CC BY
314DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190217
Обзор
Современные представления об этиологии и патогенезе мастопатии: возможности патогенетического лечения
В.Г.Беспалов®1, Е.И.Ковалевская2
!ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России. 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68;
2ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого». 195251, Россия, Санкт-Петербург,
ул. Политехническая, д. 29
®bespalov_niio@mail.ru
Аннотация
Актуальность. Обзорная статья посвящена современным представлениям об этиологии и патогенезе мастопатии - распространенной женской патологии, а также патогенетическому лечению мастопатии.
Цель. Обоснование новых возможностей патогенетического лечения мастопатии.
Материалы и методы. Проведен анализ отечественной и мировой литературы по направлениям: этиология, патогенез, лечение мастопатии, профилактика рака молочной железы (РМЖ).
Результаты. Мастопатию вызывают десятки этиологических факторов разной природы: генетические, репродуктивные, гормональные, гинекологические болезни, экстрагенитальная патология, факторы внешней среды и стиля жизни, медицинские вмешательства. Этиологические факторы мастопатии в большинстве своем совпадают с факторами риска РМЖ. Недостаток прогестерона, преобладание эстрадиола и хроническая гиперэстрогения, приводящие к гиперпролиферации протокового и долькового эпителия молочных желез, лежат в основе патогенеза мастопатии. Патогенез пролиферативных форм мастопатии и РМЖ имеет общие черты. При пролиферативных и предраковых формах мастопатии риск РМЖ значительно повышается. Хронический дефицит йода - один из распространенных патогенетических путей развития мастопатии. Лекарственный препарат Мамоклам, содержащий органически связанный йод из слоевищ ламинарии, - эффективное и безопасное средство для патогенетического лечения мастопатии.
Заключение. Патогенетическое лечение мастопатии не только улучшает качество жизни больных, но и снижает риск РМЖ. Ключевые слова: мастопатия, этиология, патогенез, факторы риска, патогенетическое лечение, профилактика рака молочной железы.
Для цитирования: Беспалов В.Г., Ковалевская Е.И. Современные представления об этиологии и патогенезе мастопатии: возможности патогенетического лечения. Гинекология. 2019; 21 (1): 52-58. DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190217
Review
Modern conceptions of etiology and pathogenesis of benign breast disease: the possibilities of pathogenetic treatment
Vladimir G. Bespalov®1, Elizaveta I. Kovalevskaya2
!N.N.Petrov National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 68, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, Leningradskaia st., 197758, Russian Federation;
2Saint Petersburg Polytechnic University of Peter the Great. 29, Politekhnicheskaia st., Saint Petersburg, 195251, Russian Federation ®bespalov_niio@mail.ru
Abstract
Relevance. The review article is devoted to modern conceptions of etiology and pathogenesis of benign breast disease (BBD), a common female pathology, as well as the pathogenetic treatment of BBD.
Aim. Substantiation of the new possibilities of the pathogenetic treatment of BBD.
Materials and methods. It was conducted the analysis of domestic and world literature in the following areas: etiology, pathogenesis, treatment of BBD, prevention of breast cancer (BC). Results. Dozens of etiological factors of various natures cause BBD: genetic, reproductive, hormonal, gynecological diseases, extragenital pathology, environment and lifestyle, medical interventions. The etiological factors of BBD mostly coincide with the risk factors of BC. The lack of progesterone, the predominance of estradiol and chronic hyperestrogenemia, leading to hyperproliferation of the ductal and lobular epithelium of the mammary glands, underlie the pathogenesis of BBD. The pathogenesis of proliferative forms of BBD and BC have common features. In patients with proliferative and precancerous forms of BBD, the risk of BC increases significantly. Chronic iodine deficiency is one of the common pathogenetic pathways for the development of BBD. The drug mamoclam containing organically bound iodine from laminaria thallus is an effective and safe remedy for the pathogenetic treatment of BBD.
Conclusion. Pathogenetic treatment of BBD not only improves the quality of life of patients, but also reduces the risk of BC. Key words: benign breast disease, etiology, pathogenesis, risk factors, pathogenetic treatment, prevention of breast cancer.
For citation: Bespalov V.G., Kovalevskaya E.I. Modern conceptions of etiology and pathogenesis of benign breast disease: the possibilities of pathogenetic treatment. Gynecology. 2019; 21 (1): 52-58. DOI: 10.26442/20795696.2019.1.190217
Мастопатия является наиболее частым женским заболеванием. Мастопатия встречается примерно у каждой 4-й женщины в возрасте до 30 лет, у 50-60% женщин в возрасте 30-50 лет, у 20% женщин менопаузального возраста; пик заболеваемости приходится на женщин репродуктивного возраста 35-45 лет [1, 2]. В России чаще всего используют термин «мастопатия» [1], за рубежом - «доброкачественная болезнь груди» [3]. Термином «мастопатия» обозначают доброкачественную патологию молочных желез, развивающуюся вне периода беременности и лактации.
В России принята следующая классификация мастопатии:
1) диффузная в виде 4 типов - с преобладанием железистого, фиброзного или кистозного компонента и смешанная;
2) диффузно-узловая;
3) узловая;
4) доброкачественные узловые образования - фиброаденомы, кисты, липомы, листовидные фиброаденомы, атеромы, липогранулемы, гамартромы, сосудистые опухоли, галактоцеле [4].
Нет единой точки зрения по вопросу лечения мастопатии. С одной стороны, существует проблема гипердиагностики мастопатии и полипрагмазии, когда врачи назначают пациентке разнообразные лекарственные препараты и немедикаментозные средства. С другой - существует и явная недооценка проблемы мастопатии, когда врачи считают, что раз мастопатия имеется более чем у 1/2 женской популяции, нет необходимости лечить данную патологию.
таблица 1. Этиологические факторы мастопатии Table 1. Etiological factors of mastopathy
группа Факторы, способствующие развитию мастопатии
Генетические У кровных родственников больных РМЖ, у носителей мутантных генов BRCA1 и BRCА2 чаще встречаются мастопатия, пролиферативные и предраковые формы мастопатии, выше маммографическая плотность; полиморфизм генов биосинтеза половых гормонов
Репродуктивные Раннее менархе, низкая частота родов, низкая частота первой беременности, закончившейся родами, высокая частота искусственных абортов, отсутствие или короткий период грудного вскармливания; высокая маммографическая плотность в позднем репродуктивном и менопаузальном возрасте
Гормональные Гиперэстрогения, локальная гиперэстрогения, дефицит прогестерона в лютеиновой фазе, гиперпролактинемия, субклинический и клинический гипотиреоз
Гинекологические болезни Гиперпролиферация, атипия, carcinoma in situ протокового и долькового эпителия молочных желез; нарушения менструального цикла, кисты яичников, миомы матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, синдром поликистозных яичников
Экстрагенитальная патология Ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет, болезни печени, болезни щитовидной железы, врожденная дисфункция коры надпочечников
Внешней среды и стиля жизни Питание так называемого западного типа: избыток жиров, калорий, животных белков, алкоголя, недостаток овощей и фруктов, пищевых волокон; депрессия, нарушения сна, работа в ночные смены; хронические стрессы; фрустирующие ситуации: неудовлетворенность положением в обществе, конфликты; гиподинамия; сексуальная неудовлетворенность
Медицинские вмешательства Облучение грудной клетки, менопаузальная гормональная терапия
Однако с таким симптомом мастопатии, как масталгия, во многих случаях значительно ухудшающим качество жизни, в России сталкиваются около 25 млн женщин [5]. Метаана-лиз 32 эпидемиологических ретроспективных и проспективных исследований показал, что при непролифератив-ных формах мастопатии относительный риск рака молочной железы (РМЖ) статистически недостоверно повышался до 1,17, при пролиферативных формах без атипии и с атипией - статистически достоверно повышался соответственно до 1,76 и 3,93 [6]. Поэтому актуальным является разработка четких показаний для лечения пациенток с различными формами мастопатии, направленных как на улучшение качества жизни, так и на борьбу с РМЖ. Среди всех форм мастопатии непролиферативные составляют примерно 70%, пролиферативные без атипии - около 30%, пролиферативные с атипией - 4-5% [7, 8]. По примерным оценкам в России около 30 млн женщин страдают мастопатией, следовательно, не менее 10 млн российских женщин с пролиферативными формами мастопатии и особенно с атипией нуждаются в лечении мастопатии с целью снижения риска РМЖ. Если добиться улучшения качества жизни у больных мастопатией можно и с помощью симптоматических средств, то снизить риск РМЖ может только длительная патогенетическая терапия.
Этиологические факторы мастопатии
Мастопатия - полиэтиологическое заболевание. Многолетние исследования отечественных и зарубежных авторов выявили десятки этиологических факторов различной природы, вызывающих мастопатию [9-18], которые суммированы в табл. 1.
Однако главной причиной высокой распространенности мастопатии является так называемый эколого-репро-дуктивный диссонанс или изменение акушерского портрета женщины, характерное для экономически развитых стран. До середины XX в. менархе у девочек наступало примерно в 17 лет, а менопауза у женщин - в 40 лет, а сейчас -соответственно в 12-14 и 50-52 года. Сегодня большая часть женщин рожают не более 1-2 детей, тогда как раньше роды были более частыми, а срок кормления грудью - более длительным. В связи с этим период репродуктивного возраста женщины увеличился в 2 раза, в среднем с 20 до 40 лет, а количество менструальных циклов на протяжении жизни выросло в 4 раза - в среднем со 100 до 400; современная женщина испытывает значительно более длительное воздействие эстрогенов [19, 20].
Патогенез мастопатии
В основе патогенеза мастопатии лежат сложные механизмы взаимодействия всех систем женского организма и прежде всего гормонального статуса. Мастопатия является гормонально зависимым заболеванием, характеризующимся дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой си-
стеме. Молочные железы наиболее восприимчивы к изменению гормонального гомеостаза среди всех органов репродуктивной системы. На функционирование молочных желез влияет как минимум 15 гормонов. В их число входят фолли-кулостимулирующий гормон, эстрадиол, эстриол, эстрон, прогестерон, пролактин, лютеинизирующий гормон, плацентарный лактоген, андрогены, тиреотропный гормон, тироксин, трийодтиронин, адренокортикотропный гормон, кортизол, соматотропный гормон [1, 3, 18, 20, 21]. Нарушения работы этой сложной гормональной системы приводят к развитию мастопатии, которую можно рассматривать как биомаркер неблагополучного гормонального фона.
Нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов влечет за собой гормональный дисбаланс, прежде всего гипер-эстрогению. Это расстройство является определяющим в патогенезе мастопатии. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового и альвеолярного эпителия, а также соединительнотканной стромы. Пролиферативное действие эстрогенов на молочные железы осуществляется тремя путями:
• прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эстрадиола, связывающегося с эстроген-ным рецептором, с ядерной ДНК;
• непрямая стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста, влияющих на эпителий ауто- и паракринными путями;
• в результате отрицательной обратной связи, в которой эстрогены нивелируют эффекты ингибирующих факторов роста.
Важнейшим звеном патогенеза мастопатии является недостаток прогестерона. Прогестерон ограничивает влияние эстрогенов на молочные железы несколькими путями:
• стимулирует продукцию ферментов 17р-гидроксисте-роид-дегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем превращают его в неактивный эстрона сульфат;
• снижает экспрессию эстрогенных рецепторов;
• вызывает созревание и дифференцировку эпителия альвеол;
• вызывает апоптоз посредством модуляции гена р53;
• модулирует митогенные протоонкогены.
Нередко мастопатия встречается у женщин с овулятор-ными циклами и нормальной репродуктивной функцией. В таких случаях возникновение патологии больше зависит от состояния рецепторов половых гормонов в тканях молочных желез, местного гормонального дисбаланса, а не от количества гормонов в плазме крови. Жировая ткань молочных желез выступает в качестве депо эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Превращение андрогенов в эстрадиол и эстрон происходит под действием ароматазы. С возрастом этот процесс усиливается, что может быть одной из причин роста заболеваемости мастопатией с увеличением возраста женщин [1, 3, 11, 18, 21]. Таким образом, недостаток прогестерона, преобладание эстрадиола и хроническая ги-
перэстрогения лежат в основе патогенеза мастопатии. Соотношение пропролиферативных и антипролифератив-ных гормональных сигналов эстрогенов и прогестерона вносит значимый вклад в развитие мастопатии.
Развитие гиперпластических процессов в ткани молочных желез развивается более чем у 1/2 пациенток с гипер-пролактинемией. Гиперпролактинемия является свидетельством нарушения гипоталамо-гипофизарной функции. Повышенная секреция пролактина может быть вызвана различными физиологическими и патологическими состояниями, опухолями гипофиза, приемом некоторых лекарств. Избыток пролактина оказывает стимулирующее действие на пролиферативные процессы в тканях молочных желез путем увеличения содержания рецепторов эстрадиола и повышения чувствительности клеток к действию эстрогенов. Ги-перпролактинемия вызывает овуляторные и ановуляторные расстройства менструального цикла. С повышенным уровнем пролактина ассоциированы предменструальный синдром, масталгия, дисменорея [1, 5, 21].
Все названные нарушения приводят к единому патогенетическому следствию: избыточной пролиферации прото-кового и долькового эпителия, а также соединительной ткани молочных желез. Гиперпролиферация эпителия протоков и долек приводит к диффузным уплотнениям, закупорке протоков, дуктэктазии, формированию кист, а разрастание соединительной ткани вызывает фиброз стромы. Морфологические изменения при мастопатии прогрессируют постепенно. Вначале появляются диффузные изменения в виде эктазии протоков, образования кист, фиброза стромы. Затем появляются очаговые узлы на фоне диффузной патологии. Затем в узлах появляется гиперпролиферация эпителия в протоках или дольке. Выделяют эпителиальный, миоэпителиальный и фиброэпителиальный типы пролиферации. На следующей стадии трансформации в пролифератах появляются атипичные клетки.
Предрак молочных желез - морфологическое понятие. К основным формам предраковых изменений относят про-токовую атипичную гиперплазию эпителия и протоковую карциному in situ; дольковую атипичную гиперплазию эпителия и дольковую карциному in situ. При непролифератив-ных формах мастопатии в просветах железистых полостей отсутствуют разрастания эпителия. При обычной гиперплазии эпителия наблюдаются очаги разрастания нормального эпителия в протоках или дольках. При атипичной гиперплазии эпителия наблюдаются скопления атипичных клеток в протоках или дольках. При протоковой карциноме in situ и дольковой карциноме in situ скопления клеток в протоках или дольках приобретают признаки не-инфильтрирующего рака. К предраковым изменениям относят также склерозирующий аденоз, при котором наблюдаются различные пролиферативные изменения, включающие разрастания мелких желез, протоковую гиперплазию, фиброзные разрастания стромы, микрокальцинаты; и радиальный рубец, при этом преобладает фиброэластиче-ская ткань, внутри которой видны радиально расходящиеся протоки с гиперплазией эпителия, кисты, микро-кальцинаты [22-24].
Взаимосвязь мастопатии с РМЖ
Мастопатия как отдельная нозологическая единица была описана в середине XIX в., и долгое время это заболевание считалось предраковой патологией, предшествующей возникновению РМЖ. В настоящее время взгляды на мастопатию претерпели изменения, в целом данная патология не является предраком. Однако связь мастопатии с РМЖ, безусловно, есть. Неуклонный рост заболеваемости РМЖ, начавшийся в середине XX в., во многих странах сопровождался параллельным ростом распространенности мастопатии. По данным GLOBOCAN 2018, практически во всех странах заболеваемость РМЖ растет; в 2018 г. в женской популяции от 0 до 74 лет в среднем в мире кумулятивный риск заболеть РМЖ составил 5%, а в экономически развитых странах - от 9 до 10%. В 2018 г. стандартизованная заболеваемость РМЖ на 100 тыс. женщин в Северной Америке, Се-
верной Европе, Западной Европе и Австралии составляла от 85 до 94, тогда как в Южно-Центральной Азии, Средней Африке, Центральной Америке и Восточной Азии - от 26 до 39 [25]. В странах с высоким уровнем заболеваемости РМЖ высока распространенность и мастопатии; в странах с более низкой заболеваемостью РМЖ у женщин реже встречается и мастопатия. В России РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин. В 2017 г. в России зарегистрировано 70 569 новых случаев РМЖ, что составило 21,1% в структуре онкологической заболеваемости женщин; стандартизованный показатель заболеваемости составил 51,95 на 100 тыс. женщин, за 10 лет данный показатель вырос на 22,68% -рост на 2,02% в год [26].
Приведенные в табл. 1 этиологические факторы мастопатии в большинстве своем совпадают с факторами риска РМЖ [27, 28]. Как и мастопатия, РМЖ - полиэтиологическое заболевание. К настоящему времени идентифицировано более 120 факторов риска, которые приводят к развитию РМЖ; по значимости на первом месте находятся генетические факторы (семейный РМЖ - генетические мутации в умеренно и низкопенетрантных генах, и наследственный РМЖ - мутации в генах BRCA и других генах с высокой пенетрантностью); на втором месте - наличие гиперпролиферации и предраковых изменений протокового и долькового эпителия молочных желез [4, 27-35]. Как сказано выше, генетические факторы и гиперпролиферация с атипией являются значимыми этиологическими факторами и мастопатии. На третьем месте по значимости среди факторов риска РМЖ находится высокая маммографическая плотность у женщин позднего репродуктивного и ме-нопаузального возраста.
Маммографическая плотность является независимым и сильным фактором, увеличивающим риск развития РМЖ в 3-6 раз. Высокая маммографическая плотность уступает по степени повышения риска лишь носительству мутант-ных генов BRCA и наличию предраковых изменений в ткани молочных желез. Метаанализ 42 исследований, в которых участвовали 226 тыс. женщин, не болеющих РМЖ, и 14 тыс. больных РМЖ, выявил прямую зависимость между степенью повышения маммографической плотности и риском РМЖ: при маммографической плотности 5-25% относительный риск РМЖ составил 1,79, 25-49% - 2,11, 50-74% - 2,92, 75% и выше - 4,64. Метаана-лиз 6 исследований, в которых участвовали 3 тыс. больных РМЖ, выявил, что при каждом увеличении маммографической плотности на 25% риск РМЖ повышается в 1,73 раза. Увеличение маммографической плотности также повышает риск пролиферативных форм мастопатии и предраковых изменений молочной железы. При сочетании про-лиферативной формы мастопатии с высокой маммографической плотностью в возрастных группах 35-74 лет риск РМЖ повышается на 9-28%; при маммографической плотности более 25% риск развития пролиферативной формы мастопатии повышается в 2 раза; при маммографической плотности более 75% по сравнению с 0% относительный риск пролиферативной формы мастопатии составляет 14, а пролиферативной мастопатии с атипией и/или карциномы in situ - 9 [35-38].
Пролиферативные формы мастопатии и РМЖ имеют общие патогенетические пути:
• формирование в ткани молочных желез очагов с избыточным содержанием в эпителии эстрогенных рецепторов;
• увеличение содержания a-эстрогенных рецепторов, изменение относительного содержания a- и р-эстрогенных рецепторов, A- и B-прогестероновых рецепторов;
• повышение чувствительности эпителия к эстрадиолу;
• активация комплекса циклинзависимых киназ, a-транс-формирующего и эпидермального факторов роста;
• усиление пролиферативной активности эпителия;
• нарушение процессов апоптоза;
• усиление васкуляризации паренхимы [1, 27, 32]. Имеются четыре группы доказательств связи мастопатии
с РМЖ:
1) у мастопатии и РМЖ общие факторы риска;
2) патогенез мастопатии и РМЖ имеет общие черты, ключевую роль играет гиперэстрогения и гиперпролиферация протокового и долькового эпителия молочных желез;
3) при мастэктомии по поводу РМЖ в окружающей ткани часто обнаруживаются морфологические проявления мастопатии и предраковые изменения;
4) в эпидемиологических исследованиях у больных РМЖ доказана связь с предшествующей мастопатией [39].
Патогенетическое лечение мастопатии
На сегодняшний день нет общепринятых стандартов лечения мастопатии. В лечении мастопатии применяются диетотерапия, психологическая коррекция, гормональные препараты, негормональные средства, такие как витамины, минералы, гепатопротекторы, мочегонные, ферментные препараты, иммунокорректоры, адаптогены, нестероидные противовоспалительные препараты, фитопрепараты [1, 3, 7, 11, 13, 15, 18]. К общим недостаткам большинства применяемых сегодня средств можно отнести невысокую эффективность, побочные и токсические действия, необходимость применения в виде комплекса с другими средствами, нацеленность только на облегчение патологической симптоматики, а не на патогенетические пути, приводящие к развитию мастопатии и повышающие риск РМЖ. Между тем только патогенетическое лечение мастопатии направлено на профилактику РМЖ [1, 3, 5, 40].
Патогенетическое лечебное действие у пациенток с мастопатией могут оказывать эстроген-гестагенные комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Изучены дополнительные неконтрацептивные лечебные и профилактические эффекты КОК. К примеру, известно о снижении риска рака яичников и рака эндометрия при длительном использовании КОК. Купирование предменструальной масталгии также является так называемым дополнительным неконтрацептивным положительным эффектом КОК [41]. В России зарегистрировано большое количество разнообразных КОК с гестагенными компонентами II и III поколений, производными 19-нортестостерона и 17-гидроксипрогесте-рона. Особый интерес вызывает комбинация нового поколения - этинилэстрадиола с дроспиреноном. Учитывая, что дроспиренон близок по фармакологическому профилю к прогестерону, назначение КОК с этим прогестагеном нормализует гормональный профиль. Имеется опыт клинического наблюдения больных мастопатией, принимавших дроспиренонсодержащие КОК (препарат Мидиана); через 6 мес приема препарата число больных с масталгией сократилось с 95 до 28% [42]. Выявлена обратная зависимость между приемом КОК и риском развития мастопатии, особенно пролиферативных форм, наибольшее прогрессивное снижение при длительном использовании КОК наблюдалось для пролиферативной мастопатии без гистологической атипии, относительный риск составил 0,64 [43].
Патогенетическое лечебное действие у пациенток с мастопатией оказывает местный лекарственный препарат, содержащий микронизированный прогестерон (гель Проже-стожель). При нанесении терапевтических доз микронизи-рованного прогестерона на кожу молочных желез до 10% прогестерона проникает через кожу, при этом концентрация прогестерона в ткани молочных желез становится в 10 раз выше, чем в общем кровотоке; препарат устраняет локальную гиперэстрогению и в результате оказывает анти-пролиферативное действие в тканях молочных желез [44, 45]. Проведено общероссийское многоцентровое исследование, в которое были набраны 798 пациенток с установленным диагнозом мастопатии; оценивали динамику симптомов с помощью визуальной аналоговой шкалы боли и ультразвукового исследования молочных желез; монотерапия гелем микронизированного прогестерона значительно уменьшала выраженность боли, а также частоту диффузных, узловых уплотнений и кистозных образований [46]. Отсутствие общего воздействия на организм является ценной особенностью трансдермального микронизированного прогестерона, исключающей развитие побочных эффектов, характерных для системной гормонотерапии [47].
МАМОКЛАМ®
НОВОЕ СЛОВО
В БОРЬБЕ С МАСТОПАТИЕЙ
РЕГ. УД. № РЫ 002501/01 ОТ 31.08.2010 Г. НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ.
Роль дефицита йода в патогенезе доброкачественной патологии молочных желез и применение лекарственного препарата Мамоклам для патогенетического лечения мастопатии
Йод - эссенциальный микронутриент, его ежедневное поступление с пищей имеет большое значение для поддержания здоровья, так как организм человека не в состоянии продуцировать самостоятельно, а также накапливать йод, и при хроническом дефиците йода развивается ряд патологических расстройств, в том числе мастопатия [48]. Ежедневная потребность в йоде зависит от возраста и физиологического состояния. Суточная потребность в йоде согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения [49] приведена в табл. 2.
По оценке Всемирной организации здравоохранения более 2 млрд жителей Земли имеют недостаток йода в питании, приводящий к развитию йододефицитных заболеваний, которые являются самой распространенной неинфекционной патологией в мире [50]. В России проблема йодного дефицита стоит наиболее остро, так как не существует территорий, на которых население не подвергалось бы риску йододефицитных заболеваний. Исследования содержания микроэлементов в почве, проведенные еще в 1960-х годах, показали, что подавляющая часть территории России обеднена йодом; по данным эпидемиологических исследований, начатых в конце 1990-х годов и продолжающихся по настоящее время, на всей территории России определяется умеренный и легкий йодный дефицит, не менее 60% населения страдают от проживания в условиях с природным дефицитом йода [51].
Йод нормализует биосинтез эстрогенов и прогестерона, стимулирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, способствуя овуляции при ановуляторных циклах или более активной функции желтого тела в случае его недостаточности. Йод также ингибирует эстрогенпродуци-рующую функцию яичников. Поступающий с пищей йод накапливается не только щитовидной железой, но и молочными железами, так как эти два органа во время эмбрионального развития происходят из одного эктодермального ростка. В тканях молочных желез обнаружены рецепторы к трийодтиронину. При попадании в молочные железы йод связывается с липидами, регулирующими процессы пролиферации клеток; оказывает антиоксидантное действие. Йод нормализует менструальный цикл [52, 53]. Поэтому хронический дефицит йода в питании способствует развитию мастопатии. По данным эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований йод снижает риск РМЖ [54-57].
Йод накапливается в ткани молочных желез, но только при приеме в супрафизиологических дозах. Неорганические соединения йода - ксенобиотики для организма человека; при небольшом превышении дозы неорганического йода быстро возникает передозировка, а при длительном его потреблении даже в физиологических дозах имеется высокий риск развития йодизма (кожная сыпь, выделения из носа, изжога, синдром раздраженного кишечника и др.), а также токсического повреждения печени, почек и развития йодиндуцированной патологии щитовидной железы. Более физиологичным и безопасным, хотя и более дорогим, является использование органического йода морских водорослей. Органический йод водорослей находится в связанном состоянии, в химические реакции с органическими веществами организма не вступает; всасывается из кишечника в виде йодаминокислот, поступает через воротную вену в ге-патоциты, где под действием ферментов дейодиназ отщепляется от аминокислоты, затем поступает в кровь и щитовидную железу. Механизм регулирования метаболизма органического йода контролируется через систему гоме-остаза, и расщепление органического йода идет строго индивидуально: организм получает йода ровно столько, сколько ему нужно; излишняя часть йодированных аминокислот при участии трансфераз печени превращается в глюкурониды, через желчные пути поступает обратно в ки-
таблица 2. суточная потребность в йоде в зависимости от возраста и физиологического состояния Table 2. Daily need for iodine according to age and physiological state
группа Потребность в йоде, мкг/сут
Дети дошкольного возраста: с рождения до 6 лет 90
Дети школьного возраста: от 7 до 12 лет 120
Взрослые и подростки старше 12 лет 150
Пожилые люди 100
Беременные и кормящие женщины 250
шечник и выводится из организма, излишний органический йод без метаболических изменений выводится из организма также с мочой, поэтому при потреблении органического йода не развиваются какие-либо негативные последствия [51, 58].
Хронический дефицит йода в питании приводит к развитию эндемического зоба, субклинического и клинического гипотиреоза, аутоиммунного тиреоидита, повышает в крови уровни тиреотропного гормона и тиреоглобулина [51]. В эпидемиологических исследованиях выявлено, что у больных мастопатией чаще, чем в общей популяции, встречаются болезни щитовидной железы - от 9 до 50% и более [1, 59]. Гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения мастопатии по сравнению со здоровыми женщинами в 4 раза. Патология щитовидной железы может быть причиной преждевременного полового созревания, аменореи, галактореи, бесплодия. Тиреотропин-рилизинг-гормон гипоталамуса стимулирует выработку не только ти-реотропного гормона, но и пролактина гипофиза. Недостаток тиреоидных гормонов снижает чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, нарушает процесс превращения эстрадиола в эстрон, вызывает недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла [1].
Лекарственный препарат Мамоклам производят по специальной технологии из слоевищ бурой морской водоросли ламинарии. Мамоклам содержит йод в органически связанной форме, что делает его эффективным и безопасным средством для патогенетического лечения мастопатии. Показания для применения Мамоклама - лечение мастопатии как в виде монотерапии, так и в составе комплексной терапии. Мамоклам оказывает лечебный эффект при фиброзно-кистозной болезни молочных желез (мастопатии). Уменьшает проявления масталгии, предменструального синдрома, приводит к регрессии кист, нормализует процессы пролиферации эпителия молочных желез. Йод в составе Мамоклама находится в составе моно- и дийодами-ноксилот, в основном в виде моно- и дийодтирозина. В 1 таблетке Мамоклама содержится не менее 100 мкг йода. Суточная доза Мамоклама составляет 3-6 таблеток, при этом в организм поступает 200-400% от адекватного суточного потребления йода, чем обеспечивается главное требование лечения мастопатии йодосодержащими препаратами: назаначение йода в супрафизиологических дозах. Продолжительность курса лечения - от 1 до 3 мес [60].
Высокая эффективность Мамоклама в лечении мастопатии, а также безопасность доказаны в многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова»; ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России; диагностическом центре «Клиника женского здоровья» (Москва). Клиническое изучение, а также практический опыт применения Мамоклама позволяют заключить, что это специальное лекарственное средство для патогенетического лечения распространенной женской патологии -мастопатии; клиническая эффективность в лечении мастопатии - до 90%; это негормональное лекарственное средство растительного происхождения, имеет благоприятный профиль безопасности; может использоваться как в виде монотерапии, так и в комплексе с другими средствами; не только улучшает качество жизни больных мастопатией, но и снижает риск РМЖ; может применяться в течение длительного времени, что важно для профилактики РМЖ [60].
Заключение
Мастопатия - биомаркер гормонального (на уровне организма) и тканевого (на уровне молочных желез) неблагополучия. Множественные этиологические факторы нарушают гормональный баланс в организме женщины, вызывают гиперэстрогению и гиперпролиферацию эпителия в ткани молочных желез, что лежит в основе патогенеза мастопатии. Этиологические факторы мастопатии и факторы риска РМЖ в большинстве своем совпадают. В патогенезе пролиферативных форм мастопатии и РМЖ много общего. Патогенетическое лечение мастопатии направлено не только на улучшение качества жизни, но и на профилактику РМЖ. Патогенетическое лечение мастопатии лекарственным препаратом Мамоклам оказывает лечебное действие у пациенток с мастопатией и при длительном применении снижает риск РМЖ.
Литература/References
1. Мастопатии. Под ред. АД.Каприна, Н.И.Рожковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
[Mastopatii. Pod red. A.DKaprina, N.I.Rozhkovoj. Moscow: GEOTAR-Media, 2019 (in Russian).]
2. Хамошина М.Б., Паренкова И.А. Не игнорировать мастопатию -не допускать рака. Новый вектор тактики при мастопатии: активная профилактика: информационное письмо. Под ред. В Е .Радзинского, НИ Рожковой. М.: StatusPraesens, 2016. [Hamoshina M.B., Parenkova IA. Ne ignorirovat' mastopatiyu - ne do-puskat' raka. Novyj vektor taktikipri mastopatii: aktivnayaprofilaktika: informacionnoepis'mo. Pod red. VERadzinskogo, N.I.Rozhkovoj. Moscow: StatusPraesens, 2016 (in Russian).]
3. Orr B, Kelley JL. Benign breast diseases: evaluation and management. Clin Obstet Gynecol 2016; 59 (4): 710-26.
4. Маммология: национальное руководство. Под ред. АДКаприна, Н.И.Рожковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
[Mammologiya: nacional'noe rukovodstvo. Pod red. A.DKaprina, NIRozhkovoj. Moscow: GEOTAR-Media, 2016 (in Russian).]
5. Андреева Е.Н., Рожкова Н.И., Соколова ДА. Доброкачественные дисплазии молочных желез: патогенетический вектор лечения. Обзор исследований, клинические рекомендации: информационный бюллетень. М.: StatusPraesens, 2016.
[Andreeva E.N., Rozhkova N.I., Sokolova D.A. Dobrokachestvennye displazii molochnyh zhelez: patogeneticheskij vektor lecheniya. Obzor issledovanij, klinicheskie rekomendacii: informacionnyj byulleten'. Moscow: StatusPraesens, 2016 (in Russian).]
6. Dyrstad SW, Yan Y, Fowler AM, Colditz GA. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2015; 149 (3): 569-75.
7. Доброкачественные заболевания молочной железы. Под ред. АД Каприна, Н.И.Рожковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. [Dobrokachestvennye zabolevaniya molochnoj zhelezy. Pod red. A.DKaprina, NI Rozhkovoj. Moscow: GEOTAR-Media, 2018 (in Russian).]
8. Socolov D, Anghelache I, Ilea C et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer in the next 15 years. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2015; 119 (1): 135-40.
9. Горюшина О.Г. Мастопатия. Под ред. В.Ф.Семиглазова. СПб.: Карэ, 2000.
[Goryushina O.G. Mastopatiya. Pod red. VFSemiglazova. Saint Petersburg: Kareh, 2000 (in Russian).]
10.Мустафин Ч.К., Кузнецова С.В. Дисгормональные болезни молочной железы. Под ред. Е .Г.Пинхосевича. М, 2009.
[Mustafin Ch.K., Kuznecova S.V. Disgormonal'nye bolezni molochnoj zhelezy. Pod red. E.G.Pinhosevicha. Moscow, 2009 (in Russian).]
11. Коган И.Ю., Мясникова М.О. Диагностика и лечение мастопатии. СПб.: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И .П.Павлова, 2010.
[Kogan I.YU, Myasnikova M.O. Diagnostika i lechenie mastopatii. Saint Petersburg: Sankt-Peterburgskij gosudarstvennyj medicinskij uni-versitet im. akad. IPPavlova, 2010 (in Russian).]
12. Чистяков С.С., Сельчук ВЮ, Гребенникова О.П. и др. Опухоли женской репродуктивной системы. Под ред. С .С .Чистякова. М.: Медицинское информационное агентство, 2011; с. 53-83.
[Chistyakov S.S, Sel'chuk V.Yu, Grebennikova OP. et al. Opuholi zhen-skoj reproduktivnoj sistemy. Pod red. S.S.Chistyakova. Moscow: Medi-cinskoe informacionnoe agentstvo, 2011; p. 53-83 (in Russian).]
13.Пашов А.И., Коренев С.В. Доброкачественная дисплазия молочной железы в практике акушера-гинеколога. Калининград: БФУ им. И Канта, 2015.
[Pashov A.I., Korenev S.V. Dobrokachestvennaya displaziya molochnoj zhelezy v praktike akushera-ginekologa. Kaliningrad: BFU im. IKanta, 2015 (in Russian).]
14. Friedenreich C, Bryant H, Alexander F et al. Risk factors for benign proliferative breast disease. Int J Epidemiol 2000; 29 (4): 637-44.
15.Pearlman MD, Griffin JL. Benign breast disease. Obstet Gynecol 2010; 116 (3): 747-58.
16. Jorgensen TJ, Helzlsouer KJ, Clipp SC et al. DNA repair gene variants associated with benign breast disease in high cancer risk women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18 (1): 346-50.
17.Frazier AL, Rosenberg SM. Preadolescent and adolescent risk factors for benign breast disease. J Adolesc Health 2013; 52 (Suppl. 5): S36-40.
18.Onstad M, Stuckey A. Benign breast disorders. Obstet Gynecol Clin North Am 2013; 40 (3): 459-73.
19.Беспалов В.Г. Новое в лечении мастопатии. Лечащий врач. 2007; 3: 92-3.
[Bespalov V.G. Novoe v lechenii mastopatii. Lechashchij vrach. 2007; 3: 92-3 (in Russian).]
20.Радзинский ВЕ. Медицина молочной железы и гинекологические заболевания. Под ред. ВЕ Радзинского. М.: StatusPraesens, 2017. [Radzinskii V.E. Meditsina molochnoi zhelezy i ginekologicheskie zaboleva-niia. Pod red. V.E.Radzinskogo. Moscow: StatusPraesens, 2017 (in Russian).]
21. Родионов В.В., Сметник А.А. Доброкачественные заболевания молочных желез. Акушерство и гинекология. 2018; 1: 90-100. [Rodionov V.V., Smetnik AA. Dobrokachestvennye zabolevaniya mo-lochnyh zhelez. Akusherstvo i ginekologiya. 2018; 1: 90-100 (in Russian).]
22. Guray M, Sahin AA. Benign breast diseases: classification, diagnosis, and management. Oncologist 2006; 11 (5): 435-49.
23.Нейштадт ЭЛ., Воробьева О.А. Патология молочной железы. СПб.: Фолиант, 2003; 137-66.
[Neishtadt E.L., Vorob'eva OA. Patologiia molochnoi zhelezy. Saint Petersburg: Foliant, 2003; 137-66 (in Russian).]
24. Morrow M, Schnitt SJ, Norton L. Current management of lesions associated with an increased risk of breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 (4): 227-38.
25. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin 2018; 68 (6): 394-424.
26. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заб)оле-ваемость и смертность). Под ред. АД Каприна, В.В.Старин-ского, Г.В Петровой. Moscow: МНИОИ им. ПА Герцена Минздрава России, 2018.
[Zlokachestvennye novoobrazovaniia v Rossii v 2017 godu (zabolevae-most' i smertnost'). Pod red. A.DKaprina, V.VStarinskogo, G.VPetro-voi. M.: MNIOI im. PA.Gertsena Minzdrava Rossii, 2018 (in Russian).]
27. Беспалов В.Г., Травина МЛ. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 11 (4): 58-70.
[Bespalov V.G., Travina M.L. Fibrozno-kistoznaya bolezn' i risk raka molochnoj zhelezy (obzor literatury). Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2015; 11 (4): 58-70 (in Russian).]
28. Arthur R, Wang Y, Ye K. Association between lifestyle, menstrual/reproductive history, and histological factors and risk of breast cancer in women biopsied for benign breast disease. Breast Cancer Res Treat 2017; 165 (3): 623-31.
29.Нелюбина Л.А., Лактионов К.П. Причины заболевания раком молочной железы и возможности его профилактики. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2013; 24 (2): 3-10.
[Nelyubina L.A., Laktionov K.P. Prichiny zabolevaniya rakom moloch-noj zhelezy i vozmozhnosti ego profilaktiki. Vestn. RONC im. N.N.Blohina RAMN. 2013; 24 (2): 3-10 (in Russian).]
30. Федоров ВЭ, Чебуркаева М.Ю. Распространенность и факторы риска рака молочной железы. Фундаментальные исследования. 2015; 1-2: 414-9.
[Fedorov V.E., Cheburkaeva M.Yu. Rasprostranennost' i faktory riska raka molochnoj zhelezy. Fundamental'nye issledovaniya. 2015; 1-2: 414-9 (in Russian).]
31.Семиглазов В.Ф, Мерабишвили В.М., Семиглазов В.В. и др. Эпидемиология и скрининг рака молочной железы. Вопр. онкологии. 2017; 63 (3): 375-84.
[Semiglazov V.F., Merabishvili V.M., Semiglazov V.V. i dr. Epidemiolo-giya i skrining raka molochnoj zhelezy. Vopr. onkologii. 2017; 63 (3): 375-84 (in Russian).]
32. Рак молочной железы. Под ред. АД.Каприна, НИ.Рожковой. Moscow: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
[Rak molochnoj zhelezy. Pod red. A.D.Kaprina, N.I .Rozhkovoj. M.: GE-HOTAR-Media, 2018 (in Russian)]
33.Kaminska M, Ciszewski T, Lopacka-Szatan K et al. Breast cancer risk factors. Prz Menopauzalny 2015; 14 (3): 196-202.
34. Golubnitschaja O, Debald M, Yeghiazaryan K et al. Breast cancer epidemic in the early twenty-first century: evaluation of risk factors, cumulative questionnaires and recommendations for preventive measures. Tumour Biol 2016; 37 (10): 12941-57.
35.PDQ Screening and Prevention Editorial Board. Breast Cancer Prevention (PDQ®): Health Professional Version. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US), 2002-2018.
36.Беспалов В.Г., Негусторов Ю.Ф. Маммографическая плотность как критерий эффективности лечения мастопатии и снижения риска рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2017; 13 (2): 33-41.
[Bespalov V.G., Negustorov Yu.F. Mammograficheskaya plotnost' kak kriterij ehffektivnosti lecheniya mastopatii i snizheniya riska raka mo-lochnoj zhelezy. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2017; 13 (2): 33-41 (in Russian).]
37. McCormack V.A., dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15 (6): 1159-69.
38.Bae JM, Kim EH. Breast density and risk of breast cancer in Asian women: a meta-analysis of observational studies. J Prev Med Public Health 2016; 49 (6): 367-75.
39.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель АЕ. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб, 2006; c. 6-60. [Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Klecel' A.E. Neinvazivnye i invazivnye opuholi molochnoj zhelezy. Saint Petersburg, 2006; p. 6-60 (in Russian)]
40. Беспалов В.Г. Патогенетическое лечение мастопатии и профилактика рака молочной железы. Рус. мед. журн. Мать и дитя. 2018; 3: 141-7.
[Bespalov V.G. Patogeneticheskoe lechenie mastopatii i profilaktika raka molochnoj zhelezy. Rus. med. zhurn. Mat' i ditya. 2018; 3: 141-7 (in Russian)]
41. Касян В .Н. Комбинированные гормональные контрацептивы и молочная железа. Акушерство и гинекология. 2016; 9:37-44. [Kasyan V.N. Kombinirovannye gormonal'nye kontraceptivy i moloch-naya zheleza. Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 9:37-44 (in Russian)]
42.Прилепская ВН., Межевитинова Е.А., Сасунова Р.А., Иванова Е.В. Эффективность и приемлемость применения дроспире-нонсодержащего комбинированного орального контрацептива для терапии предменструального дисфорического расстройства. Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2013; 1: 48-52. [Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A., Sasunova RA, Ivanova E.V. Ef-fektivnost' i priemlemost' primeneniya drospirenonsoderzhashchego kombinirovannogo oral'nogo kontraceptiva dlya terapii predmenstru-al'nogo disforicheskogo rasstrojstva. Doktor.Ru. Ginekologiya. Endo-krinologiya. 2013; 1: 48-52 (in Russian).]
43. Rohan TE, Miller AB. A cohort study of oral contraceptive use and risk of benign breast disease. Int J Cancer 1999; 82 (2): 191-6.
44. Высоцкая И.В., Летягин В П., Ким Е.А., Левкина Н.В. Практические рекомендации по лекарственной коррекции диффузной дис-гормональной дисплазии молочных желез. Опухоли женской репродуктивной системы. 2014; 10 (2): 45-52.
[Vysockaya I.V., Letyagin V.P., Kim EA, Levkina N.V. Prakticheskie re-komendaciipo lekarstvennoj korrekcii diffuznoj disgormonal'noj displa-
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
zii molochnyh zhelez. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2014; 10 (2): 45-52 (in Russian)]
45.Zava DT, Groves MN, Stanczyk FZ. Percutaneous absorption of progesterone. Maturitas 2014; 77 (2): 91-2.
46. Андреева Е.Н., Рожкова Н.И. Эффективность трансдермального геля, содержащего микронизированный прогестерон, в лечении фиброзно-кистозной мастопатии. Результаты российского исследования. Акушерство и гинекология. 2016; 12:1-6. [Andreeva E.N, Rozhkova N.I. Effektivnost' transdermal'nogo gelya, soderzhashchego mikronizirovannyj progesteron, v lechenii fibrozno-ki-stoznoj mastopatii. Rezul'taty rossijskogo issledovaniya. Akusherstvo i ginekologiya. 2016; 12:1-6 (in Russian)]
47.Меских Е.В., Рожкова НИ. Применение прожестожеля при диффузных формах мастопатии. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012; 8 (1): 57-60.
[Meskih E.V., Rozhkova N.I. Primenenie prozhestozhelya pri diffuznyh formah mastopatii. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2012; 8
(1): 57-60 (in Russian).]
48.Bouga M, Lean MEJ, Combet E. Contemporary challenges to iodine status and nutrition: the role of foods, dietary recommendations, fortification and supplementation. Proc Nutr Soc 2018; 77 (3): 302-13.
49. World Health Organization, UNICEF, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers. 3rd ed. Geneva: World Health Organization, 2007.
50. Karwowska P, Breda J. The Role of the World Health Organization in eliminating iodine deficiency worldwide. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2017; 10 (2): 138-42.
51.Беспалов В.Г., Некрасова В.Б, Скальный А.В. Йод-Элам - продукт из ламинарии: применение в борьбе с йоддефицитными заболеваниями: пособие для врачей. СПб.: Нордмедиздат, 2010. [Bespalov V. G, Nekrasova V. B, Skal'nyj A. V. Jod-Elam - produkt iz laminarii: primenenie v bor'be s joddeficitnymi zabolevaniyami: poso-bie dlya vrachej. Saint Petersburg: Nordmedizdat, 2010 (in Russian).]
52.Aceves C, Anguiano B, Delgado G. Is iodine a gatekeeper of the integrity of the mammary gland? J Mammary Gland Biol Neoplasia 2005; 10
(2): 189-96.
53.Aceves C, Anguiano B, Delgado G. The extrathyronine actions of iodine as antioxidant, apoptotic, and differentiation factor in various tissues. Thyroid 2013; 23 (8): 938-46.
54. Feldt-Rasmussen U. Iodine and cancer. Thyroid 2001; 11 (5): 483-6.
55.Shrivastava A, Tiwari M, Sinha RA et al. Molecular iodine induces cas-
pase-independent apoptosis in human breast carcinoma cells involving the mitochondria-mediated pathway. J Biol Chem 2006; 281 (28): 19762-71.
56. Anguiano B, Garcia-Solis P, Delgado G et al. Uptake and gene expression with antitumoral doses of iodine in thyroid and mammary gland: evidence that chronic administration has no harmful effects. Thyroid 2007; 17 (9): 851-9.
57. Iodine Monograph. Alternat Med Rev 2010; 15 (3): 273-8.
58.Беспалов В.Г. Лечебно-профилактические препараты из морских водорослей. СПб.: Изд-во Политехн. ун-та, 2005.
[Bespalov V.G. Lechebno-profilakticheskie preparaty iz morskih vo-doroslej. Saint Petersburg: Izd-vo Politekhn. un-ta, 2005 (in Russian).]
59.Bazyka DA, Lytvynenko O, Bugaistov S. Structural and functional thyroid abnormalities in patients with dyshormonal breast disorders and tumors. Probl Radiac Med Radiobiol 2013; 18:156-68.
60.Беспалов В.Г. Мастопатия и лекарственный препарат Мамоклам. Метод. пос. для врачей. СПб.: Игра света, 2008. [Bespalov V.G. Mastopatiia i lekarstvennyi preparat Mamoklam. Me-tod. pos. dlia vrachei. Saint Petersburg: Igra sveta, 2008 (in Russian)]
Беспалов Владимир Григорьевич - д-р мед. наук, проф., зав. науч. лаб. химио-профилактики рака и онкофармакологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова». E-mail: bespalov_niio@mail.ru
Ковалевская Елизавета Ивановна - студентка ФГАОУ ВО СПбПУ
Vladimir G. Bespalov - PhD, Professor, Head of Cancer Chemoprevention and On-copharmacology Laboratory, N.N.Petrov National Medical Research Center of Oncology. E-mail: bespalov_niio@mail.ru
Elizaveta I. Kovalevskaya - student, Saint Petersburg Polytechnic University of Peter the Great
Статья поступила в редакцию / The article received: 16.02.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 20.03.2019
