CC BY
156
© ПОПОВА Л.В., 2017
УДК 615.273.55.03:616-005.6-084
Попова Л.В.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), 119991, Москва
Антиагреганты играют ключевую роль в предотвращении развития атеротромбоза различной локализации. Выделяют 5 классов антиагрегантов, различающихся по механизму действия. Существуют особенности их назначения у пациентов с ишемией головного мозга, сердца или нижних конечностей. Их выбор и длительность применения обсуждаются в статье.
К л ю ч е в ы е с л о в а: антиагреганты; ацетилсалициловая кислота; клопидогрел; тикагрелор; прасугрель; двойная антитромбоцитарная терапия; инфаркт миокарда; ишемический инсульт; атеротром-боз нижних конечностей.
Для цитирования: Попова Л.В. Современные принципы антитромбоцитарной терапии. Клин. мед. 2017; 95 (7): 586—593. DOI http: //dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-586-593
Для корреспонденции: Попова Людмила Викторовна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии № 1; e-mail: [email protected]
Popova LV.
MODERN PRINCIPLES OF ANTIPLATELET ANTITHROMBOTIC THERAPY
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov university), 119991, Moscow, Russia
Antiplatelet agents play a key role in preventing the development of atherothrombosis of various location. There are 4 classes of antiplatelet agents having different mechanisms of action. There are peculiarities of their prescription to patients with brain, heart, peripheral artery ischemia as regards their selection, duration of application, etc.
Keywords: antiplatelet agents; acetylsalicylic acid;clopidogrel; cangrelor; prasugrel; dual antiplatelet therapy; myocar-dial infarction; stroke;atherothrombosis of the peripheral arteries.
For citation:Popova LV. Modern principles of antiplatelet antithrombotic therapy. Klin. med. 2017; 95 (7): 586—593. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-586-593
For correspondence: Lyudmila V. Popova - MD, PhD, ass. prof., Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments.The study had no sponsorship.
В конце XIX века итальянским ученым G. Bizzozero [1] тромбоциты были открыты и признаны особенным классом клеток крови. Сегодня известна их ключевая роль в формировании тромба на участках повреждения сосудистой стенки, главным образом артерий, что является основанием для применения противотром-боцитарных лекарственных средств в профилактике атеротромбоза (инфаркт миокарда —ИМ, ишемический инсульт, острая ишемия нижних конечностей и др.), тромбообразования в коронарных стентах. На поверхности тромбоцитов имеется много рецепторов, важнейшими из которых считают P2Y12, ТР, PAR-1. Они активируются соответственно АДФ, тромбокса-ном А2(ТхА2), коллагеном и тромбином. Кульминацией этого является включение действия гликопротеина (ГП) ПЬ/Ша [2]. Именно блокада этих рецепторов обеспечивает необходимый противотромботический эффект.
Выделяют следующие классы антиагрегантов, которые одобрены для клинического применения:
I. Ингибиторы циклооксигеназы 1 — ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота — АСК).
II. Антагонисты рецепторов P2Y12 (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).
Dpt. Hospital Therapy No 1.e-mail: [email protected]
Received 19.04.16 Accepted 19.05.16
III. ГП IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан).
IV. Ингибиторы фосфодиэстеразы.
V. Ингибиторы рецепторов тромбина PAR. АСК продолжает оставаться основным антитромбо-
цитарным препаратом. Даже однократный прием АСК приводил к торможению агрегации тромбоцитов у здоровых людей [3]. АСК избирательно и необратимо ин-гибирует мембраносвязанные ферменты (ЦОГ-1) и ци-клооксигеназу 2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов, играющих роль в тканевой перфузии, защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), синтезе ТхА2 — мощного сосудосуживающего вещества и активатора тромбоцитов [3]. ЦОГ-2 отвечает за синтез простагландинов, участвующих в воспалении, и регулирует образование простациклина, который угнетает агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. АСК сильнее тормозит в тромбоцитах синтез ТхА2, чем синтез простациклина в клетках эндотелия, особенно при приеме в низких дозах [3]. Влияние АСК на тромбоциты необратимо даже при приеме ее в низких дозах (до от 75 мг/сут), так как тромбоцит не способен восстанавливать ацетилированный фермент из-за отсутствия ядра [6].
АСК рекомендуется для профилактики тромбозов артерий любой локализации. Эффективная и безопасная доза АСК определена в многочисленных исследованиях, в которых использовалась в широком диапазоне — от 75 до 350 мг [4]. Доза АСК не влияла на клинический исход [5]. Прием АСК в более высоких дозах повышает риск развития побочных эффектов, в том числе кровотечений. Исследования CURE и CHARISMA показали, что у пациентов, получавших АСК в дозе менее 100 мг/сут, была самая низкая частота угрожающих жизни кровотечений [6, 7]. При увеличении же дозы препарата более 100 мг/сут значительного повышения эффективности не отмечено [6, 7]. Результаты метаанализа 31 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что частота больших кровотечений у пациентов, принимавших АСК в низких дозах (30—81 мг/сут), составила менее 1%, в то время как при приеме АСК в дозах от 283 до 1300 мг/сут этот побочный эффект развивался более чем у 5% пациентов [8].
Риск развития желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) при применении АСК в низких дозах сравним с риском этого осложнения при назначении других противотромботических средств [9]. ЖКК на фоне терапии АСК чаще развивается у мужчин, представителей неевропеоидной расы, пациентов старше 60 лет, а также при совместном применении АСК с другими лекарственными препаратами (нестероидными противовоспалительными, антикоагулянтами, кортикосте-роидами), у больных с ЖКК в анамнезе, страдающих сахарным диабетом (СД), хронической сердечной и почечной недостаточностью, злоупотребляющих алкоголем [10]. Обычно это возникает в начальном периоде лечения [11] и при носительстве Helicobacter pylori [12]. Такие проявления гастропатии, как боль и дискомфорт в области желудка, усугубление симптоматики гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, образование язв, встречаются у 5—40% пациентов, принимающих АСК [12]. Язвы желудка, в том числе безболевые, осложненные кровотечением или перфорацией, развивались почти у 3% больных [12].
Трифлузал аналогично АСК ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, что снижает продукцию ТхА2, но не влияет на ЦОГ-2 эндотелия и дает вазодилатационный эффект [13]. Итоги метаанализа достоверного различия между трифлузалом и АСК по эффективности вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов после острой ишемии головного мозга или сердца не показали [14]. Лечение АСК сопровождалось более высоким риском развития геморрагических осложнений, а неблагоприятные реакции ЖКТ (диспепсия) чаще зарегистрированы при терапии трифлузалом [14]. В то же время трифлузал оказался эффективен при периферическом атеросклерозе и профилактике венозных тромбозов после операций [14, 15].
Блокаторами рецепторов АДФ — Р2Y12 — являются тиклопидин, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел,
кангрелор. Указанные вещества ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, вызывая необратимые изменения в их рецепторе Р2Y12 [5].
Тиклопидин является пролекарством, преобразуется в активное вещество под действием фермента цитох-рома Р450. Наиболее серьезным побочным эффектом при приеме этого препарата является нейтропения, которая развивается у 2,4% пациентов. Тиклопедин разрешен для вторичной профилактики ишемии головного мозга, сердца, нижних конечностей [16—19]. Вместе с тем сейчас он практически полностью заменен клопи-догрелом из-за более благоприятного профиля безопасности и более быстрого начала действия [5].
Клопидогрел также формируется в печени цитохро-мом P450 до активной субстанции, которая необратимо связывается с рецепторами P2Y12 [20]. Его эффекты связаны геном, кодирующим цитохром CYP P450. Взаимодействия между тиенопиридинами и другими лекарственными средствами, зависящими от цитох-рома CYP P450, а также расовые различия приводят к снижению активности клопидогрела [21]. Препарат назначают в дозе 300 мг, которую называют нагрузочной, и далее по 75 мг в/ сут. Исключение составляют пациенты старше 75 лет, у которых препарат используется сразу в дозе 75 мг, без нагрузки [22].
Новыми антиагрегантами этого класса являются прасугрел, тикагрелор, кангрелор.
Прасугрел — представитель третьего поколения тиенопиридинов —также является пролекарством [23]. Его активное вещество образуется быстрее и является более активным по сравнению с клопидогрелом [23]. На основании результатов исследования TRITON TIMI 38 [24] он рекомендован к применению в клинической практике у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).
Тикагрелор — первый представитель циклопентил-триазолопиридинов. Отличительное свойство препарата состоит в том, что он оказывает прямое воздействие на рецепторы Р2Y12, и его эффект не зависит от особенностей печеночного метаболизма и состояния кишечника [25]. Подавление функции тромбоцитов происходит быстро и равномерно. Антиишемическое действие тикагрелора и клопидогрела изучалось в исследовании PLATO [25]. Обнаружено, что на эффективность ти-кагрелора не оказывали влияния стратегии лечения (инвазивное или консервативное), наличие в анамнезе ишемии головного мозга, тип ОКС и особенности пациента (генотип, возраст, масса тела) [26]. Лечение рекомендуется назначать с «нагрузочной» дозы 180 мг и продолжать в дозе 90 мг 2 раза в сутки. При приеме ти-кагрелора возможно развитие одышки и брадикардии .
Кангрелор — обратимый антагонист рецепторов P2Y12, вводимый парентерально. При сравнении его действия с действием абциксимаба у пациентов, подвергшихся ЧКВ, выявлена одинаковая частота геморрагических осложнений и повторных ишемических
событий [27]. Результаты исследования CHAMPION — PHOENIX показали, что назначение кангрелора в сравнении с клопидогрелом приводит к более выраженному уменьшению числа ишемических событий, в том числе и тромбозов стента, без значительного увеличения количества кровотечений [28]. Департамент здравоохранения США (FDA) рекомендует этот препарат в качестве дополнения к терапии пациентов с ОКС при ЧКВ [28].
Известно, что конечным этапом агрегации тромбоцитов является активация мембранных ГП IIb/IIIa. Антагонисты ГП IIb/IIIa ингибируют их взаимодействие с фибриногеном и подавляют агрегацию тромбоцитов, индуцированную любым индуктором. В то же время все препараты этой группы, разрешенные к клиническому применению, предназначены для парентерального введения [29]. Первым антагонистом рецепторов ГП IIb/IIIa, испытанным в клинических условиях, был абциксимаб. Его эффект длится от 8 до 24 ч. Использование абциксимаба ограничено необратимостью, им-муногенностью и высокой стоимостью [20]. Эптифиба-тид и тирофибан — также антагонисты ГП IIb/IIIa [20]. В отличие от апиксабана, они — конкурентные ингибиторы ГП IIb/IIIa, имеют небольшую молекулярную массу и не способны индуцировать иммунный ответ. Продолжительность их действия — несколько часов [20]. Метанализ клинических испытаний продемонстрировал эффективность указанных лекарственных средств при ОКС. Смертность и частота повторного ИМ в течение 30 сут снижались на 9%, риск тромбоза после ЧКВ — на 37%, но повышался риск кровотечений [30]. С появлением новых представителей блокаторов P2Y12 назначения антагонистов ГП IIb/IIIa значительно уменьшились.
Ингибиторами фосфодиэстеразы являются дипири-дамол и цилостазол. Они подавляют агрегацию тромбоцитов и расширяют сосуды [31]. Это используется при лечении артериальной ишемии сердца, головного мозга и нижних конечностей.
Создание новой лекарственной формулы дипири-дамола, которая обладает способностью медленно выделять активное вещество, повысило его клиническую эффективность (в таблетке содержится 200 мг препарата) [31].
В ряде исследований показаны эффективность и безопасность комбинации дипиридамола и АСК у больных, перенесших ишемический инсульт или тран-зиторную ишемическую атаку (ТИА) [31]. Препарат, содержащий такую комбинацию, назван агреноксом. В то же время при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), атеротромбоза периферических артерий преимуществ такой терапии в сравнении c монотерапией АСК не выявлено [31].
Цилостазол, производное хинолинона, также инги-бирует ФДЭ 3-го типа. Он угнетает агрегацию тромбоцитов обратимо и превосходит в этом отношении АСК и дипиридамол [34]. Цилостазол предотвращает
пролиферацию гладких мышечных клеток и оказывает сосудорасширяющее действие. В клинических исследованиях также обнаружено, что на фоне приема этого препарата снижается уровень триглицеридов и увеличивается количество липопротеинов высокой плотности [32]. Используется цилостазол главным образом при атеротромбозе нижних конечностей (АНК) [33, 34].
Из группы антагонистов рецепторов тромбина (PAR1) к клиническому применению разрешен вора-праксар — небелковый конкурентный антагонист PAR1 [37]. Для него характерно быстрое начало действия с максимальным ингибированием агрегации тромбоцитов через 1—2 ч [35]. Добавление ворапраксара к стандартным антиагрегантам приводило к снижению риска развития ССЗ, но возрастал риск кровотечения [35]. FDA одобрил применение этого антогониста PAR1 в дополнение к АСК и клопидогрелу для профилактики ишемии у пациентов, перенесших ИМ. Такая тройная противотромбоцитарная терапия имеет небольшое преимущество перед двойной антиагрегантной терапией (ДАТ) [35].
Особенности применения антиагрегантов при ишемической болезни сердца
Согласно рекомендациям ESC и АНА/АСС, АСК должна назначаться при любой стратегии лечения OКС (консервативное лечение или ЧКВ) [17, 18, 36—38]. Эти рекомендации различаются только дозой АСК. Так, рекомендации АНА/АСС предлагают назначать пациентам АСК в дозе 162—325 мг/сут или 75—162 мг/сут у па -циентов с высоким риском развития кровотечения [37], а рекомендации ESC советуют применять АСК в дозе 75—100 мг/сут [38]. В неотложных клинических ситуациях ^КС, острый ишемический инсульт) при необходимости быстрого и полного ингибирования функции тромбоцитов АНА/АСС рекомендует «нагрузочную» дозу АСК 160-325 мг [37], а ESC — 150—300 мг [38]. АСК рекомендуется принимать на ночь. Это связано с тем, что большинство ИМ происходит в утренние часы, когда отмечается максимальная агрегация тромбоцитов [39]. По данным исследования Physicians' Health Study, АСК снижает частоту несмертельного ИМ, случающегося в утренние часы, на 59%, а в остальное время суток — только на 34% [39].
Механизмы, посредством которых АСК и ингибиторы рецепторов P2Y12 подавляют активацию тромбоцитов, дополняют друг друга, и их сочетание (ДАТ) более эффективно снижает риск развития повторной ишемии. Эффективность ДАТ (АКС + ингибиторы рецепторов P2Y12) при лечении пациентов с OКС подтверждена рядом исследований: CCS-2, CHARISMA, CLARITY,TIMI 28, DESPERSE 2, TRITON-TIMI 38, PLATO [42]. Резистентность к действию каждого препарата нередка, но устойчивость к обоим лекарственным средствам встречается гораздо реже [40]. Исходя из этого, назначение ДАТ снижает и риск развития не-
Таблица 1
Продолжительность антитромбоцитарной терапии при ИБС и ЧКВ
Терапия Рекомендации ЕSC Рекомендации AHA/ACC
МС СЛП МС СЛП
Стабильная ИБС
ДАТ Более 1 мес 6 мес для стентов Более 1 мес, желательно 12 Более 12 мес у
нового поколения. мес, у пациентов с невысо- пациентов с не-
Менее 6 мес при ким риском кровотечения* высоким риском
высоком риске кровотечения*
кровотечения
АСК После ДАТ в дозе 75—100 мг/сут длительно После ДАТ 81—325 мг/сут** длительно
ИМ без подъема сегмента ST
ДАТ До 12 мес 12 мес
АСК После ДАТ 75—100 мг/сут длительно После ДАТ 81—325 мг/сут* * длительно
ИМ с подъемом сегмента ST
ДАТ 1—12 мес 6—12 мес Более 12 мес
АСК После ДАТ 75—100 мг/сут длительно После ДАТ 81—325 мг/сут** длительно
Первичное ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST
ДАТ 12 мес* ** Более 12 мес
АСК После ДАТ 75—100 мг/сут длительно После ДАТ 81—325** мг/сут длительно
Примечание. * — из ингибиторов рецепторов P2Y12 рекомендуется использовать клопидогрел; ** — АСК большинству пациентов назначают в дозе 162—325 мг/сут, в дозе 75—162 мг/сут — при высоком риске кровотечения, в дозе 81 мг/сут — при приеме тикагрелора; *** — клопидогрел только при наличии противопоказаний к прасугрелу, тикагрелору.
чувствительности к антиагрегантам. Но при этом также повышается риск кровотечения.
С появлением стентов с лекарственным покрытием (СЛП) возникла проблема их рестеноза [43]. При использовании таких стентов создаются условия для формирования в них тромбов. Активация тромбоцитов происходит благодаря их соприкосновению с поверхностью таких стентов. Риск тромбообразования при установке таких стентов сохраняется от 3 до 6 мес и дольше, в то время как при металлических стентах (МС) он не превышает 1 мес [41]. Высокий риск тромбоза СЛП является обоснованием назначения после ЧКВ более длительной ДАТ [41].
В последнее время сообщали о развитии тромбоза СЛП более чем через 1 год после ЧКВ [42]. Повышение смертности от всех причин на фоне приема ДАТ более 1 года (2,0% против 1,5%; ОР 1,36) [42] послужило основанием для проведения исследований по изучению оптимальной продолжительности приема ДАТ.
Существуют доказательства того, что при продолжительности приема ДАТ менее 12 мес риск тромбоза стента и ИМ аналогичен таковому при более длительном лечении, хотя при этом риск кровотечения ниже. В то же время при продолжительном (более 12 мес) лечении риск тромбоза стента и ИМ ниже, но выше риск кровотечений [43].
Рекомендации АНА/АСС и ESC советуют прием ДАТ более 1 мес после имплантации МС с последующим переходом на АСК или клопидогрел [17, 18, 36—
38, 44]. Рекомендации по продолжительности ДАТ после имплантации СЛП менее последовательны. Так, АНА/АСС советует поле установки СЛП принимать ДАТ в течение 12 мес, ESC — в течение 6—12 мес [17, 18, 36—38, 44]. ДАТ можно назначать пациентам с высоким риском кровотечения на более короткий срок (3—6 мес) [38]. В то же время ДАТ может применяться и в течение более длительного времени у пациентов с высоким риском развития тромботических осложнений. При этом рекомендуется тщательная оценка вероятности как ишемии, так и кровотечения [45]. СЛП нового поколения имеют улучшенный профиль безопасности по отношению к их ранним аналогам. В связи с этим при их наличии ДАТ можно назначать на 6 мес [46]. После прекращения ДАТ рекомендуется продолжать терапию АСК, а при ее непереносимости — использовать клопидогрел [17, 18, 36—38, 44].
Дебаты в отношении продолжительности ДАТ в настоящее время подходят к концу, и все больше ученых склоняется к выводу, что «один размер не подходит для всех». Продолжительность ДАТ должна определяться индивидуально с учетом рисков как кровотечения, так и ишемических событий, вида стента и других факторов [47].
Несколько различаются рекомендации AHA/ACC и ЕSC в отношении выбора ингибитора P2Y12 в составе ДАТ (табл. 1). AHA/ACC после ЧКВ рекомендует использовать или клопидогрел, или тикагрелор, или прасугрел. Предпочтение отдается клопидогрелу [40].
Рекомендации ESC (табл. 2) советуют назначать пра-сугрел или тикагрелор, а клопидогрел — только в тех случаях, когда указанные препараты недоступны или противопоказаны [38, 44].
Аортокоронарное шунтирование (АКШ) признается самым надежным методом лечения ИБС. Тем не менее в ближайшие месяцы и годы поле этого хирургического вмешательства пациенты подвергаются риску развития ишемических событий в результате прогрессирования ИБС и развития атеросклероза в венозном трансплантате. В связи с этим вторичная профилактика играет ключевую роль в предотвращении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Основой ее в послеоперационном периоде являются антиагреганты и статины [48].
Стратегия периоперативного лечения антиагреганта-ми при АКШ зависит от риска кровотечения и ишемии
[48]. Всем пациентам, подвергавшимся АКШ, АСК назначают на длительное время, а при ее непереносимости применяют клопидогрел. Это значительно улучшает проходимость венозного трансплантата в первый послеоперационный год и снижает смертность [48]. АСК следует назначать уже в первые 24 ч, а лучше — в течение 6 ч в после АКШ в дозе от 81 до 325 мг/сут (AHA/ACC)
[49], 75—160 мг/сут (ESC) [48]. ДАТ (АСК + клопидо-грел) может назначаться в течение 1 года после АКШ, а также в тех случаях, когда ОКС произошел в срок менее 1 года до этой операции или если ранее был установлен
стент [48]. AHA/ACC считает, что если после АКШ используется АСК в виде монотерапии, то следует применять большие дозы (325 мг/сут) [49] (табл. 3).
Особенности антиагрегантной терапии при ишемической болезни головного мозга
Четыре режима приема антитромбоцитарных препаратов были одобрены FDA для профилактики ССЗ у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА. Это монотерапия АСК, клопидогрелом, тиклопидином и комбинация АСК с дипиридамолом [16]. В среднем указанные препараты снижают относительный риск инсульта, ИМ или смерти до 22% [50].
Безопасность клопидогрела была сравнима с таковой АСК с небольшими различиями (исследования CAPRIE, PRoFESS) [16]. Диарея и сыпь чаще встречались при приеме клопидогрела, а желудочно-кишечные симптомы и кровотечения — при приеме АСК. Клопидогрел не изучался в сравнении с плацебо [16].
Эффективность дипиридамола в сочетании с АСК у пациентов с ТИА или инсультом изучалась в 4 исследо -ваниях (ESPS-1, ESPS-2, ESPRIT, PRoFESS) [31]. Показано, что такая комбинация подобна по эффективности АСК, но менее хорошо переносится пациентами из-за более высокой частоты побочных эффектов [31].
ДАТ при ишемии головного мозга оценивалась в нескольких исследованиях (MATCH CHARISMA, CHANCE, FASTER), в которых проводилось сравнение
Достоинства и недостатки антиагрегантов при ИБС
Таблица 2
Препарат
Достоинства
Недостатки
АСК
Клопидогрел
АСК + клопидогрел
АСК + прасугрел
АСК + тикагрелор
АСК + клопидогрел + варопраксар
Низкий риск кровотечения
(подобно монотерапии клопидогрелом)
Низкий риск кровотечения (подобно монотерапии АСК)
Низкая частота кровотечений по сравнению с таковой при приеме других ингибиторов P1Y12 в составе ДАТ; у некоторых больных возможно использование более 1 года
Возможно, большая эффективность при ИМ с подъемом сегмента ¿7 и у больных СД
Используется в широком спектре у многих пациентов с ОКС; возможно введение препарата до ЧКВ у больных с ИМ с подъемом сегмента БТ; доказано снижение сердечнососудистой и общей смертности в течение 1 года после ОКС; благоприятное соотношение эффективности и безопасности при длительном применении у некоторых пациентов, перенесших ОКС
Эффективен также у пациентов с заболеваниями периферических артерий при длительном применении (медиана 30 мес)
Уступает по эффективности ДАТ при вторичной профилактике; недостаточно эффективен для предотвращения тромбоза стента; риск осложнений со стороны ЖКТ
Уступает по эффективности ДАТ; недостаточно эффективен для предотвращения тромбоза стента
Уступает по эффективности комбинации АСК с тикагрелором или прасугрелом либо с добавлением ривароксабана или варопраксара
Более высокий риск кровотечений, по сравнению с комбинацией АСК + клопидогрел; противопоказан больным без ЧКВ, с ОНМК; использовать с осторожностью у лиц с массой тела менее 60 кг; применять только у пациентов, не принимающих клопидогрел, и только при известной коронарной анатомии при ИМ с подъемом сегмента БТ; отсутствуют доказательства пользы при использовании более 1 года
Более высокий риск кровотечений, по сравнению с комбинацией АСК + клопидогрел; не следует использовать у больных с предыдущим геморрагическим инсультом; возможно взаимодействие с АСК в высоких дозах; использовать с осторожностью у пациентов с дисфункцией синусного узла при отсутствии кардиостимулятора или у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких
Не следует использовать у пациентов, перенесших инсульт или ТИА; нет значительного снижения смертности
Примечание. ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
Таблица 3
Стратегии отмены ингибиторов P2Y12 до АКШ
Риск тромбоза Риск кровотечения
высокий низкий
Высокий (ОКС, недавнее ЧКВ) Тикагрелор/клопидогрел: остановить прием за 5 дней до АКШ, «мост»* в течение 4 дней Тикагрелор/клопидогрел: остановить прием за 3 дня до АКШ, «мост»* в течение 2 дней
Прасугрел: остановить прием за 7 дней до АКШ, «мост»* в течение 5 дней Прасугрел: остановить прием за 5 дней до АКШ, «мост»* в течение 3 дней
Низкий Клопидогрел/тикагрелор: остановить прием за 5 дней до АКШ Клопидогрел/тикагрелор: остановить прием за 5 дней до АКШ**
Прасугрел: остановить прием за 7 дней до АКШ Прасугрел: остановить прием за 7 дней до АКШ**
Примечание. * — в качестве «моста» используется гангрелор или ингибиторы GPIIb/Шa; ** — возможно уменьшение указанного периода, что решается на основании результатов тестов функции тромбоцитов.
монотерапии АСК и применения комбинации АСК с клопидогрелом. Анализ результатов исследований показал, что ДАТ значительно снижает риск повторного инсульта (независимо от его типа) и основных сердечно-сосудистых событий в первые 3 мес лечения, но при этом риск геморрагического инсульта и кровотечений повышается [16]. Более длительная ДАТ не приводила к снижению риска развития повторной ишемии головного мозга в сравнении с АСК [16].
На выбор противотромбоцитарного препарата могут повлиять особенности пациентов, такие как резистентность к лекарственным средствам, аллергические реакции и сопутствующие заболевания и другие клинические характеристики, стоимость лечения (АСК является гораздо менее дорогим препаратом) [16]. Сочетание АСК и клопидогрела может быть целесообразным для пациентов с ОНМК и ОКС или недавним ЧКВ [16]. Все это нашло отражение в последних совместных рекомендациях АНА/АСС [16], которые предлагают следующие препараты для вторичной профилактики ишемии головного мозга:
1. АСК в дозе от 50 до 325 мг/сут в виде монотерапии или комбинация АСК (25 мг) с дипиридамолом (200 мг) 2 раза в день.
2. Клопидогрел (75 мг/сут) в виде монотерапии у пациентов, имеющих аллергию на АСК.
3. Сочетание АСК и клопидогрела может быть использовано в течение 21 дня (с последующим переходом на монотерапию) с началом лечения в течение первых 24 ч.
4. Выбор антиагреганта должен быть индивидуальным.
Другие международные ассоциации для долгосрочного применения с целью предотвращения повторной ишемии головного мозга на первое место ставят клопидогрел [51]. Если этот препарат противопоказан, то используется комбинация дипиридамола с медленным высвобождением вещества и АСК [51]. Если АСК противопоказана, дипиридамол назначается в виде монотерапии [51]. В остром периоде ОНМК начинать прием АСК следует в дозе 300 мг/сут в первые 24 ч после тромболизиса или как можно скорее, если тромболизис
не проводился [16]. Для профилактики ТИА применяется АСК или клопидогрел. ДАТ не рекомендуется из-за высокого риска развития кровотечения [51].
Особенности применения антиагрегантов при ишемической болезни нижних конечностей
Данные об эффективности профилактических мер при АНК получены при анализе исследований с участием пациентов с ИБС. Показано, что при лечении больных ИБС (в том числе и антиагрегантами) частота сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с АНК снижается. При анализе 42 исследований (9214 больных с АНК, в том числе перенесших ангиопластику или шунтирование артерий нижних конечностей) обнаружено, что назначение антиагрегантов снизило суммарный риск развития ССЗ на 23% [52]. Тем не менее в отличие от коронарных больных АСК при АНК менее эффективна. Метаанализ АпиШготЬоис Trialists [50] не продемонстрировал значительной пользы приема АСК у пациентов с АНК. В 2011 г. АНА/АСС и др. рекомендовали прием АСК или клопидогрела в стандартных дозах при наличии симптомов поражения артерий нижних конечностей [19, 54]. Антитромбоцитарная терапия при бессимптомной форме АНК применима, когда лодыжечно-плечевой индекс меньше 0,90 [19, 54]. Комбинация АСК и клопидогрела может назначаться больным с симптоматической формой АНК при высоком риске развития ишемии [19, 54]. Применение цило-стазола, в том числе в сочетании с АСК, возможно при II стадии по Фонтейну [31]. Показано, что у пациентов с АНК эффективно длительное (до 30 мес) применение тройной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрел + варопраксар) [54].
Первичная профилактика атеротромбоза
Продолжается обсуждение вопроса, необходима ли первичная фармакологическая профилактика ате-ротромбоза пациентам, имеющим факторы риска развития ССЗ, при отсутствии клинических проявлений заболевания. Различные рекомендации и экспертные заключения, посвященные этой проблеме, отличаются друг от друга.
Таблица 4
ССЗ и кровотечения на фоне приема АСК ( вероятность в течение 10 лет на 10 000 пациентов) [55]
Показатель Диапазон Среднее значение
Предотвращенные ССЗ
Смерть от любой причины 33- 46 39,5
Сосудистая смерть + ИМ + инсульт 60- 84 72,0
Всего ИБС 47- 64 55,5
Смерть от колоректального рака 34- 36 35,0
Смерть от рака 17- -85 51,0
Спровоцированные кровотечения
Большое кровотечение 46- 48 47,0
ЖКК 117- -182 149,5
Геморрагический инсульт 8- -10 9,0
АСК — единственное антитромбоцитарное лекарственное средство, которое изучалось как средство первичной профилактики ССЗ на большой когорте пациентов в 9 рандомизированных клинических исследованиях (более 100 000 участников) [55]. Авторы опубликованного в 2014 г. метаанализа, посвященного этой проблеме, делают вывод, что существует положительный баланс в отношении польза/вред при приеме АСК для первичной профилактики ССЗ [55] (табл. 4).
Европейское общество кардиологов предлагает следующий поэтапный подход к использованию АСК [55]. Первый шаг — оценка правомочности первичной профилактики. Определяется 10-летний риск развития ССЗ (шкала SCORE, Фрамингемская шкала и др.). Второй этап — оценка безопасности. Выявляются лица с высоким риском кровотечения (анамнез ЖКК без видимых причин, одновременное использование других лекарственных препаратов, которые повышают риск кровотечения и другие факторы риска). При риске развития ССЗ более 20% и отсутствии высокого риска кровотечений пациенту должна быть назначена АСК в низких дозах. Больным, у которых риск развития ССЗ составляет от 10 до 20%, также возможно назначать АСК, но при этом должны учитываться и факторы риска кровотечения, в том числе семейный анамнез рака ЖКТ, особенно толстой кишки, и предпочтения пациентов. Особенно мотивированным пациентам может быть рекомендован прием АСК в низких дозах. При риске развития ССЗ менее 10% АСК не назначается [55]. Использоние АСК для первичной профилактики ССЗ у пациентов с СД также остается спорным. В настоящее время опубликованы метаанализы исследований с участием пациентов, страдающих СД и принимающих АСК, показавшие, что использование этого препарата привело к скромному снижению риска развития ССЗ («9%) и почти двукратному повышению риска кровотечений ( в основном ЖКК). Согласно рекомендациям американских ассоциаций сердца и диабета, низкие
Reviews and lectures
дозы АСК (75—162 мг/сут) назначаются пациентам с СД и риском развития ССЗ в течение 10 лет более 10%.
Таким образом, идеальный антитромбоцитарный препарат, который должен специфически блокировать функцию тромбоцитов, при этом не обусловливая серьезных побочных эффектов, еще не создан. Тем не менее польза от применения антиагрегантов очевидна, и с учетом особенностей каждой конкретной клинической ситуации они позволят врачу снизить риск как повторной ишемии, так и кровотечений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Vigliani R. Giulio Bizzozero: Remenbrance 100 years after his death. Pathologica. 2002; 94 (4): 206—15.
2. Schafer А.1. Antiplatelet Therapy Research That Revolutionized. Patient. 2008: 23—5.
3. Gawaz M. (Ed.). Blood Platelets — Clinical Relevance. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2010.
4. Patrono C., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation. 1985; 72 (6): 1177—84.
5. Patrono C., Andreotti F., Arnesen H. et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur. Heart J. 2011; 32: 2922—32.
6. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation. 2003; 108: 1682—7.
7. Steinhubl S.R., Bhatt D.L., Brennan D.M. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann. Intern. Med. 2009; 150: 379—86.
8. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet. 2001; 357: 89—95.
9. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal and anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch. Intern. Med. 1998; 158: 33—9.
10. Moukarbel G.V., Signorovitch J.E., Pfeffer M.A. et al. Gastrointestinal bleeding in high risk survivors of myocardial infarction: the VALIANT Trial. Eur. Heart J. 2009; 30: 2226—32.
11. Moukarbel G.V., Bhatt D.L. Antiplatelet therapy and proton pump inhibition clinician update. Circulation. 2012; 125: 375—80.
12. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen. N. Engl. J.Med 2001; 344: 967—73.
13. Costa J., Ferro J.M., Matias-Guiu J. et al. Trifluzal for preventing serious vascular events in people at high risk. Stroke. 2006; 37: 2193—5.
14. Auteri A., Angaroni A., Borgatti E. et al. Triflusal in the treatment of patients with chronic peripheral arteriopathy: multicentre doubleblind clinical study vs placebo. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1995; 15: 57—63.
15. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 33 (Supl. 1): S1—75.
16. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R. et al. on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease (2014) Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association. Am. Stroke Assoc. Stroke. 2014; 45: 2160—236.
17. Steg G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-seg-ment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2012; 33: 2569—619.
Обзоры и лекции
18. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 61: e78—140.
19. 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease (Updating the 2005 Guideline) A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 58 (19): 2703—38.
20. Majerus P.W., Tollefsen D.M. Blood coagulation and anticoagulant, thrombolytic, and antiplatelet drugs. In: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill; 2006: 1467—88.
21. Gurbel P.A., Tuntry U.S. Platelet inhibitors and their differences. Eur. Heart J. 2016; 37 (4): 323—6.
22. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607—21.
23. Penela D., Diaz-Ricart M., Heras M. New antiplatelet drugs in perspective. Eur. Cardiol. 2011; 7 (3): 216—9.
24. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2001—15.
25. Cannon C.P., Harrington R.A., James S. et al. for PLATO investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive stategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomized double-blind study. Lancet. 2010; 375: 283—93.
26. Angiolillo D.J., Ueno M. Optimizing platelet inhibition in clopido-grel poor metabolizers: therapeutic options and practical considerations. JACC Cardiovasc. Interv. 2011; 4: 411—4.
27. Ueno M., Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. Update on the clinical development of cangrelor. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010; 8: 1069— 77.
28. Deepak L., Bhatt M.D., Gregg W. Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events. N. Engl. J. Med. 2013; 368 (14): 1303—13.
29. Xiang Y.Z., Xia Y., Gao X.M. et al. Platelet activation and antiplatelet targets and agents: current and novel strategies. Drugs. 2008; 68 (12): 1647—64.
30. Pannu R., Andraws R. Effects of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patientsundergoing percutaneous coronary intervention after pre-treatment with clopidogrel: ameta-analysis of randomized trials. Crit. Pathw. Cardiol. 2008; 7 (1): 5—10.
31. De Schryver E.L., Algra A., van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke other vascular events in patients with vascular disease. Stroke. 2008; 79 (11): 1218—23.
32. Huang Y., Cheng Y., Wu J. et al. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomized double blind pilot study. Lancet Neurol. 2008; 7: 494—9.
33. Auteri A., Angaroni A., Borgatti E. et al. Triflusal in the treatment of patients with chronic peripheral arteriopathy: multicentre doubleblind clinical study vs placebo. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1995; 15: 57—63.
34. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 33 (Suppl. 1): S1—75.
35. Morrow D.A., Braunwald E., Bonaca M.P. et al. Vorapaxar in the secondary prevention of the atherothrombotic events. N. Engl. J. Med 2012; 366: 1404—13.
36. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2016; 14; 37(3): 267—315.
37. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G. et al. AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 23, 64 (24): e139—228.
38. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2013; 34: 2949—3003.
39. Bonten T.N., Oostrom M., Snoep J. et al. Effect of aspirin intake at bedtime versus on awakening on circadian rhythm of platelet reactivity: A randomised crossover trial. Thromb. Haemost. 2014; 112: 1209—18.
40. Gladding P., Webster M., Ormiston J., Olsen S., White H. Antiplatelet drug nonresponsiveness. Am. Heart J. 2008; 155: 591—9.
41. Kastrati A., Mehilli J., Pache J. et al. Analysis of 14 trial comparing sirolimus-eluting stents with baremetal stents. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 1030—9.
42. Navarese E.P., Andreotti F., Schulze V. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: metaanalysis of randomised controlled trials. BMJ. 2015; 350: h1618.
43. Mauri L., Kereiakes D.J., Yeh R.W. et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug - Eluting Stents. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (23): 2155—66.
44. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur. Heart J. 2014; 35: 2541—619.
45. Sabouret P., Rushton-Smith S.K., Kerneis M. et al. Dual antiplatelet therapy: optimal timing, management, and duration. Eur. Heart J. — Cardiovasc. Pharmacotherapy. 2015; 1: 198—204.
46. Montalescot G., Sabatine M.S. Oral dual antiplatelet therapy: what have we learnt from recent trials? Eur. Heart J. 2016; 37: 344—52.
47. De Caterina R., Husted S., Wallentin L. et al. Oral anticoagulants in coronary heart disease (Section IV) Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb. Haemost. 2016; 115: 685—711.
48. Sousa-Uva M., Storey R., Huber K. et al. Expert position paper on the management of ESC Working Group on Cardiovascular Surgery and ESC Working Group of antiplatelet therapy in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery on Thrombosis. Eur. Heart J. 2014; 35: 1510—4.
49. Kulik A., Ruel M., Jneid H. et al. Secondary Prevention After Coronary Artery Bypass Graft Surgery. A Scientific Statement From the American Heart Association on behalf of the American Heart Association Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Circulation. 2015; 131: 927—64.
50. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Lancet. 2009; 373: 1849—60.
51. Guidelines on oral antiplatelet therapy in cardiovascular disease North Wales Cardiac Network 2015www.wales.nhs.uk%2.
52. McConnel H. Collaborative meta-analysis of randomised trials of an-tiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br. Med. J. 2002; 324: 71—86.
53. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence - Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2, Suppl.): e637S—68S.
54. Halvorsen F., Andreotti J.M., ten Berg et al. Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention a position paper of the european society of cardiology working group on thrombosis, S. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 64 (3): 319—27.
55. Fox S., Golden S.H., Anderson Ch. et al. Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. a scientific statement from the american heart association and the american diabetes association caroline. Diabetes Care. 2015; 38 (9): 1777—803.
Поступила 19.04.16 Принята в печать 19.05.16
