CC BY
131
МРНТИ 76.03.39, 76.29.51 УДК: 616.832-004.2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗНАЧЕНИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
В РАЗВИТИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
А.А. ХАМИДУЛЛА, Г.Б. КАБДРАХМАНОВА, А.П.УТЕПКАЛИЕВА, М.Б. АЛИЕВА
Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени Марата Оспанова,
Актобе, Казахстан
А.А. Хамидулла - докторант PhD 3-го года обучения по специальности «Медицина», моб.тел.: 87071230612, e-mail: [email protected]: Г.Б. Кабдрахманова - д.м.н., профессор кафедры неврологии, психиатрии и наркологии, моб.тел.: 87013094021, e-mail: [email protected]: А.П. Утепкалиева - к.м.н., доцент, заведующий кафедрой неврологии, психиатрии и наркологии, моб.тел.: 87472193323, e-mail: [email protected]: М.Б. Алиева - резидент 2-года обучения по специальности «Неврология, в том числе детская»,
моб.тел.: 87476113214, e-mail: [email protected]. В статье рассматриваются современные литературные данные по генетическим исследованиям при рассеянном склерозе. Приводятся результаты исследований по выявлению ассоциаций полиморфизма различных генов с возникновением, клиническим течением рассеянного склероза и ответом на иммуномодулирующую терапию. Изучение роли полиморфизма генов в развитии рассеянного склероза способствует совершенствованию методов диагностики данного заболевания, а также может быть использовано для прогнозирования течения рассеянного склероза.
Ключевые слова: рассеянный склероз, полиморфизм генов, генетические исследования.
Введение. Рассеянный склероз (РС) - хроническое, демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) аутоиммунной природы, проявляющееся рассеянной органической неврологической симптоматикой, при котором происходит разрушение миелиновых оболочек проводящих путей головного и спинного мозга. РС является одной из наиболее социально значимых проблем в неврологии. Поражая лиц молодого возраста, болезнь почти неизбежно приводит к необратимым неврологическим нарушениям, а в последующем к стойкой инвалидизации. Заболевание чаще всего развивается в молодом возрасте, при этом женщин поражает больше, чем мужчин [1,2,3].
Распространенность РС за последние 10 лет выросла на 5-15% по всему миру, составив в среднем 50 больных на 100 000 населения. В большей степени рост заболеваемости РС охватывает страны Северного пояса и в малой степени Южного пояса земного шара. Наиболее низкая частота проявления РС в зоне экватора и увеличивается по мере удаления от него к северу. Результаты эпидемиологических исследований показали существенное влияние места проживания и принадлежности к определенной этнической группе на риск развития заболевания [4,5,6]. В настоящее время во всем мире насчитывается около 3 млн.больных РС; в Республике Казахстан с численностью населения 17
млн 244 тыс. человек официально зарегистрировано 1125 больных РС [9,10].
Этиология РС является комплексной, с вовлечением генетических факторов. О существовании генетической предрасположенности к РС стало известно уже с середины XX века. РС относится к группе аутоиммунных заболеваний, при которых в организме формируются антитела к собственным структурам. При РС первичной мишенью для патологического процесса является миелин ЦНС. Результаты полногеномных исследований выявили аллельные варианты более, чем в 35 цитокиновых локусах,как факторы предрасположенности к более 15-ти аутоиммунным заболеваниям, в том числе к РС [11].
В настоящее время ведется поиск новых ассоциаций различных полиморфных локусов с отдельными патоморфологическими, патогенетическими, клиническими и диагностическими аспектами, характеризующими течение РС. Основными генами, связанными с РС, считаются гены, вовлеченные в аутоиммунный процесс и воспаление: гены цитокинов и их рецепторов, иммуноглобулинов, компонентов комплемента, костимулирующих молекул и другие. Первой была выявлена ассоциация с определенными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости, расположенного на хромосоме 6 [13].
Молекулярно-генетическими методами исследова-
ния установлено, что мутации в генах IL2RA и IL7RA, а именно rs2104286, rs12722489 и rs6897932, вероятно, являются предикторами развития РС. Результаты исследования Багинского Ф.В. показали значимую роль генетических изменений в данных аллелях у больных РС, при этом частота встречаемости гомозиготных состояний мутантных аллелей rs12722489, rs2104286 и rs6897932 генов IL2RA и IL7RA составила 1,43%, 5,71% и 11,43% соответственно [14,15,16].
В работе Racke M.K. и соавт. (2000) говорится о гене CTLA4, кодирующем антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (ctLA4, или cD152) - костимулирую-щий рецептор Т-лимфоцитов, который является важным негативным регулятором активности Т-клеток, участвующим в поддержании периферической Т-кле-точной толерантности. Имеются доказательства, свидетельствующие о влиянии аллелей гена HLA-DRB1 класса II, который кодирует ß-цепь гетеродимера, представляющего антиген cD4 Т-лимфоцитам на развитие РС. По данным А.В. Субботина и соавт. (2004), была выявлена ассоциативная связь между РС и аллелем HLA DRB1*(15). В группе больных РС он встречался гораздо чаще, чем в контрольной группе. При анализе проявлений заболевания связи между клиническими особенностями и присутствием аллеля DRB1*(15) обнаружено не было. Больные РС - носители гомозигот по аллелю Т полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1ß и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1Ра имели более высокие показатели про-грессирования инвалидизации. Была обнаружена тенденция взаимовлияния генов HH-1ß, ИЛ-1Ра, а гены С/С HH-1ß и 4R/4R ИЛ-1Ра выполняли протективную роль у больных РС. При изучении роли полиморфных участков генов HLA-DRB1, CTLA4, TGFB1, IL4, CCR5, RANTES, MMP9 и TIMP1 в развитии РС методом семейного анализа у этнических русских была выявлена ассоциация аллеля HLA-DRB1*15 с РС. Вопрос об участии генов, кодирующих матриксную металлопротеиназу - MMP9 в формировании предрасположенности к РС, остается спорным. Так, в работах одних авторов отмечалось значимое снижение аллеля Т гена MMP9 у больных РС по сравнению со здоровой группой в работе других ученых аллель Т выступает в качестве аллеля предрасположенности к РС, результаты исследований О.Ю. Макарычевой и соавт. (2011) указывают на ассоциацию аллелей MMP9*(-1562) С с РС [17, 18, 19].
И.А. Николаева с соавт. (2008) приводят данные, что у якутов выявлено отличие по полиморфному варианту -308G/A гена TNFA при сравнении с другими азиатскими популяциями. У лиц русской национальности, проживающих в Якутии, частота исследованных аллелей не отличается от частоты, наблюдаемой в дру-
гих европейских популяциях. Авторы высказали предположение о возможной связи гена АРОЕ с развитием РС, а также о его влиянии на течение заболевания, что имеет ценность для прогнозирования течения заболевания [20].
Результаты многих исследований подтвердили рольТОТа в восприимчивости к РС у человека. Клинические наблюдения указывают, что развитие воспалительных процессов в ЦНС связано с нарушением регуляции тара. Так, еще в российских исследованиях 1995-1997 гг. установлено, что аллели Т№а1 и Т№а9 встречаются чаще в группе больных РС. В работах других авторов достоверной разницы в распределении аллелей ТОТа (-308) у больных и в контрольной группе не было выявлено. В одном из исследований показано, что аллель ТОТа (-308)А может передаваться от здоровых гетерозиготных родителей детям [21-26].
С.А. Ельчанинова с соавт. (2012) при изучении связи факторов некроза опухоли Т№а с развитием и особенностями течения РС пришли к выводу, что полиморфизм гена ТОТа (ге1800629) у женщин ассоциирован с риском развития РС в Алтайском крае. Высокий ликворный уровень ТОТа в ЦНС в период обострения РС не связан с полиморфизмом гена ТОТа (ге1800629), однако является прогностически неблагоприятным в отношении частоты последующих обострений заболевания, что необходимо учитывать при выборе тактики терапии [27].
В полногеномном исследовании 4218 больных РС было выявлено более 90 локусов за пределами главного комплекса гистосовместимости, связанных с РС. Около 30 % выявленных участков совпали с локусами, которые ранее были установлены, как связанные хотя бы с одной другой аутоиммунной патологией [28]. В ходе другого полногеномного исследования была подтверждена связь 17 однонуклеотидных полиморфизмов, относящихся с трем локусам: НЬА, IL-2RA, 5р13.1 с развитием РС. В двух независимых когортах с общим количеством 4192 больных РС и 7498 здоровых лиц авторы выявили защитную роль полиморфизма ге9292777, расположенного на 5р13.1 для фенотипа рассеянного склероза (ORpooled=0,84; 95%-й доверительный интервал 0,80-0,89; р = 1,36 х 10-9). Также было подтверждено, что восприимчивость к РС обусловлена множеством генов, кодирующих не только молекулы цитокинов (CXCR5, Ш2ЯА, IL7R, Ш7, ГЬ12РВ1, IL22RA2, Ш12А, Ш12В, ЖР5, Т№^Р1А, TNFRSF14, TNРSР14), костимулирующих факторов ^37, CD40, CD58, CD80, CD86, сигналь-
ных молекул (CBLB, GPR65, МАЕГ1, RGS1, STAT3, TAGAP, ТУК2), но и генами молекул, участвующих в метаболизме витамина D (СУР27В1, СУР24А1) [29, 30, 31, 32].
Казахстанскими учеными проведен поиск ассоциации DR2-специфичности гена DRB1, а также одно-нуклеотидных полиморфизмов гена фактора некроза опухоли TNFa (-308 G/A), генов интерлейкинов IL-1 ß (-511 C/T), IL-2 (-475 A/Т и -631 G/A), IL-6 (-634 C/G), гена параоксаназы PON1 (M55L, Q192R) и гена мито-хондриальных транспортных белков UCP2 (-866 G/A) с развитием РС в двух основных этнических группах - казахской и русской. Обнаружены статистически достоверные (p<0.05) различия в распределении генотипов в участке - 634 G/C гена IL-6 среди казахов, в частотах аллелей локуса - 308 A/G промоторной области гена TNFa у русских, в полиморфном сайте Q192R гена PON1 в казахской группе между пациентами, страдающими РС, и здоровыми лицами. Достоверные различия в распределении генотипов и частотах аллелей в полиморфных сайтах генов IL-1 ß (-511 C/T), IL-2 (-475 A/Т и -631 G/A), PON1 (M55L), UCP2 (-866 G/A) выявлены не были [33].
В работах многих авторов изучали связь отдельных полиморфных генов с различными клиническими проявлениями и течением заболевания. При изучении ассоциаций различных вариантов аллелей генов TNFa, IL18, KIF1B(rs10492972), CD40 (rs6074022) с клиническими проявлениями заболевания в популяции пациентов, проживающих в Кемеровской области, была получена связь аллельного варианта GC гена IL18 с частотой обострений заболевания. В группе пациентов с гомозиготным генотипом обострения заболевания возникали реже, чем в группе с гетерозиготным генотипом GC. Также в исследовании J.C. Jensen с соавт. (2010) было выявлено более сильное влияние полиморфного локуса rs6074022 на тяжесть РС у мужчин, однако по данным других авторов связи полиморфизмов в гене CD40 с тяжестью и скоростью прогрессирования РС не было установлено. В исследовании Д.С. Коробко с соавт. (2012) более высокий уровень инвалидизации был связан с генотипом CC полиморфизма rs6074022 и CG полиморфизма rs11086998 гена CD40, а генотип CC полиморфизма rs11086998 отвечал за более высокую скорость прогрессирования РС. В исследовании других авторов выявлена ассоциация генотипа C/C и аллеля С полиморфного локуса rs187238 гена IL-18 с быстропрогрессирующим ремиттирующим РС; раннее начало заболевания связано с носительством аллеля А в полиморфном локусе rs1800629 гена TNF-a [34, 35, 36].
В работе А.О. Гридиной (2015) ген HLA-DRB1*3с был ассоциирован с частыми обострениями при ремитирующем рассеянном склерозе, тогда как генотип G/A TNFRSF1A (rs4149584), сочетание женского пола и аллеля A TNFRSF1A (rs4149584) - с высокой скоростью прогрессирования заболевания; причем генотип G/G
TNFRSF1A (rs4149584) имел протективное влияние на прогрессирование заболевания [37].
Результаты ряда исследований позволяют полагать, что генетические факторы влияют не только на риск развития, на особенности клинического течения PC, но и на эффективность применяемой терапии. В работах Е. Ю. Царевой и соавт. отмечено влияние полиморфизма генов CCR5, DRB1, IFNG, TGFB1, IFNAR1, IL7RA и, возможно, TNF, CTLA4 на формирование ответа на прием копаксона. CCR5*d, IFNAR1*16725G, IFNG*874T и IFNB1*153T/T являются компонентами комбинаций, связанных с оптимальным ответом на лечение ИФН-ß. В исследовании 100 пациентов с ремитирующим РС риск развития резистентности к терапии глатирамера ацетатом оказался выше у больных, несущих генотипы ТТ и ТС полиморфного варианта rs1883832 CD40, к терапии ИНФ - у носителей генотипов ТС, СС в локусе rs6074022 гена CD40 [38,39,40]. Эффективность терапии глатирамера ацетатом у больных ремитирующим РС была ассоциирована с генотипом G/A TNF-a (rsl800629) в отношении снижения темпов инвалидизации, с HLA-DRB1*4 и генотипом Т/С CD40 (rs6074022) - в отношении частоты обострений [41].
S. Hoffmann и соавт. (2008) идентифицировали 2 аллели HLA класса II - HLA-DRB1*0401 и HLA-DRB1*0408. Присутствие обеих аллелей ассоциируется с формированием нейтрализующих антител к ИФН-ß, которые снижают биологическую эффективность препарата. В ряде работ показано, что присутствие HLA-DRB1*15 или с DRB1*07/DQA1*02 с A*26 или B*14 может быть связано с более высоким риском появления нейтрализующих антител к ИФН-ß [42].
Таким образом, в настоящее время вопрос изучения генов, связанных с РС, представляет собой актуальную проблему. Развитие РС может быть обусловлено сочетанием отдельных генов. Риск развития РС обусловлен сочетанием нескольких генов, отдельные эффекты которых вне комбинаций могут не приводить к РС. Возможно, что РС развивается в том случае, когда провоцирующий заболевание фактор воздействует на предрасположенного к болезни человека. Изучение генетического полиморфизма актуально как для диагностики PC, так и для разработки прогностических критериев течения PC, что позволит в последующем подобрать подходящую схему лечения для пациентов уже на начальных этапах заболевания.
Список литературы: 1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS. Diagnostic
criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292-302.
2. Alonso A., Hernán M.A. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008;71(2):129-135.DOI: 10.1212/01. wnl.0000316802.35974.34.
3. Michael J Olek et al. Multiple sclerosis. Etiology, Diagnosis and New treatment strategies. Clifton 2007;246.
4. Koch-Henriksen N., S0rensen P.S. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol 2010;9(5):520-532.
5. Boyko A.N., Phavorova O.O., Kulakova O.G., Gusev E.I. Epidemiology and etiology of multiple sclerosis. M. 2011;7-43.
6. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. Журнал неврологии и психиатрии 2007;4:4-13.
7. Пажигова З.Б., Карпов С.М., Шевченко П.П., Бурнусус Н.И. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья). Международный журнал экспериментального образования 2014;1(2):78-82.
8. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: клиническое руководство. М.: Реал Тайм 2011;528.
9. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. М.: МЕДпресс-ин-форм 2010;272.
10. Альмаханова К.К. Анализ тяжести течения рассеянного склероза у больных в северном и южном регионах Казахстана. Матер. VIII Междунар. на-уч.-практ. интернет-конф. «Актуальные научные исследования в современном мире». Украина 2016;93-99.
11. Vandenbroeck K. Cytokine gene polymorphisms and human autoimmune disease in the era of genome-wide association studies. J Interferon Cytokine Res. 2012;32(4):139-151. DOI: 10.1089/jir.2011.0103.
12. Баулина Н.М., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. Ми-кроРНК: роль в развитии аутоиммунного воспаления. Acta Naturae 2016;8.1(28):23-36.
13. Делов P.A., Ханох Е.В., Рождественский A.C. и др. Влияние полиморфных вариантов генов TNFa, KIF1B, CD40, TNFRSF1A, IL-18 на особенности клинических проявлений рассеянного склероза с учетом тендерной принадлежности в этнической группе русских. Материалы V Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Новосибирск: НГМУ 2011;41-44.
14. Hafler DA, Compston A, Sawcer S, Lander ES, Daly MJ, De Jager PL, de Bakker PI, Gabriel SB, Mirel DB, Ivinson AJ, Pericak-Vance MA, Gregory SG,
Rioux JD, McCauley JL, Haines JL, Barcellos LF, Cree B, Oksenberg JR, Hauser SL. Risk alleles for multiple sclerosis indentified by a genomewide study. N. Engl. J. Med. 2007;357(9):851-862.
15. R del Rio, R Noubade, M Subramanian, N Saligrama, S Diehl, M Rincon, C Teuscher. SNPs upstream of the minimal promoter control IL-2 expression and are candidates for the autoimmune disease-susceptibility locus Aod2/Idd3/Eae3. Genes and Immunity 2008;9.115-121.
16. Багинский Ф.В. Выявление мутаций rs2104286, rs12722489 и rs6897932 в IL2RA и IL7RA генах у пациентов с рассеянным склерозом, проживающих в Гомельской области.Неврология и нейрохирургия 2011;90-97.
17. Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко A.K Pас-сеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы. Генетика 2010;46(3):302-313.
18. Mакарычева О.Ю., Царева Е.Ю., Оудомоина M.A., Кулакова О.Г., Титов Б.В., Быкова О.В., Гольцо-ва Н.В., Кузенкова ЛМ., Бойко A.R, Фаворова О.О. Cемейный анализ сцепления и ассоциации полиморфизма генов DRB1, CTLA4, TGFB1, IL4, CCR5, RANTES, MMP9 и TIMP1 с рассеянным склерозом. Actа Naturae 2011; 3. №1(8):91-98.
19. Mакарычева О.Ю., Царева Е.Ю., Оудомоина M.A., Кулакова О.Г., Быкова О.В., Гольцова Н.В., Кузенкова ЛМ., Бойко A.R, Фаворова О.О. Aнализ сцепления и ассоциации аллелей генов провос-палительных цитокинов IL-6, IFNG и TNFa с рассеянным склерозом с помощью теста неравновесной передачи аллелей (TDT). Mолек. биол. 2010;44(5):824-830.
20. Николаева ИА., Бабенко C.A., Пузырев В.П. Cтруктура наследственной компоненты подверженности к рассеянному склерозу у коренных и пришлых жителей республики Cаха (Якутия). бирский медицинский журнал 2008;1(2):77-82.
21. Бабенко C.A. Pоль аллельных вариантов генов иммунного ответа в развитии рассеянного склероза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2008;131. Библиогр:04200950843.
22. Николаева И.A., Бабенко C.A., Mаксимова Н.Е, Пузырев В.П. Mолекулярно-генетическое исследование рассеянного склероза в Pеспублике Cаха (Якутия). Cибирский консилиум 2007;6:68-72.
23. Cмагина И.В., Ельчанинова C.A., Золовкина A.E, Игнатова Ю.Н., Кудрявцева E.A. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Aлтайского края. Журн. неврол. и психиатрии 2011;111(5):42-45.
24. Ханох Е.В., Pождественский A.C., Кудрявцева
Е.А., Какуля А.В., Делов Р.А., Филипенко М.Л. Исследование наследственных факторов предрасположенности к рассеянному склерозу и особенностей его течения в русской этнической группе. Бюл. СО РАМН. 20П;31(1).Ш-П8.
25. Ханох Е.В., Рождественский А.С., Кудрявцева Е.А., Какуля А.В., Делов Р.А. Влияние полиморфных локусов rs1800629 (TNFa), rs6074022 (CD40), rs187238 (IL-18), rs10492972 (KIF1B), rs4149584 (TNFRSF1A) на особенности клинических проявлений рассеянного склероза с учетом гендерной принадлежности в этнической группе русских. Бюл. сиб. мед. - 2011;(2):50-56.
26. Андриевский Т.А., Спирин Н.Н., Качуро Д.В. [и др.]. Генетика рассеянного склероза. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. М.: 2004;43-59.
27. Ельчанинова С.А., Смагина И.В., Ночевная О.М., Переверзева О.В., Игнатова Ю.Н. Связь факторов некроза опухоли а с развитием и особенностями течения рассеянного склероза. Клинические исследования и наблюдения 2012;25-27.
28. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Nature 2011;476(7359)214-219.
29. Matesanz F., González-Pérez A., Lucas M, Sanna S., Gayán J., Urcelay E., Zara I., Pitzalis M., Cavanillas M.L., Arroyo R., Zoledziewska M., Marrosu M., Fernández O., Leyva L., Alcina A., Fedetz M., Moreno-Rey C., Velasco J., Real L.M., Ruiz-Peña J.L., Cucca F., Ruiz A., Izquierdo G. Genome-wide association study of multiple sclerosis confirms a novel locus at 5p13.1. PLoS One. 2012;7(5):e36140.
30. Хусаинова А.Н. Молекулярно-генетическое исследование рассеянного склероза: полиморфизм генов цитокиновой сети: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Уфа 2012.
31. Hafler D.A., Compston A., Sawcer S. et al. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genome wide study. N. Engl. J. Med. 2007;357(9):851-862.
32. Kristjansdottir G., Sandling J.K., Bonetti A., Roos I.M., Milani L., Wang C., Gustafsdottir S.M., Sigurdsson S., Lundmark A., Tienari P.J., Koivisto K., Elovaara I., Pirttila T., Reunanen M., Peltonen L., Saarela J., Hillert J., Olsson T., Landegren U., Alcina A., Fernández O., Leyva L., Guerrero M., Lucas M., Izquierdo G., Matesanz F., Syvanen A.C. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) gene variants are associated with multiple sclerosis in three distinct populations. J Med Genet. 2008;45(6):362-369.
33. Айтхужина Н.А., Нигматова В.Г., Хансеитова А.К., Мендеш М.А., Аширбеков Е.Е., Балмуханов Т.С. Полиморфные маркеры некоторых генов, ассоциированных с рассеянным склерозом, среди населения республики Казахстан. Генетика М.: 2011;47(6):749-753 .
34. Jensen J.C., Stankovich J., Van der Walt A. et al. Multiple sclerosis susceptibility-associated SNPs do not influence disease severity measures in a cohort of Australian MS patients. PLoS One. 2010;5(4). e10003.
35. Ramagopalan S.V, Ebers G.C. Genes for multiple sclerosis // Lancet Neurol. 2008. 371. 283-285.
36. Коробко Д.С., Кудрявцева Е.А., Малкова Н.А., Филипенко М.Л. Связь полиморфизмов генов цитокинов со скоростью прогрессирования рассеянного склероза. Журн. неврол. психиатрии 2012;112(2):9-15.
37. Гридина А.О. Связь полиморфизма генов иммунной системы с развитием и течением рассеянного склероза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2015.
38. Царева Е.Ю., Кулакова О.Г., Макарычева О.Ю. и др. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа с эффективностью лечения копаксоном. Мол.биол. 2011;6:963-972.
39. Kulakova O.G., Tsareva E.Y., Boyko A.N., Shchur S.G., Gusev E.I., Lvovs D., Favorov A.V, Vandenbroeck K., Favorova O.O. Allelic combinations of immune-response genes as possible composite markers of IFN-p efficacy in multiple sclerosis patients. Pharmacogenomics. 2012;13(15):1689-1700.
40. Mahurkar S., Suppiah V., O'Doherty C. Pharmacogenomics f interferon beta and glatiramer acetate response: a review of the literature. Autoimmun Rev. 2014;13(2):178-186.
41. Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Поповцева A.B., Игнатова Ю.Н., Золовкина А.Г., Гридина А.О. Клинические и лабораторные предикторы высокой скорости прогрессирования рассеянного склероза. Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2010;4:6-18.
42. Hoffmann S., Cepok S., Grummel V Lehmann-Horn K, Hackermuller J, Stadler PF, Hartung HP, Berthele A, Deisenhammer F, Wassmuth R, Hemmer B. HLA-DRB1*0401 and HLA-DRB1*0408 are strongly associated with the development of antibodies against interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Am J Hum Genet 2008;83(2):219-227.
ТУЙ1Н
ШАШЫРАНДЫ СКЛЕРОЗДЫН ДАМУЫНДА ГЕНЕТИКАЛЬЩ ФАКТОРЛАРДЬЩ МАЦЫЗДЫЛЫГЫ ТУРАЛЫ ЗАМАНАУИ К0РШ1С
А.А. ХАМИДУЛЛА, Г.Б. КАБДРАХМАНОВА, А.П. УТЕПКАЛИЕВА, М.Б. АЛИЕВА
Марат Оспанов атындагы Батыс Казакстан мемлекетпк медицина университетi, Актебе, Казакстан
А.А. Хамидулла - "Медицина" мамандыгы бойынша 3-шi жылгы PhD докторант, тел.: 87071230612, e-mail: [email protected]: Г.Б. Кабдрахманова - м.г.д., неврология, психиатрия жэне наркология кафедрасынын профессоры, тел.: 87013094021, e-mail: [email protected]: А.П. Утепкалиева - м.г.к., доцент, неврология, психиатрия жэне наркология кафедрасынын жетекшга, тел.: 87472193323, e-mail: [email protected]: М.Б. Алиева - "Неврология, сонын iшiнде балалар неврологиясы" мамандыгы бойынша 2-шi жылгы резидент, тел.: 87476113214, e-mail: [email protected]. Макалада шашыранды склероз кезiндегi генетикалык зерттеулер туралы эдеби деректер бершген. ЭртYрлi гендердiн полиморфизмдерiнiн шашыранды склероздын клиникалык агымымен жэне иммуномодуляциялык те-рапияга жауап беруiмен байланысын аныктайтын зерттеулердiн нэтижелерi керсетiлген. Шашыранды склероздын дамуында гендiк полиморфизмнiн релш зерттеу осы аурудын диагностикалык эдастерш жетiлдiруге ыкпал етедi жэне шашыранды склероздын агымын болжау Yшiн де пайдаланылуы мумшн.
Heeisei свздер: шашыранды склероз, гендгк полиморфизм, генетикалыц зерттеулер.
SUMMARY
MODERN IDEAS ABOUT THE IMPORTANCE OF GENETIC FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
A.KHAMIDULLA, G.KABDRAKHANOVA, A.UTEPKALIYEVA, M.ALIYEVA
West Kazakhstan Marat Ospanov State Medical University, Aktobe, Kazakhstan
A.Khamidulla - 3-year PhD student of the specialty "Medicine", tel.: 87071230612, e-mail: [email protected]: G.Kabdrakhmanova - MD, Professor of the Department of Neurology, Psychiatry and Narcology, tel.: 87013094021, e-mail: [email protected]: A.Utepkaliyeva - c.m.s., Associate Professor, Head of the Department of Neurology, Psychiatry and Narcology, tel.: 87472193323, e-mail: [email protected]: M.Aliyeva - 2nd-year residency student of the specialty "Neurology including children's", tel.: 87476113214, e-mail: [email protected]. The article deals with modern literature data on genetic research in multiple sclerosis. The results of studies to identify associations of polymorphism of various genes with the emergence, clinical course of multiple sclerosis and the response to immunomodulation therapy are presented. The study of the role of gene polymorphism in the development of multiple sclerosis contributes to the improvement of diagnostic methods for this disease, and can also be used to predict the course of multiple sclerosis.
Keywords: multiple sclerosis, gene polymorphism, genetic studies.
