Современные представления об этиологии преждевременного излития околоплодных вод

Дмитриенко Ксения Владимировна; Игитова Марина Борисовна

2006. - Vol. 80. - P.23-32.

24. Magnusson Y., Levin M.C., Eggertsen R., et al. Ser49Gly of p1-adrenergic receptor is associated with effective p-blocker dose in dilated cardiomyopathy // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. - P.221-231.

25. Mc Graw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., et al. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human 2 -adrenergic receptor regulate receptor expression // Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P.1927-1932.

26. Muszkat M., Stein C.M. Pharmakogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P. 123-126.

27. Nonen S., Okamoto H., Akino M., et al. No positive association between adrenergic receptor variants of a2c Del322-325, p1 Ser49, p1 Arg389 and the risk for heart failure in the Japanese population // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60. - P.414.

28. Pacanowski A.M., Johnson J.A. ADRB1 Gene Summary // Pharmacological Reviews. - 2007. - Vol. 59. №1. - P.2-4.

29. Ranade K., Jorgenson E., Sheu W.H., et al. A polymorphism in the beta-1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate // Hum Genet. - 2002. -Vol. 70. - P.935-942.

30. Sotoodehnia N., Siscovick D.S., Vatta M., et al. p2-Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P.1842-1848.

31. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., et al. beta-Adrenergic receptor polimorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/ extended release in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77. №3. - P.127-137.

32. Tomaszewski M., Brain N.R., Charchar F.J, et al. Essential hypertension and ß2-adrenergic receptor gene: linkage and association analysis // Hypertension. - 2002. - Vol. 40. - P.286-291.

33. Wallerstedt S.M., Eriksson A.L., Ohlsson C., et al. Haplotype association analysis ofthe polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population // Hum Genet. - 2005. - Vol. 19. - P.705-708.

34. White H., De Boer R., Maqbool A., et al. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study // Eur. J. Heart Failure. - 2003. - №5. - P.463-468.

35. Wu H., Tang W., Li H., et al. Association of the [beta] 2-adrenergic receptor gene with essential hypertension in the non-Han Chinese Yi minority human population // Hypertens. -2006. - Vol. 24. - P.1041-1047.

36. Wuttke H., Rau T., Heide R., et al. Increased frequency of cytochrome P4502D6 poor metabolizers amond patients with metoprolol-associated adverse effects // Clin. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol. 72. №4. - P.429-437.

37. Yan Q. Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development. - Humana Press, 2010. - 504 p.

38. Zineh I., Beitelshees A.L., Gaedigk A., et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprololadverse events or efficacy in hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76. №6. - P.536-544.

39. ß1- and ß2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular iseases Kirsten Leineweber and Gerd Heusch // British Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 158. - P.61-69.

Информация об авторах:

Бунова Светлана Сергеевна - д.м.н., заведующий кафедрой, 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, e-mail: ssbunova@mail.ru; Усачева Елена Владимировна - к.м.н., доцент кафедры, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Замахина Ольга Владимировна - ассистент кафедры, e-mail: ozamakhina@yandex.ru.

Information About the Authors:

Bunova Svetlana Sergeevna - PhD, MD, Professor, Head of internal medicine department, 644099, Russia, Omsk, Lenina str., 12. office 220, tel. (3812) 234503, e-mail: ssbunova@mail.ru; Usacheva Elena Vladimirovna - PhD, MD, assistant professor of internal medicine department, e-mail: elenav.usacheva@yandex.ru; Zamahina Olga Vladimirovna - assistant of internal medicine

department, e-mail: ozamakhina@yandex.ru

современные представления об этиологии преждевременного излития

околоплодныХ вод

Ксения Владимировна Дмитриенко1, Марина Борисовна Игитова2 ('Городская больница №11 г. Барнаул, гл. врач - д.м.н., проф. А.А. Коломиец; 2Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул, ректор - д.м.н., проф. В.М. Брюханов, кафедра акушерства и гинекологии №2, зав. - к.м.н., доц. А.В. Гальченко)

Резюме. В статье представлен обзор литературы по проблеме этиологии преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности и дальнейшей индукции родовой деятельности. Рассмотрены основные теории дородового разрыва околоплодных оболочек (биохимическая, инфекционная, иммунологическая, генетическая).

Ключевые слова: доношенная беременность, преждевременное излитие околоплодных вод, индукция родов NEW PRESENTATION OF ETIOLOGY OF PREMATURE DISCHARGE OF AMNIOTIC FLUID

K.V. Dmitrienko1, M.B. Igitova2 ('Barnaul City Clinical Hospital №11, Russia; 2Altay State Medical University, Barnaul, Russia)

Summary. The paper reviews the literature of the evaluation of premature discharge of amniotic fluid in full-term pregnancy and further induction of labor. The main theories of premature rupture of membranes (biochemical, infectious, immunological and genetic) have been considered.

Key words: full-term pregnancy, premature discharge of amniotic fluid, labor induction.

Несмотря на позитивные тенденции рождаемости на современном этапе развития России, удельный вес нормальных родов не превышает одной трети [12]. Одним из наиболее распространенных осложнений беременности и родов является преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод (ПИОВ), частота которого

достигает 20% и не имеет тенденции к снижению [1,3]. Отечественные акушеры-гинекологи отмечают рост осложнений на фоне ПИОВ как со стороны матери, так и со стороны плода [1,3,12].

Согласно современным представлениям человеческий амнион состоит из 5 отдельных слоев: эпителия,

базальной мембраны, компактного слоя, слоя фибробла-стов и промежуточного слоя [20,36]. Клетки амниотиче-ского эпителия секретируют коллаген III и IV типов, а также неколлагеновые гликопротеины (ламинил, нидо-ген и фибронектин), участвующие в формировании ба-зальной мембраны амниона. Компактный слой состоит из соединительной ткани и прилегает к базальной мембране, формируя основной фиброзный скелет амниона, коллаген которого секретируется мезенхимальными клетками в слое трофобласта. Интерстициальный коллаген (I и III типов) преобладает и формирует параллельные расслоения, которые сохраняют целостность амниона. Волокна коллагена V и VI типов создают соединения с эпителием базальной мембраны. Слой фи-бробласта состоит из мезенхимальных клеток и макрофагов внутри экстрацеллюлярного матрикса, где колла-геновые волокна формируют рыхлую сеть с островками неколлагеновых гликопротеинов. Между амнионом и хорионом лежит промежуточный слой (губчатый слой или спонгинозная зона), представленный нефибриляр-ной сетчатой структурой, состоящей в основном из коллагена III типа [29,36].

Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез преждевременного разрыва околоплодных оболочек при доношенной беременности не изучены. Ряд авторов придерживается биохимической теории, считая, что причина преждевременного разрыва околоплодных оболочек заключается в нарушении продукции матриксных металлопроитеиназ (ММР) -протеолитических ферментов, участвующих в деструкции коллагеновых волокон околоплодных оболочек [3,19,35]. MMP-1, 2, 3, 7 и 9 типов присутствуют в околоплодных водах и плодовых оболочках при физиологической беременности, однако при ПИОВ изменяется количество матричных метталопротеиназ-1, -2, -3, -7, -8, -9, -13 [36,48]. После протеолитической активации в экстрацеллюлярном матриксе ММР-1 расщепляет в определенном участке тройную спираль коллагенового волокна, нарушая его стабильность. Вероятной причиной изменения функциональной активности данного фермента может быть полиморфизм в гене ММР-1, определенный наличием двух аллелей гена: IG и 2G. Наличие данной мутации в гомо-(2G/2G) или гетерозиготном (1G/2G) состоянии гена ММР-1 ассоциируется, по данным S. Parry и J.F. Strauss (1998), с повышенным риском преждевременного разрыва плодного пузыря [36]. Однако, В.М. Болотских и Т.Э. Иващенко (2011) не нашли значимых различий в частотах аллелей генов ММР-1 и ММР-3 у женщин с ПИОВ, хотя и отметили некоторое увеличение частоты аллеля 2G (ген ММР-1), а также увеличение частоты генотипа 5А/6А (ген ММР-3) [2]. ММР-2 способна разрушать коллаген IV типа. ПИОВ ассоциировано с повышением экспрессии данного фермента, особенно типа 1 ((MT1)-MMP), и снижением уровня экспрессии тканевого ингибитора про-теиназы (TIMP-1), что дополнительно может служить причиной повышения его активности [29]. Рядом авторов установлено, что концентрация TIMP-2 снижается при ПИОВ, обусловленным наличием внутриутробной инфекции при доношенной беременности [29,35]. ММР-8 расщепляет фибриллярный коллаген I, II, III, V и XI типов, а также нефибриллярный коллаген IX, XII и XIV типов. ММР-8 экспрессируется лейкоцитами и клетками цитотрофобласта хориона [54,56]. H. Wang и S. Parry (2004) выявили, что некоторые однонуклеотидные замены в гене ММР-8, являясь функционально значимыми, приводят к повышенной активности промотора и ассоциированы с ПИОВ [46]. Однако ряд авторов относит MMP-7, -8 к разряду антибактериальных факторов амниотической жидкости, которые активизируются при восходящем инфицировании околоплодной среды, рассматривая их повышение в качестве фактора риска восходящего инфицирования и преждевременного разрыва плодных оболочек [14]. MMP-9 определяется в минимальных концентрациях до наступления родовой

деятельности [46,50]. Во время родов MMP-9 отвечает за активность гелантиназы (MMP-2) в околоплодных оболочках [48]. Активированная ММР-9 способствует ослаблению околоплодных оболочек через запуск процессов апоптоза, посредством повышения концентрации фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина 1-В (IL-1B), повышая продукцию простагландина E2 (PgE2) хориоамнионом [19]. Уровень ММР в плодовых оболочках может увеличиваться у курящих женщин в связи с иммуноингибирующими свойствами сигаретного дыма [30]. Правомочность биохимической теории ПИОВ подтверждается фактом, что при некоторых системных заболеваниях соединительной ткани частота данного осложнения встречается чаще. Преждевременное из-литие околоплодных вод является частым осложнением родов при недифференцированной дисплазии соединительной ткани, особенно с висцеральными и костно-мышечными проявлениями [6,7].

В связи с многочисленностью подобных наблюдений, ряд авторов высказывают мнение о генетической этиологии ПИОВ, а именно о полиморфизме генов, ответственных за метаболизм коллагена [39,47]. В 2010 году R. Romero и соавт. выявили, что однонуклеотид-ный полиморфизм в гене 775 гаплоттипа rs1882435-rs10178458-GNSK_634673878 ассоциирован с ПИОВ при недоношенной беременности у испанских женщин в связи с ингибированием ММР-2 [39]. Ранее H. Wang и соавт. (2006) обнаружили вариации гена в промоторе SERPINH1. Наличие SERPINH1 - 656 Т аллеля является причиной ПИОВ при недоношенной беременности, поскольку SERPINH1 кодирует 47 белок теплового шока (Hsp47). Данный белок участвует в синтезе и стабилизации коллагена и может являться фактором, влияющим на количество фибриллярного коллагена в амнионе, придавая ему прочность при растяжении [47]. Так, при синдроме Эллерса-Данлоса частота ПИОВ, по данным разных авторов колеблется от 46,6 до 72% [13,36,39]. У пациенток с отсутствием синдрома Элерса-Данлоса, но при наличии его у плода, преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности происходит в два раза чаще, чем в популяции, в то время как при наличии заболевания женщины и отсутствии его у плода - лишь в 20% случаев [39].

Наиболее распространенным мнением об этиологии ПИОВ среди практикующих акушеров-гинекологов является наличие инфекции [9,10,36]. Согласно данным доказательной медицины, более чем у одной трети беременных с ПИОВ при доношенной беременности обнаруживается инфекционный агент, который формирует воспалительный ответ организма женщины, опосредованный полиморфноядерными нейтрофилами и, в меньшей степени, макрофагами [17,23]. Последние привлекаются к месту инфекции и продуцируют цито-кины, матриксные металлопротеиназы и простаглан-дины [4,23,36]. Воспалительные цитокины, включая интерлейкин-1 (IL-1) и TNF, продуцируются активированными моноцитами, и эти цитокины повышают экспрессию ММР-1 и ММР-3 на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях в клетках хориона [21]. Бактериальная инфекция и воспалительный ответ также индуцируют продукцию простагландинов ней-трофилами в плодовых оболочках, что повышает риск ПИОВ, вызывая повышение возбудимости матки и деградацию коллагена в околоплодных оболочках [23]. Определенные штаммы вагинальных бактерий продуцируют фосфолипазу А2, которая способствует высвобождению арахидоновой2 кислоты из мембран фосфо-липидов в амнион. Более того, активированные моноциты продуцируют цитокины как иммунный ответ на бактериальную инфекцию, повышая продукцию про-стагландина Е2 хорионическими клетками [21]. Вместе с цитокиновой стимуляцией продукции простагландина Е2 амнионом и хорионом также происходит индукция циклооксигеназы II - фермента, превращающего арахи-доновую кислоту в простагландины. Детальная регуля-

ция процесса синтеза простагландина Е2, в ответ на бактериальную инфекцию до конца не изу2чена, и прямая связь между продукцией простагландинов и ПИОВ не установлена. Хотя простагландины (особенно проста-гландин E2 и F2a) считаются медиаторами родов у всех млекопитающих, простагландин Е2 снижает синтез коллагена в плодовых оболочках и повышает экспрессию MMP-1 и MMP-3 фибробластами человека [36]. Другим компонентом иммунного ответа на инфекцию является продукция глюкокортикоидов. В большинстве тканей противовоспалительное действие глюкокортикоидов опосредовано через супрессию продукции простагландинов [22]. Несмотря на это, в некоторых тканях, таких как амнион, глюкокортикоиды парадоксально стимулируют продукцию простагландинов. Более того, декса-метазон снижает синтез фибронектина и коллагена III типа в первичных культурах эпителиальных амниоти-ческих клеток. Возможно, глюкокортикоиды продуцируются в ответ на микробную инвазию, способствуя ПИОВ [22,36].

Многочисленные исследования подтверждают факт повышения риска ПИОВ у женщин с хроническими инфекционными заболеваниями и инфекционными осложнениями гестации. Наблюдения Н.В. Орджоникидзе и соавт. (2009), свидетельствуют, что при обострении хронического пиелонефрита во время беременности вероятность ПИОВ увеличивается до 53,5-64% [10]. По данным Т.В. Диановой, Е.С. Свердловой и С.И. Кулинич (2008), у женщин обсервационного профиля с наличием инфекций цервикального канала (хламидийная инфекция, гонорея), бактериальных инфекций влагалища (вагинит, бактериальный вагиноз), системных инфекций (сифилис), а так же вирусных инфекций (ВПГ-2, ЦМВ, ВПЧ) частота ПИОВ увеличивается до 27,6% [5]. И.А. Козловская и П.М. Самчук (2008) установили, что хламидийная инфекция выявляется только у женщин с дородовым излитием околоплодных вод [8]. Однако по данным М.Р. Морсковой (2008), начало родов с преждевременного разрыва плодного пузыря хоть и характерно для хламидийной инфекции, но составляет только 11,8% всех случаев [9]. По данным H.S. Seong и соавт. (2008), микробная инвазия околоплодной среды при своевременном излитии вод у женщин с доношенной беременностью регистрируется в 19% случаев, а при ПИОВ составляет 34% [41]. В США и Великобритании хориоамнионит встречается с частотой от 1% до 4% и осложняет течение 1-13% случаев преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности [45]. Несмотря на противоречивые данные, инфекционный фактор этиологии ПИОВ в ряде случаев, безусловно, имеет значение. Однако S.S. Daneshmand и соавт. (2002), в своем исследовании показали, что первичным регулятором, приводящим к ПИОВ независимо от наличия или отсутствия хориоамнионита, является эндотелиальный фактор роста, определяемый в эмбриональных мембранах, а воспаление чаще возникает после ПИОВ [16].

Ряд авторов рассматривают роды как иммунологический ответ, характеризующийся секрецией хемо-таксических сигналов для стимуляции проникновения лейкоцитов в ткани репродуктивной системы [15,21,34]. Эти исследователи считают, что лейкоцитарная инфильтрация тканей матки к моменту родов наблюдается всегда (даже при отсутствии инфекции) и имеет сходство с асептическим воспалением [15,21]. При физиологических родах время миграции лейкоцитов в ткани матки начинается за 12 часов до начала родовой деятельности и усиливается в активную фазу родов, что связано с экспрессией хемоатроктантов и молекул адгезии децидуальной тканью [21,23]. При этом происходит мощный приток макрофагов, в меньшей степени нейтрофилов и Т-клеток к миометрию, совпадающий с наступлением срочных родов [23]. Лейкоциты и другие клетки, расположенные на границе материнских и плодовых тканей, создают специфическое микроокру-

жение, вызывающее коллагеноз, и способствуют разрыву плодовых оболочек в родах, хотя их роль в синтезе биомеханических регуляторов, провоцирующих разрыв околоплодных оболочек, недостаточно изучена. Известно, что эти медиаторы включают в себя проста-гландины, цитокины, матриксные металопротеиназы и некоторые гормоны, регулирующие экспрессию и активность энзимов, разрушающих экстрацеллюлярный матрикс мембран [15,21,23]. Аналогичные медиаторы выявляются при инфекции, передающейся половым путем. Сеть сигнализаций запускается в специфической последовательности, позволяя быстро усилить взаимодействия конечных эффекторов в тесной взаимосвязи с развитием родовой деятельности [21]. Околоплодные оболочки также подвергаются инфильтрации макрофагами, нейтрофиллами и Т-лимфоцитами, которые выделяют специфические хемокины и провоспалительные цитокины, создавая их возрастающий градиент от пе-риплацентарной зоны к зоне разрыва в околоплодных оболочках. [21]. При этом уровни таких хемокинов, как CXCL-8 (известный также как интерлейкин-8 (IL-8)), CCL-3 (макрофагальный воспалительный протеин 1а, еще известен как MIP-1a) и CCL-4 (макрофагальный воспалительный протеин 1ß, MIP-1ß), а также IL-1B и матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) выше в зоне разрыва, чем в срединной и периплацентарной зоне, тогда как уровень CXCL-10 (интерферон гамма индуцированный протеин, IP-10) высокий в срединной зоне [21,25]. Подобным образом повышается Т-клеточная инфильтрация плодовых оболочек. Хемокины (например, CXCL-8) привлекают материнские лейкоциты в место разрыва плодовых оболочек, где эти лейкоциты (Т-клетки и нейтрофиллы) выделяют цитокины (IL-1B и фактор некроза опухолей (TNF), а так же элластазу, коллагеназу и MMP-9, усиливают процесс коллагеноза и апоптоза плодовых оболочек, и, возможно, таким образом способствуют их разрыву [23,25,50]. Рядом авторов установлено, что на фоне ПИОВ отсутствуют значимые различия в общей лейкоцитарной хемотаксической активности между разными зонами (зоной разрыва, срединной и периплацентарной зоной) в плодовых оболочках, хотя общая лейкоцитарная хемотаксическая активность при преждевременном излитии околоплодных вод выше, чем при физиологическом разрыве плодных оболочек [21]. Поскольку большинство привлеченных лейкоцитов являются гранулоцитами, высокий уровень CXCL-10 и GM-CSF (грануляцитарный макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор) в месте разрыва влияет на миграцию гранулоцитов к месту воспаления, и CXCL-10 экспрессируется и высвобождается грануло-цитами в крайнее провоспалительное микроокружение [44]. Высокие уровни этих цитокинов/хемокинов могут быть вовлечены в инфильтрацию гранулоцитами в зоне разрыва при ПИОВ [21]. Таким образом, при ПИОВ даже без наличия первичной инфекции как мать, так и плод менее защищены от инфекционных агентов и дальнейшего развития воспалительного процесса.

N.G. Reti и соавт. (2007) представили данные о роли апоптоза в этиологии разрыва плодовых оболочек при доношенной беременности. Результаты исследований данных авторов свидетельствуют о том, что супрацер-викальная область плодовых оболочек представляет собой зону с повышенным количеством маркеров апопто-за и пониженным содержанием его ингибиторов [38]. В более ранних исследованиях имеются данные о том, что в плодовых оболочках на фоне ПИОВ при доношенной беременности повышается количество матриксных ме-талопротеиназ и усиливается деградация тканей, запущенная медиаторами апоптоза [31,40]. Процессы апоп-тоза и ремоделирования коллагена могут усиливаться под воздействием увеличивающейся концентрации TNF и IL-1B, что вызывает ослабление околоплодных оболочек и может привести к их преждевременному разрыву [25]. В течение беременности апоптоз, индуцированный действием TNF, блокируется действием про-

гестерона [27].

C.J. Lockwood и соавт. (2001) высказали мнение о роли осложненного течения ранних сроков беременности в развитии ПИОВ: при наличии кровотечения в первом триместре беременности происходит экстраплацентарное отложение гемосидерина, провоцирующее экспрессию клеточного фактора (TF) - трансмембранного 45 kDa гликопротеина - децидуальными клетками. Сосудистое повреждение активирует свертывание, в процессе которого плазменный фактор VII связывается с экстрацеллюлярным доменом периваскулярных мем-браносвязывающих TF. Комплекс TF/VIIa расщепляет протромбин до тромбина [28]. Тромбин ослабляет место в плодовой оболочке, ранее пропитанное кровью, с сопутствующей индукцией в ней выделения MMP-9 и MMP-3 [33]. Тромбин также увеличивает экспрессию децидуальными клетками IL-8 - ключевого медиатора, вызывающего инфильтрацию тканей нейтрофилами, что также является причиной экспрессии некоторых экстрацеллюлярных матриксных деградирующих про-теаз [28]. C.D. Stephenson и соавт. (2005) представили данные о способности тромбина повышать концентрацию ММР-9 в околоплодных оболочках, ослабляя их [43]. Более поздние исследования M. Puthiyachirakkal и соавт. (2013) указывают на способность тромбина ослаблять компоненты экстрацеллюлярного матрикса амниона, тем самым способствуя ПИОВ [37]. Таким образом, тромбин способен действовать как аутокринно-паракринный медиатор и способствовать разрыву околоплодных оболочек.

В 2001 г. J.R. Woods и соавт. предположили, что генерация активных форм кислорода разного происхождения может подвергнуть обратному развитию патологический процесс, приводящий к ПИОВ. Они высказали мнение, что активные формы кислорода, генерирующиеся человеческим организмом в ответ на различные воздействия, такие как инфекция, табакокурение, кровотечение или употребление наркотиков, способны активировать коллагеннолитические системы и нарушать целостность плодовой оболочки [49]. Эти авторы предложили использовать антиоксиданты, в частности витамин С и Е для профилактики ПИОВ [49]. Однако исследования последних лет показали отсутствие эффекта подобной профилактики [39].

Представленный обзор литературы свидетельствует, что этиология ПИОВ ясна не до конца, несмотря на многочисленные исследования. Имеющиеся литературные сведения позволяют сделать заключение о многофакторности данного осложнения, важное место в этиологии которого принадлежит неинфекционным причинам, связанным c врожденными или приобретенными нарушениями структуры соединительной ткани.

Для определения факторов риска преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности нами проведен анализ течения и исхода 470 случаев срочных родов, которые были отобраны для

исследования методом случайной выборки. Из общего числа проанализированных случаев у 156 женщин было зарегистрировано преждевременное (дородовое) излитие околоплодных вод, у 314 рожениц воды излились своевременно. Оценка факторов риска в настоящей работе осуществлялась c позиций доказательной медицины и базировалась на комплексном клинико-анамнестическом подходе. Для расчета относительного риска (ОР) преждевременного излития околоплодных вод использовались четырехпольные таблицы на основе программы MedCalc 9.1.0.1 для Windows [18]. Результаты показали, что имеет место ряд факторов риска, которые были разделены на инфекционные и неинфекционные. В рамках настоящего исследования отмечено влияние возраста старше 35 лет на риск ПИОВ (OP=1,62, 95% ДИ 1,06-2,49, p=0,0272). Среди инфекционных заболеваний матери наиболее значимыми являлись неспецифические вагиниты во время беременности (ОР=1,35, 95% ДИ 1,02-1,78, p=0,0355) и хронические инфекционные заболевания почек и мочевыводящих путей (ОР=1,39, 95% ДИ 1,03-1,88, p=0,039). К неинфекционным соматическим заболеваниям, способствующим ПИОВ, относятся нозологические формы, связанные с нарушением строения коллагеновой ткани, такие как недифференцированная дисплазия соединительной ткани (ОР=1,35, 95% ДИ 1,01 - 1,79, p=0,0406) и миопия (ОР=1,47, 95% ДИ 1,0 - 2,15, p=0,0497).

В рамках нашего исследования мы также оценили влияние наследственных факторов, а именно носитель-ство протромбогенных мутаций на риск преждевременного излития околоплодных вод. Факт выявления у беременных гетерозиготных детерминант генетических тромбофилий оказывал умеренное влияние на величину риска (ОР=1,24, 95% ДИ 1,02 - 1,50, p=0,0275), а наличие у пациентки генетических полиморфизмов PAI-1 (полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 - 675 5G/4G)) и MTHFR (полиморфизм гена ме-тилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR - Ala222Val)) увеличивало риск максимально: в 2,9 (ОР=2,91, 95% ДИ 1,576 - 5,369, p=0,0006) и 1,9 (ОР=1,86, 95% ДИ 1,126 -3,065, p=0,0153) раза соответственно. Наличие мульти-генных ассоциаций протромбогенных мутаций также увеличивало риск преждевременного излития околоплодных вод при доношенной беременности более чем в 2 раза (ОР=2,24, 95% ДИ 1,365 - 3,678, p=0,014). Кроме того, частота ПИОВ оказалась напрямую, в значительной степени, сопряжена с наличием таких осложнений гестации, как низкая плацентация во II триместре и наличие синдрома задержки роста плода (ОР=2,52, 95% ДИ 1,99 - 3,20, p<0,0001 и ОР=1,34, 95% ДИ 1,142 - 2,50, p=0,0088 соответственно). Таким образом, в рамках нашего исследования выявлены как неинфекционные, так и инфекционные факторы риска преждевременного из-лития околоплодных вод при доношенной беременности, что подтверждает многочисленные исследования о полиэтиологичности данного осложнения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баев О.Р., Васильченко О.Н., Кан Н.Е. и др. Преждевременный разрыв плодных оболочек (преждевременное излитие вод) клинические рекомендации // Акушерство и гинекология. - 2013. - №9. - С.123-130.

2. БолотскихВ.М., Иващенко Т.Э. Особенности полиморфизма генов ММР-1, ММР-3, ЮТа у беременных с ПИОВ при доношенном сроке // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №4. - С.21-25.

3. Болотских В.М. Современные методы ведения беременности и родов осложненных преждевременным излити-ем околоплодных вод при доношенном сроке // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - №2. - С.30-41.

4. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы. - М.: Медипресс-информ, 2006. - С.43-50.

5. Дианова Т.В., Свердлова Е.С., Кулинич С.И. Течение бе-

ременности и родов у женщин с урогенитальными инфекциями. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.72-73.

6. Кесова М.И. Течение беременности и родов у пациенток с дисплазией соединительной ткани // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - №2. - С.81-84.

7. Козинова О.Б. Беременность и роды у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Вопросы акуш., гинекол. и перинатол. - 2007. - №1. - С.66-69.

8. Козловская И.А., Самчук П.М. Инфекции, передающиеся половым путем при дородовом излитии околоплодных вод. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.120-121.

9. Морскова М.Р. Течение беременности и родов при хла-мидийной инфекции у женщин с привычным невынашиванием. - М.: Мать и Дитя, 2008. - С.169.

10. Орджоникидзе Н.В., Емельянова А.И., Панов В.О. и др. Беременность и роды при заболеваниях мочевыводящих органов. - М., 2009. - С.337, 341.

11. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Преждевременный разрыв плодных оболочек Современный подход к диагностике и лечению. - М.: Status Praesens, 2011. - С.1-3.

12. Савельева Г.М., Курцер М.А., Караганова Е.Я. Ведение физиологических и осложненных родов // Акушерство и гинекология. - 2011. - №3. - С.6-7.

13. Юдаева Л.С., Макацария А.Д. Опыт ведения беременности и родов у больных с врожденной патологией соединительной ткани. - М.: Мать и дитя, 2006. - С.304-305.

14. Angus S.R., Segel S.Y., Chaung-Dong Ysu. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicatus intra-amniotic infection // Am J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №5. - P.1232-1238.

15. Bardou M., Hadi T., Mace G., et al. Systemic increase in human maternal circulating CD14(+)CD16(-) MCP-1+ monocytes as a marker of labor // Am J Obstet Gynecol. - 2014.

- Vol. 210. №1. - P.70.

16. Daneshmand S.S., Chmait R.H., Moore T.R., et al. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. №5. - P.1131-1136.

17. Flenady V., King J.F. Antibiotics for prelabour rupture of membranes at or near term // The Cochrane Database Syst. Rev.

- 2002. - №3. - CD001807 Available at: http://apps.who.int/rhl/ reviews/CD001807.pdf

18. Florkowski C.M. Sensitivity, Specificity, Receiver-Operating Characteristic (ROC) Curves and Likelihood Ratios: Communicating the Performance of Diagnostic Tests // Clin Biochem Rev. - 2008. - Vol. 29 (Suppl 1). - P.83-87.

19. Fortunato S.J., Menon R.J. Screening of novel matrix metalloproteinases (MMPs) in human fetal membranes // Assis. Reprod. Genet. - 2002. - Vol. 19. №10. - P.483-486.

20. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics Normal and Problem pregnancies. - 5th ed. - Philadelphia: Elsevier, 2007.

- P.6.

21. Gomez-Lopez N., Hernandez-Santiago S., Lobb A.P., et al. Normal and Premature rupture of Fetal Membranes at Term Delivery Differ in Regional Chemotactic Activity and Related Chemokine. Cytokine Production // Rep. Science. - 2013. - Vol. 20. №3. - P.276-284.

22. Guller S., Kong L., Wozniak R., et al. Reduction of extracellular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes // J Clin Endocrinol Metab. -1995. - Vol. 80. - P.2244-2250.

23. Hamilton S., Oomomian Y., Stephen G. Macrophages Infiltrate the Human and Rat Decidua During Term and Preterm Labor: Evidence That Decidual Inflammation Precedes Labor // Biology of Reproduction. - 2012. - Vol. 86. №2. - P.39.

24. Kataoka S., Furuta I., Yamado H., et al. Increased apoptosis of human fetal membranes in rupture of human fetal membranes in rupture of membranes and chorioamnionitis // Placenta. -2002. - Vol. 23. №2-3. - P.224-231.

25. Kuman D., Fung W., Moore R.M., et al. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes // Biol Reprod. - 2006. - Vol. 74. №1. - P.29-34.

26. Kuman D., Schatz F., Moore R.M., et al. The effects of Thrombin and Cytokines upon the Biomechanics and Remodeling of Isolated Amnion Membrane, in vitro // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №3. - P.206-213.

27. Luo G., Abrahams V.M., Tadesse S., et al. Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth // Reprod Sci. - 2010. - Vol. 17. №6.

- P.532-539.

28. Lockwood C.J., Paidas M., Murk W.K., et al. Involvement of human decidual cell-expressed tissue factor in uterine hemostasis and abruption // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124. №5. - P.516-520.

29. Maymon E., Romero R., Pacora P., et al. A role for the 72 kDa gelatinase (MMP-2) and its inhibitor (TIMP-2) in human parturition, premature rupture of membranes and intraamniotic infection // J Perinat Med. - 2001. - Vol. 29. №4. - P.308-316.

30. Meron R., Fortunato S.J., Yu J., et al. Cigarette smoke induces oxidative stress and apoptosis in normal term fetal membranes // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №4. - P.317-322.

31. Meron R., Fortunato S.J. The role of matrix degrading enzymes and apoptosis in rupture of membrane // J Soc Gynecol Invest. - 2004. - Vol. 11. №7. - P.427-443.

32. Mercer B.M., Abdelrahim A., Moore R.M., et al. The impact of Vitamin C supplementation in pregnancy and invitro upon fetal membrane strength and remodeling // Reprod Sci. - 2010. -Vol. 17. №7. - P.685-695.

33. Moore R.M., Schatz F., Kuman D., et al. Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro // Placenta. - 2010. - Vol. 31. №10. - P.886-892.

34. Osman I., Young A., Jordan F., et al. Leukocyte density and proinflammatory mediator expression in regional human fetal membranes and decidua before and during labor at term // J Soc Gynecol Investig. - 2006. - Vol. 13. №2. - P.97-103.

35. Ota A., Yonemoto H., Someya A., et al. Changes in matrix metalloproteinase 2 activities in amniochorions duringpremature rupture of membranes // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2006. - Vol. 13. №8. - P.592-597.

36. Parry S., Strauss J.F. Premature rupture of fetal membranes // New Engl. J. Of Medicine. - 1998. - Vol. 338. №10. - P.663-670.

37. Puthiyachirakkal M., Lemerand K., Kumar D., et al. Thrombin weakens the amnion extracellular matrix (ECM) directly rather than through protease activated receptors // Placenta. - 2013. - Vol. 34. №10. - P.924-931.

38. Reti N.G., Lappas M., Riley C., et al. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes // Am J Obstet Gynecol. - 2007. -Vol. 196. №5. - P.484.

39. Romero R., Friel L.A., Velez E., et al. A genetic association study of maternal and fetal candidate genes that predispose to preterm prelabor rupture ofmembranes (PROM) // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 203. №4. - P.361.

40. Sagol S., Sagol O., Ozkal S., et al. Role of apoptosis, bcl-2 and bax protein expression in premature rupture of membranes // J Reprod Med. - 2002. - Vol. 47. №10. - P.809-815.

41. Seong H.S. The frequency of microbal invasion of amniotic cavity and histologic horioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor // Obstet. Gynecol. - 2008. - №19. - P.375-379.

42. Spinnato A.J., Freire S., Silva J.L., et al. Antioxidant Supplementation and Premature Rupture of the Membranes: A Planned Secondary Analysis // Am J Obstet Gynecol. - 2008. -Vol. 199. №4. - P.433.

43. Stephenson C.D., Lockwood C.J., Ma Y., et al. Thrombin-dependent regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-9 levels in human fetalmembranes // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - Vol. 18. №1. - P. 17-22.

44. Tamassia N., Le Moigne V., Calzetti F., et al. The MyD88-independent pathway is not mobilized in human neutrophils stimulated via TLR4 // J Immunol. - 2007. - Vol. 178. №11. -P.7344-7356.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

45. Tita Alan T.N., Andrews W.W. Diagnosis and Management of Clinical Chorioamnionitis // Clin Perinatol. - 2010. - Vol. 37. №2. - P.339-354.

46. Wang H., Parry S. Functionally significant SNP MMP-8 promoter haplotypes and preterm premature rupture of membranes // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13. №21. - P.2659-2669.

47. Wang H., Parry S., Macones G., et al. A functional SNP in the promoter of the SERPINH1 gene increases risk of preterm premature rupture of membranes in African Americans // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. №36. - P.13463-13467.

48. Weiss A., Goldman S., Shalev E. The matrix metalloproteinases (MMPS) in the decidua and fetal membranes // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P.649-659.

49. Woods J.R., Plessinger M.A., Miller R.K. Vitamins C and E: missing links in preventing preterm premature rupture of membranes? // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №1. -P.5-10.

50. Xu P., Alfaidy N., Challis J.R. Expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in human placenta and fetal membranes in relation to preterm and term labor // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. №3. - P.1353-1361.

REFERENCES

1. Baev O.R., Vasilchenko O.N., Kan N.E. Clinical guidelines for preterm amniorrhea // Akusherstvo i Gynecilogia. - 2013. -№9. - P.123-130. (in Russian)

2. Bolotskih V.M., Ivashenko T.I. Paticular qualities of MMP-1, MMP-3, TNFa genes in women with premature rupture of membranes at term // Zurnal Akusherstva i Jenskikh Bolezny. -2011. - Vol. 60. №4. - P.21-25. (in Russian)

3. Bolotskih V.M. New methods of management pregnancy complicated with premature rupture of membranes at term // Zurnal Akusherstva i Jenskikh Bolezney. - 2011. - Vol. 60. №2. -P.30-41. (in Russian)

4. Gluhovez B.I., Gluhovez N.G. Ascending infection of fetoplacental system. - Moscow: Mediapress-inform, 2006. -P.43-50. (in Russian)

5. Dianova T.V., Sverdlova E.S., Kulinich S.I. Pregnancy and labor in women with urogenital infection. - Moscow: Mat' i Ditia,

2008. - P.72-73. (in Russian)

6. Kesova M.I. Pregnancy and labor in women with dysplasia connective tissue disorders // Vestnik Natzionalnogo Mediko-Khirurgicheskogo Zentra im. N.I. Pirogova. - 2011. - №2. - P.81-84. (in Russian)

7. Kozinova O.B. Pregnancy and delivery in patients with nondifferentiated connective tissue dysplasia // Voprosi Akusherstva, Gynecologii i Perinatologii. - 2007. - №1. - P.66-69. (in Russian)

8. Kozlovskaya I.A., Samchuk P.M. Genital transmitted diseases in cases of premature rupture of membranes. - Moscow: Mat' I Ditia, 2008. - P.120-121. (in Russian)

9. Morskova M.R. Pregnancy and labor in women with pregnancy loss. - Moscow: Mat' I Ditia, 2008. - P. 169. (in Russian)

10. Ordjonikidze N.V., Emelianova A.I., Panov V.O. Pregnancy and labor in women with urinary system diseases. - Moscow,

2009. - P.337, 341. (in Russian)

11. Radzinsky V.E., Ordiyants I.M. Premature rupture of membranes. New methods of diagnostics and treatment. -Moscow: Status Praesens, 2011. - P.1-3. (in Russian)

12. Savelyeva G.M., Kurtser M.A., Karaganova E.Ya. Management of Physiological and Complicated labor // Akusherstvo i Gynecologia. - 2011. - №3. - P.6-7. (in Russian)

13. Udaeva L.S., Makazaria A.D. Management of pregnancy and labor in women with inborn connective tissue diseases. -Moscow: Mat' i Ditia, 2006. - P.304-305. (in Russian)

14. Angus S.R., Segel S.Y., Chaung-Dong Ysu. Amniotic fluid matrix metalloproteinase-8 indicatus intra-amniotic infection // Am J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. №5. - P.1232-1238.

15. Bardou M., Hadi T., Mace G., et al. Systemic increase in human maternal circulating CD14(+)CD16(-) MCP-1+ monocytes as a marker of labor // Am J Obstet Gynecol. - 2014.

- Vol. 210. №1. - P. 70.

16. Daneshmand S.S., Chmait R.H., Moore T.R., et al. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. №5. - P.1131-1136.

17. Flenady V., King J.F. Antibiotics for prelabour rupture of membranes at or near term // The Cochrane Database Syst. Rev.

- 2002. - №3. - CD001807 Available at: http://apps.who.int/rhl/ reviews/CD001807.pdf

18. Florkowski C.M. Sensitivity, Specificity, Receiver-Operating Characteristic (ROC) Curves and Likelihood Ratios: Communicating the Performance of Diagnostic Tests // Clin Biochem Rev. - 2008. - Vol. 29 (Suppl 1). - P.83-87.

19. Fortunato S.J., Menon R.J. Screening of novel matrix metalloproteinases (MMPs) in human fetal membranes // Assis. Reprod. Genet. - 2002. - Vol. 19. №10. - P.483-486.

20. Gabbe S.G., Niebyl J.R., Simpson J.L. Obstetrics Normal and Problem pregnancies. - 5th ed. - Philadelphia: Elsevier, 2007.

- P.6.

21. Gomez-Lopez N., Hernandez-Santiago S., Lobb A.P., et al. Normal and Premature rupture of Fetal Membranes at Term Delivery Differ in Regional Chemotactic Activity and Related Chemokine. Cytokine Production // Rep. Science. - 2013. - Vol. 20. №3. - P.276-284.

22. Guller S., Kong L., Wozniak R., et al. Reduction of extracellular matrix protein expression in human amnion epithelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rupture of the fetal membranes // J Clin Endocrinol Metab. -

1995. - Vol. 80. - P.2244-2250.

23. Hamilton S., Oomomian Y., Stephen G. Macrophages Infiltrate the Human and Rat Decidua During Term and Preterm Labor: Evidence That Decidual Inflammation Precedes Labor // Biology of Reproduction. - 2012. - Vol. 86. №2. - P.39.

24. Kataoka S., Furuta I., Yamado H., et al. Increased apoptosis of human fetal membranes in rupture of human fetal membranes in rupture of membranes and chorioamnionitis // Placenta. -2002. - Vol. 23. №2-3. - P.224-231.

25. Kuman D., Fung W., Moore R.M., et al. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes // Biol Reprod. - 2006. - Vol. 74. №1. - P.29-34.

26. Kuman D., Schatz F., Moore R.M., et al. The effects of Thrombin and Cytokines upon the Biomechanics and Remodeling of Isolated Amnion Membrane, in vitro // Placenta. - 2011. - Vol. 32. №3. - P.206-213.

27. Luo G., Abrahams V.M., Tadesse S., et al. Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth // Reprod Sci. - 2010. - Vol. 17. №6. - P.532-539.