69 недоношенных младенцев, было показано в исследовании
R. Mohan и соавт. в 2006 г. [26]. Уровень бифидобактерий, определявшийся с помощью флуоресцентной гибридизации, был достоверно выше у детей, получавших пробиотики (по сравнению с группой плацебо).
У этой же группы детей отмечено снижение степени колонизации клостридиями и микроорганизмами рода Enterobacteriaceae.
Таким образом, результаты лабораторных и клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности штаммов B. lactis ВВ12 и S. thermophilus в педиатрической практике и позволяют рекомендовать новую биологически активную добавку к пище «Бифиформ Бэби» (в каплях), в качестве пробиотического препарата для коррекции микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста, начиная с периода новорожденности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Микрофлора пищеварительного тракта / Под ред. А.И. Хавки-на. — М.: Фонд социальной педиатрии, 2007. — С. 17-119.
2. Мазанкова Л.Н., Шевелева С.А., Лыкова Е.А. Клиническое применение пробиотиков: систематизация препаратов и тактика назначения в детском возрасте (пособие для врачей). — М., 2005. — 27 с.
3. Bayston R., Leung T.S., Spitz I. Faecal flora in neonates with oesophageal atresia // Arch. Dis. Child. — 1984. — V. 59, № 2. — R 126-130.
4. Лыкина Е.В. Влияние искусственного вскармливания на состояние желудочно-кишечного тракта у детей первого года жизни: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2007. — 24 с.
5. Секреты гастроэнтерологии / Под ред. П.М. Мак Нелли. — М., 1999. — С. 437-673.
6. Van Niel C.W. Probiotics: not just for treatment anymore // Pediatrics. — 2005. — V. 115, № 1. — R 174-177.
7. Salminen S., Benno Y., de Vos W. Intestinal colonisation, microbiota and future probiotics? // Asia Pac. J. Clin. Nutr. — 2006. — V. 15, № 4. — R. 558-562.
8. Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I. et. al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus // Lancet. — 1994. — V. 344, № 8929. — R 1046-1049.
9. Chouraqui J.P, Grathwohl D., Labaune J.M. et al. Assessment of the safety, tolerance, and protective effect against diarrhea of infant formulas containing mixtures of probiotics or probiotics and prebi-otics in a randomized controlled trial // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — V. 87, № 5. — R. 1365-1373.
10. Bullen C.L., Willis A.T. Resistance of the breast-fed infant to gastroenteritis // Br. Med. J. — 1971. — № 3. — R 338-343.
11. Howie P.W., Forsyth J.S., Ogston S.A. et al. Protective effect of breast feeding against infection // BMJ. — 1990. — V. 300, № 6716. — R 11-16.
12. Benno Y., Sawada K., Mitsooka T. The intestinal microflora of infants; composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants // Microbiol. Immunol. — 1984. — V. 28, № 9. — R 975-986.
13. Duffy L.C., Riepenhoff-Talty M., Ryers Т.Е. et al. Modulation of rotavirus enteritis during breast-feeding // Am. J. Dis. Child. —
1986. — V. 140, № 11. — R. 1164-1168.
14. Hotra M., Salo Y., Iwala S. et al. Clinical effects of bifidobacterium preparations on pediatric intractable diarrhea // Keio J. Med. —
1987. — V. 36, № 3. — R. 298-314.
15. Fukushima Y., Li S.T., Hara H. et al. Effect of follow-up formula containing bifidobacteria (Nan BF) on fecal flora and fecal metabolites in healthy children // Bioscience Microflora. — 1997. — V. 16. — R 65-72.
16. Saavedra J.M. Microbes to fight microbes: a not so novel approach to controlling diarrheal disease // J. Pediatr. Gastroenteral. Nutr. — 1995. — V. 21, № 2. — R 125-129.
17. Fukushima Y., Kawata Y., Hara H. et al. Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children // Int. J. Food Microbiol. — 1998. — V. 42. — R 39-44.
18. Link-Amster H., Rochat F., Saudan K.Y. et al. Modulation of a specific humoral immune response and change in intestinal flora mediated through fermented milk intake // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 1994. — V. 10. — R 55-64.
19. Shiffrin E.J., Roechar F., Link-Amster H. et al. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sci. — 1995. — V. 78, № 3. — R 491-497.
20. Agency response letter GRAS Notice No GRN 000049, U.S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition Office of Food Additive Safety, March 19, 2002. Доступно на: http://www.cfsan.fda.gov/
21. Saavedra J.M., Abi-Hanna A., Moore N. Long term consumption of infant formulas containing life probiotic bacteria: tolerance and safety // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — V. 79. — R. 261-267.
22. Sakata H., Yoshioka H., Fujita K. Development of the inlestinaj flora in very low birthweighr infants compared to normal full-term newborns // Eur. J. Ped. — 1985. — V. 114. — R 186-190.
23. Blakely J.L., Lubitz L., Barnes G.L. et al. Development of gut colonisation in pre-term neonates // J. Med. Microbiol. — 1982. — V. 15. — R. 519-529.
24. Gewolb I.H., Schwalbe R.S., Taciak V.L. et al. Stool microflora in extremely low birthweighr infants. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. — 1999; 80(3): F167-73.
25. Bin-Nun A., Bromiker R., Wilschanski M. et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates // J. Pediatr. — 2005. — V. 147, № 2. — R 192-196.
26. Mohan R., Koebnick C., Schildt J. et al. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on body weight, fecal pH, acetate, lactate, calprotectin, and IgA in preterm infants // Pediatr. Res. — 2008. — V. 64, № 4. — R. 418-422.
-e-
113
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 2
