CC BY
206
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПАРКИНСОНИЗМА
В.Я. Неретин
МОНИКИ
Паркинсонизм - тяжелое прогрессирующее заболевание ЦНС у людей среднего и пожилого возраста, характеризующееся двигательными расстройствами в виде гипокинезии, ригидности, дрожания и постуральной неустойчивости (нарушение приспособления мышцы к ее меняющейся длине. Распространенность паркинсонизма составляет 120 человек на 100 тыс. населения (0,12%). Экстраполируя эти данные, следует заключить, что в Московской области на 6,5 млн. человек приходится около 8 тыс.больных паркинсонизмом. Паркинсонизм включает: болезнь Паркинсона (первичный, идеопатический паркинсонизм); симптоматический паркинсонизм (вторичный, сосудистый); постинфекционный, токсический (марганец, окись углерода); лекарственный (нейролептики). Болезнь возникает в результате утраты пигментированных клеток в черной субстанции, продуцирующих дофамин. Клинические формы: акинетико-ригидная, ригидно-дрожательная, дрожательная. Клинические стадии: 1-я - умеренно выраженные симптомы, не влияющие на профессиональные возможности и социально-бытовую активность больного; 11-я - больной утрачивает способность выполнять профессиональные и некоторые бытовые навыки; 111-я - больной теряет способность к самообслуживанию.
Прежде чем приступить к изучению вопросов терапии паркинсонизма, необходимо ознакомиться с механизмами синаптической передачи нервного возбуждения, а также с определением понятия: антихолинэстеразные и антихолинергические (холинолитики) средства. Основная единица нервной ткани - неврон (тело клетки, ден-дриты, аксон). Нервные импульсы идут в направлении от клетки по аксону к другой клетке и к ее дендритам. Место соприкосновения аксона с другой клеткой носит название "пуговка" или синапс. В синапсах содержатся нейромедиаторы, при помощи которых осуществляется передача нервного возбу>цдения в ЦНС, ПНС и в нервно-мышечных тканях. Нейромедиаторами являются: дофамин, аце-тилхолин, катехоламины - норадреналин, адреналин, ГАМК.
Нервное возбуждение в организме распространяется по нейро-нальной цепи нисходяще - от дофаминергических синапсов (в головном мозге) до холинергических (в тканях). Таким образом, по характеру нейромедиаторов различают следующие виды синапсов:
- холинергические - содержат нейромедиатор ацетилхолин. (Хо-линергический - чувствительный, возбуждаемый ацетилхолином. Ergon - возбуждение);
- дофаминергические - в качестве медиатора содержат дофамин. В дофаминергическом синапсе нейромедиатором служит дофамин, который является предшественником норадреналина и ос-
новным передатчиком нервного возбуждения в подкорковых образованиях.
Схема преобразования: меланин -> тирозин дофа -» дофамин норадреналин -» адреналин.
Ацетилхолин в малых дозах является передатчиком нервного возбуждения, а в больших дозах - блокирует передачу возбуждения.,. под действием фермента холинэстеразы разрушается, образуя холин и уксусную кислоту. Для того, чтобы предотвратить или подавить (инактивировать, ингибировать) активное, разрушительное действие холинэстеразы применяют антихолинэстеразные вещества, вследствие чего разрушается холинэстераза и увеличивается количество ацетилхолина, усиливая его действие на органы и ткани.
К антихолинэстеразным веществам относятся: физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил, калимин (местинон), стефаглаб-рин, дезоксипеганин, фосфакол и др. При паркинсонизме антихолинэстеразные вещества, подавляя фермент холинэстеразу, увеличивают количество ацетилхолина, а следовательно, усиливают его действие в передаче патологических импульсов на мышцы, тем самым усугубляя двигательные нарушения. Таким образом, применение антихолинэстеразных средств при паркинсонизме противопоказано.
При дефиците дофамина в дофаминергических синапсах, расположенных в корковых и подкорковых структурах головного мозга, по нейрональной цепи в нижнележащие отделы, т.е. в холи-нергические синапсы, находящиеся в органах и тканях организма, не передается импульсация или передается искаженной, неравномерной, патологической. В то же время в холинергических синапсах ацетилхолин, как медиатор, продолжает активную передачу нервных импульсов к мышцам и тканям организма, поступившим из дофаминергических синапсов, но уже видоизмененную, патологическую, вызывающую двигательные нарушения. Следовательно, чтобы ослабить влияние патологической импульсации на мышцы, необходимо уменьшить чувствительность органов и тканей к воздействию ацетилхолина. С этой целью используются препараты (холинолитики), блокирующие холинорецептры, через которые под воздействием ацетилхолина осуществляется нервное возбуждение. Тем самым уменьшается чувствительность органов и тканей к ацетилхолину.
К холинолитикам или холинолитическим средствам относятся: атропин, препараты красавки, скополамин, дурман, белена, плати-филлин, циклодол, тропацин, динезин, ридинол, амизил, димедрол и др.
Лечение паркинсонизма многосложно, противоречиво, патогенетические механизмы до сих пор не изучены до конца. Многолетний клинический эксперимент продолжается.
Прежде чем приступить к ознакомлению с новыми принципами терапии паркинсонизма, выводами на основании многолетнего клинического опыта с новыми современными препаратами (кото-
рых появилось бесчисленное множество - это говорит о том, что терапия недостаточно эффективна и идет поиск новых фармакологических средств), мы рассмотрим использование антипаркинсони-ческих средств не в порядке эффективности действия, а в историческом аспекте, т.е. по временным этапам их внедрения.
Суть дела в том, что на протяжении десятилетий всякий вновь внедренный в клиническую практику препарат давал тот или иной эффект. Но по истечении некоторого времени выявлялись непредсказуемые побочные эффекты и грубые осложнения. Так наблюдалось при применении практически каждого вновь используемого препарата. Поэтому, ознакомившись с большим арсеналом средств, врачу предстоит в каждом отдельном случае выбор назначаемого препарата с учетом показаний, противопоказаний, скорости возникновения и степени возможных осложнений, а также выработанных на сегодняшний день рекомендаций.
Итак, основной принцип фармакотерапии паркинсонизма - возмещение дофамина и подавление холинергической активности (т.е. снижение чувствительности тканей к действию ацетилхолина). Лечение холинилитиками (циклодол, артан, норакин, паркопан, ди-незин, ромпаркин, тропацин, ридинол и др.) по 1/2 таб. 3 раза в день. Если в течение первых 3-4 недель не наблюдается эффекта, дозу увеличивают до 1 таб. (0,002) 3 раза в день. Индивидуальная чувствительность к холинолитикам различна, поэтому при длительном лечении каждые 4-6 мес. проводят замену холинолитиков. В пожилом возрасте (60-75 лет и старше) - не применять, т.к. усиливается когнитивная функция и появляются психические нарушения вплоть до деменции. Противопоказаниями являются: глаукома, аденома предстательной железы. Возможны осложнения: сухость во рту, затуманивание зрения (нарушение аккомодации), ослабление перистальтики кишечника (запоры), головокружение, атаксия, задержка мочеиспускания.
При недостаточном лечении холинолитиками (т.е. если не наблюдается эффекта от лечения в течение 3 мес. приема по 1 таб. 3 раза в день) следует добавить препараты амантадинового ряда (антивирусные препараты): мидантан, симметрел, глудантан, амантадин и др. Это быстродействующие препараты, они стимулируют выделение дофамина из нейрональных депо, повышают чувствительность дофаминергических рецепторов к дофамину и усиливают антихолинергический эффект (т.е. подавляют чувствительность тканей к действию ацетилхолина).
Первоначально назначают небольшую дозу мидантана: по 1/2 таб. 1 раз в день, в течение 1 недели. В последующие 2 недели при необходимости ежедневно увеличивают дозу, доведя до 1 таб. 3 раза в день (1 таб.=200 мг. Суточная доза - 600 мг). Если в течение первых 3 недель не наступает эффекта от лечения, то его прекращают! Если же лечение эффективно, но появляются осложнения (синюшная окраска кожных покровов и слизистых, пастозность или отечность кистей и стоп, зрительные иллюзии, ортостатиче-ская гипотония), препарат временно отменяют или снижают дозу.
Осложнения вскоре исчезают. У ряда больных длительный прием (6-12 мес.) мидантана перестает оказывать положительное действие. Следует сделать перерыв на 1-2 мес. (после чего противопар-кинсоническое влияние препарата возобновляется) или перейти на лечение препаратом 1_-дофа.
Если лечение холинолитиками и амантадиновыми препаратами (мидантан и др.) неэффективно, то необходимо использовать до-фаминергическое средство - 1_-дофа и его аналоги: леводопа, ле-вопа, допаркин, мадопар, пармидин и др. Поскольку дофамин не проникает через ГЭБ, пользуются его предшественником - диок-сифенилаланином (дофа), который содержится в препарате I,-дофа. Дофа в составе препарата 1_-дофа проникает через ГЭБ и под действием фермента дофа-декарбоксилазы превращается в дофамин. В мозговую ткань поступает не более 1/5 части принятого внутрь Ь-дофа. Максимальная суточная доза не должна превышать 3 граммов (3000 мг.). Нередко в медицинской практике применяют и по 4-5 г. в сутки, но эти дозы губительны для организма, т.к. вызывают раннее развитие осложнений.
Наиболее приемлемый и щадящий вариант - лечение начинать с малых доз, постепенно их увеличивая: 1-я неделя - по 0,125г 3 раза в день; 2-я неделя - увеличить утренний прием на 0,125 г; 3-я неделя - увеличить дневной прием на 0,125 г; 4-я неделя - увеличить вечерний прием на 0,125 г. Все следующие недели в такой же последовательности увеличивать дозу на 0,125 г, доведя при необходимости до 3 граммов в сутки.
Следует отметить, что по истечении нескольких месяцев эффект от лечения 1_-дофа заметно падает (эффект "изнашивания"). В этих случаях следует добавить препарат амантадинового ряда (мидантан). При приеме 1_-дофа нельзя применять витамин Вб (пи-ридоксин), т.к. он блокирует 1_-дофа.
Противопоказаниями являются меланома и доброкачественные пигментные пятна. Ь-дофа в 80-90% под воздействием периферической дофа-декарбоксилазы в желудочно-кишечном тракте подвергается декарбоксилированию, т.е. уже превращается в дофамин, который не проникает через ГЭБ, а остается в кишечнике. Его избыток вызывает осложнения в виде желудочно-кишечных расстройств: горький вкус и сухость во рту, отрыжка, икота, слюнотечение, боли в животе, диарея, тошнота, рвота (лечение: промывание желудка, аминазин, прием препарата после еды); нарушений ритма сердечной деятельности, колебаний АД; ортостатической гипотонии, симпато-адреналовых кризов (лечение: новокаинамид, обзидан, дифенин, пирроксан); неврологические осложнения -тризм, скрежетание зубами, усиление тремора, спазм икроножных мышц, мышечные боли, задержка или недержание мочи (снимают применением галоперидола, элениума, при болях - сирдалуда, баклофена, диазепама).
Перечисленные осложнения относят к "периферическим" побочным эффектам. Ь-дофа также может быть в избытке превращена в дофамин в дофаминергических нейронах мозга, вызывая
"центральные" осложнения в виде: хореоатетоидных гиперкинезов, акатизии, эйфории или депрессии, слуховых и зрительных галлюцинаций, суицидальных попыток.
Если у больного от приема 1_-дофа возникли выраженные, с трудом поддающиеся лечению расстройства желудочно-кишечного тракта, нервной или сердечно-сосудистой системы, то Ь-дофа следует отменить и заменить ее дофасодержащими средствами, т.е. комплексным препаратом, содержащим в своем составе Ь-дофа в сочетании с дофа-декарбоксилазой (ингибитором). Это обеспечивает сохранение больших количеств 1_-дофа в организме, а следовательно, и головном мозге. С этой целью в лечебной практике в качестве ингибитора, подавляющего декарбоксилазу, применяют бензеразид и карбидопа. Лечебными препаратами, включающими в себя эти ингибиторы, являются мадопар и наком (синемет). Ма-допар-125 содержит в одной капсуле 100 мг 1_-дофа и 25 мг ингибитора бензеразида (соотношение 4:1), мадопар-250 - 200 мг 1_-дофа и 50 мг ингибитора бензеразида (соотношение 4:1), наком (синемет) - 250 мг Ь-дофа и 25 мг ингибитора карбидопа (соотношение 10:1).
Следует знать, что при замене "чистой" 1_-дофа мадопаром или накомом строго необходимо производить перерасчет доз, т.к. при приеме этих препаратов наблюдается пятикратное увеличение их активности в связи с наличием ингибитора дофа-декарбоксилазы. Пример: если у больного возникли осложнения в результате длительного приема 1_-дофа при максимальной суточной дозе 3000 мг (3 г), то ее замена мадопаром или накомом (синеметом) должна быть в дозах в 5 раз меньше, чем применяемые дозы 1-дофа, т.е. 600 мг в сутки. Так, например, наком следует назначать не более 2,5 таб. (1 таб.+ 1 таб.+ 0,5 таб.) в сутки, т.е. 62 мг.
Однако нередко (по-видимому, в силу индивидуальных невыяв-ленных особенностей организма) фармакологический эффект от мадопара или накома (синемета) непредсказуемо увеличивается не в 5 раз, а во много крат больше. Поэтому прием этих препаратов надо начинать очень осторожно, малыми дозами. Примечательно, что при приеме этих препаратов частота "периферических" осложнений резко снижается и наблюдается только в 4-6% случаев. В то же время в головном мозге количество Ь-дофа увеличивается в 4-5 раз, что приводит к избытку дофамина и вызывает ранее перечисленные тяжелые "центральные" осложнения. Следует заметить, что при лечении мадопаром или накомом показано применение витамина Вб.
К сожалению, ни холинолитики, ни Ь-дофа, ни дофаминсодер-жащие препараты не останавливают прогрессирования заболевания, а только затормаживают быстрое, порой галопирующее, его течение, продлевая сроки жизни больным. Период максимального эффекта действия этих препаратов в среднем составляет 3-5 лет, а через 8-10 лет наступает инвалидизация. Невольно возникает вполне логичный вопрос: почему же рекомендуется начинать лечение с Ь-дофа, а не с мадопара или накома, коль скоро эти препара-
ты нового поколения более эффективны? Не целесообразнее ли начинать с них?
Во-первых, 1_-дофа легче и проще регулируется в подборе дозировки. Мадопар и наком, хотя и вызывают быстрый и лучший эффект у отдельных больных, по истечении некоторого времени, в силу индивидуальных особенностей организма, у многих вызывают грубейшие осложнения вследствие непредвиденной чрезмерной активности этих препаратов. Поэтому подбор дозы (а она должна быть минимальной, примерно 1/4 доля от рекомендуемой) и ее дальнейшее увеличение должны быть под строжайшим наблюдением и контролем врача и только в стационарных условиях, а в поликлинике чревато тяжелыми последствиями, но все же допустимо при условии регулярного, ежедневного наблюдения за больным. Во-вторых, длительный прием 1_-дофа, мадопара и накома вызывает однотипные осложнения. Но осложнения от приема мадопара и накома более тяжелые. И наконец, в-третьих, эффект "изнашивания", т.е. угасание терапевтической активности, наступает значительно раньше у мадопара и накома. Стало быть, сроки жизни больного сокращаются.
Таким образом, взвешивая все положительные и отрицательные характеристики действия этих препаратов, врач самостоятельно принимает решение о назначении того или иного препарата.
На фоне многолетней дофа-терапии у большинства больных, помимо возникающих осложнений, наблюдаются еще своеобразные синдромы: "утренняя акинезия" до приема лекарства; "изнашивания" эффекта дозы, когда действие препарата прекращается задолго до очередного приема; дискинезия, наступающая через 30-60 мин. после приема лекарства; феномен "включения-выключения", когда начинающийся эффект от принятой дозы внезапно заканчивается; "застывание", возникающее неожиданно на фоне удовлетворительной двигательной активности.
В целях предотвращения или уменьшения вышеперечисленных синдромов и особенно синдрома "изнашивания", последние 3 десятилетия используют ингибиторы МАО (моноаминооксидаза) -фермент, инактивирующий (подавляющий) норадреналин, дофамин, серотонин. МАО активно инактивирует, подавляет дофамин, а чтобы снять его подавляющее влияние, применяют препараты, которые блокируют его действие, так называемые ингибиторы МАО, которыми являются антидепрессанты: ниаламид, нуредал, сидно-фен, индопан и др. Наиболее эффективным ингибитором из них, получившим широкое распространение, является селеджилин (синонимы: селегилин, депренил, юмекс), который предохраняет дофамин от расщепления.
Депренил (юмекс) в сочетании с мадопаром дает лучший терапевтический эффект, позволяет снизить дозу мадопара, тем самым уменьшить побочные явления. Прием по 1 таб. (5 мг) 2-3 раза в день. При необходимости допустим прием 8 таблеток в сутки. Де-
прения можно использовать в начальной стадии заболевания в качестве монотерапии.
Помимо этого, для замедления быстрого прогрессирования паркинсонизма, в последнее время рекомендуется применять в виде монотерапии и в комплексным лечении с мадопаром: депре-нил - 10 мг. и токоферол - 2000 МЕ 1 раз в день. (Токоферол - витамин Е - антиоксидант).
При неудовлетворительном лечении паркинсонизма холиноли-тиками, препаратами 1_-дофа и дофаминсодержащими препаратами за последние годы применяются стимуляторы дофаминергиче-ских рецепторов: бромкриптин (парлодел), перебедил, ларготрил, перголид, лизурид, апоморфин.
Бромкриптин - дериват спорыньи. Назначают в первые 2 недели по 1/2 таб./сут. Следующие 2 недели - по 1 таб. (2,5 мг), а затем каждые 4 недели увеличивают на 2,5 мг и доводят до 20 мг в сутки.
При недостаточной эффективности лекарственной терапии, что наблюдается у большинства больных, применяют хирургическое лечение. Проводится стереотоксическое разрушение вентролате-ральных ядер зрительного бугра. Улучшение продолжается 3-5 лет, затем наступает рецидив.
Многолетний опыт применения противопаркинсонических средств, всестороннее изучение клинических проявлений и патогенеза заболевания внесли за последние годы существенные коррективы в лечение и позволили сделать определенные выводы.
Основной принцип патогенетической терапии паркинсонизма состоит в возмещении дефицита дофамина и подавлении чувствительности тканей к действию дофамина и ацетилхолина.
Эффективность всех современных антипаркинсонических средств невелика; у 25-35% больных должного клинического эффекта не отмечается.
Длительный, постоянный прием любого антипаркинсонического средства через 3-5 лет приводит к снижению эффективности лечения, а через 5-7 лет наступает полная невосприимчивость.
Холинолитик, независимо от наблюдаемого клинического эффекта, должен быть заменен другим холинолитиком через каждые 6 мес.
Все антипаркинсонические препараты при длительном приеме у большинства больных (80-95%) вызывают возникновение значительных побочных явлений (осложнений).
Количественное содержание дофамина в организме, а точнее в дофаминергических синапсах, в норме должно быть строго сбалансированным. Снижение или полное отсутствие его вызывает грубые двигательные нарушения (брадикинезию, тремор, ригидность).
Избыток дофамина приводит к появлению "центральных нарушений" (о чем свидетельствует передозировка дофа-препаратов). В то же время холинергические синапсы (на периферии), получая патологические импульсы от дофаминергических синапсов при посредстве ацетилхолина, усиливают и передают эти патологические
импульсы тканям и мышцам, утяжеляя болезненное состояние. Более того, патологически измененная дофаминная импульсация резко снижается при дефиците дофамина, т.е. в холинергические синапсы поступает значительно меньший поток импульсаций. Следовательно, для дальнейшей передачи импульсов к мышцам требуется значительно меньшее количество ацетилхолина и он накапливается в избытке, а избыток ацетилхолина вообще блокирует нервную проводимость.
При лечении идиопатического (первичного) паркинсонизма -болезни Паркинсона не рекомендуется применять дофа-содержащие препараты, которые вызывают у больных тяжелейшие необратимые осложнения. Этим больным лечение надо начинать с препаратов-ингибиторов МАО - юмекс (депренил), сочетая их с хо-линолитиками (циклодол, амизил, тропацин и др.) и антиоксидан-тами - токоферол (витамин Е).
И наконец, больным, впервые обратившимся к врачу с начальными проявлениями паркинсонизма и ранее не принимавшим ан-типаркинсонические средства, рекомендуется начинать лечение делагилом (хингамином) - противомалярийными препаратами (механизм действия неясен), что позволит больному продлить время до приема антипаркинсонических средств. Лечение делагилом: первые 3 дня по 1 таб. (0,25 г) 3 раза в день. Последующие 5 дней по 1 таб. 2 раза в день. В дальнейшем - по 1 таб. 1 раз в день. Дополнять: витамин Вб 2 мл - 5%, внутримышечно №20, сосудистые препараты, оротат калия 0,5 г 2 раза в день.
