CC BY
81
УДК 616-097.3:618.2/.3
р.с. замалеева1, в.к. лазарева1, н.а. черепанова2, а.в. фризина2, м.е. железова3
1Казанская государственная медицинская академия, 420015, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 51 2Волжская цГБ, 425005, г. Волжск, ул. Крылова, д. 6
Республиканская клиническая больница № 2, 420043 г. Казань, ул. Чехова, д. 1а
Современные представления о влиянии регуляторных аутоантител на развитие гестационного процесса
Замалеева роза семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru1
лазарева венера камильевна — врач акушер-гинеколог, соискатель кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-961-379-75-97, e-mail: Venera-Lazareva@mail.ru1
черепанова Иаталья Александровна — кандидат медицинских наук, заведующая родильным отделением, тел. +7-961-376-96-06, e-mail: nat26@list.ru2
фризина Анастасия владимировна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-905-182-53-03, e-mail: nastja-frizina@rambler.ru2 Железова Мария Евгеньевна — врач акушер-гинеколог, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovaam@gmail.com3
Естественные регуляторные аутоантитела являются одними из основных молекулярных инструментов иммунной системы в контроле за поддержанием постоянства внутренней среды организма. В связи с тем, что стойкие изменения в содержании регуляторных аутоантител возникают в периоде доклинических, принципиально устранимых нарушений, большой научный и практический интерес представляют особенности содержания различных аутоантител при нормальной и осложненной беременности.
Ключевые слова: регуляторные аутоантитела, осложнения беременности, нарушения иммунорегуляции.
R.S. ZAMALEEVA1, V.K. LAZAREVA1, N.A. CHEREPANOVA2, A.V. FRIZINA2, M.E. ZHELEZOVA3
1Kazan State Medical Academy, 51 Bolshaya Krasnaya St., Kazan, Russian Federation 420015 2Volzhsk Central Clinical Hospital, 6 Krylova St., Volzhsk, Russian Federation 425005 3Republican Clinical Hospital № 2, 1а Chekhova St., Kazan, Russian Federation 420043
Contemporary concept of the impact of regulatory autoantibodies to gestational process
Zamaleeva R.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: zamaleewa@rambler.ru1
Lazareva V.K. — obstetrician-gynecologist, external doctorate student of the Department of Obstetrics and Gynaecology № 1, tel. +7-961-379-75-97, e-mail: Venera-Lazareva@mail.ru1
Cherepanova N.A. — Cand. Med. Sc., Head of the maternity department, tel. +7-961-376-96-06, e-mail: nat26@list.ru2 Frizina A.V. — obstetrician-gynecologist, tel. +7-905-182-53-03, e-mail: nastja-frizina@rambler.ru2 Zhelezova M.E. — obstetrician-gynecologist, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: gelezovaam@gmail.com3
Regulatory natural autoantibodies are one of the basic molecular instruments of immune system to monitor the persistance of an internal milieu. Taking into account the fact that persistent changes in the content of regulatory autoantibodies occur during preclinical removable disturbances, the big scientific and practical interest is represented by specialities of the content of various autoantibodies at the normal and complicated pregnancy.
Key words: regulatory autoantibodies, pregnancy complications, disorders of immune regulation.
Одними из основных молекулярных инструментов иммунной системы в контроле за антигенномолекулярным гомеостазом организма и регуляции его функций являются естественные аутоантитела, взаимодействующие с молекулами соб-
ственного организма [1]. Еще недавно считалось, что их образование является результатом каких-то патологических изменений в организме человека [2]. В то же время другие авторы утверждали, что выработка аутоантител является фи-
АКУШЕРСТВО.ГИНЕКОЛРГИЯ. ЭНДОКРИНОЛОГИ
зиологическим свойством нормальной иммунной системы или защитной реакцией, направленной на сохранение и поддержание постоянства внутренней среды организма [3, 4]. В 80-90-х годах было экспериментально доказано, что в организме здоровых людей постоянно присутствуют аутоантитела к ДНК, гистонам, белкам цитоскелета, многим ферментам и другим компонентам клеток собственного организма [5, 6]. Их синтез поддерживается в определенных границах илиуров-нях, необходимых для выполнени яцагвлитороых функций, а их гиперпродукция (равно как и гипопродукция) могут вести к развитию тех или иных патологических состояний [7]. Репертуары аутоантител являются очень сходными у всех здоровых лиц разного возраста, их снборы сформируются во внутриутробном периоде, а выявляемые кеболь-шве разласоя отражаюа иммуно-мсяаболическую ивдивидуальность [85]. Развитие самых разных заболеваний базируется на стойких норушениях синтеза иВмли распада мовекулярныккоипонен-тов в определенных популяциях клетоа нашего тела и сопровождается активацией апопноза клеток того или иного органа. Эти нарушения, начинающиеся задолгк до кли нической манафеста-ции болезни, находки осражение во ваоричных изменениях продукции определенных естественных аутоаниител, специфичных для каждой (формы пааологии [9].
Самые разные виды кутоантител постоянно присутснвуют в любой п-остранствениаВ иочке кровотока: каоилаярного, венозного кли арнерт-альннго. ЕВ результатн, оценив содержание ауто-антиткл, направленных к тем или иным антигенам нкеток сердца, мнзга, печени, почек, легких и т.п., присутствующих в любой покоии крови, мы получаем возможность аудить о функциональном состоянии соотвеиствующих органов и организма в целом. Причем в большткстве случаев каких-либо ннтологических ауиоантител не синтезируется, а имеется лишь патологинкское изменение уровней продукции и сткрицаи аутоантител определтнной стецифичности, приводящее в форморованию органной патологии [1, 9]. Это позво ляет предп икагарь, чио общеор га низменная система аувоантител (Иммункулун) формирует своего рода голографнческий образ молеиуляр-ных особенностей нашего тела в каждый даннык момент времени в любом киостранстве тровотока [о]. Вторичное «деформации» Иммкткулуса, сопровождающие анвкзнь (отклонения от исходной голографической матрицы), могуи служить пу-сковыяи стимулами для индукции репаративно-компенсаторных процвссов, призванных сосста-новить нирушенный гомеостаз, продлить «и нер-цию здоровья» или полностью компенсировать возникшую огтилогию, т.е. имеют адаптивный характвр [0, 9(1^. На патологинескимт изменениями продукции тех или ттых антигенов обяза-иельно следуют изменения продукции и сывороо точного содержания естественных аутоантител. Нвпример, поражекие стенок смсудок (васкулиты и васкуиопапии) самой разной этиологии снаит вождается повышенной нкспрессией на клетках эадятелия сосудов некотор ых анионных белков икйтиофилов. Клинически выраженные признаки яаооулита той! или иной лткализации проявляются спустя мпаяцы. Выявляя же стойаое итвыше-ние сывороточного уаокня аутоантител — маркеров васкулита, вастулсаатий (так казывавоых
АЫСА), мы можем обнаружить процесс еще в «немом», доклиническом периоде [9].
Важно, что стойкие изменения в репертуарах аутоантител возникают в периоде доклинических, принципиально устранимых нарушений, таким образом, выявление маркерных изменений в системе естественных аутоантител позволяет создать профилактический подход к патологии, направленный на предотвращение самой угрозы разви-тияболезии-а ].
Артоиниитала и беременность
С точки зрения иммунологии репродукции большой интерес представляют изменения со стороны естественных регуляторных аутоантител, ответственных за процессы эмбриогенеза [9]. Уровень теиопорьш матеаиисаих эмбриотропных антител (антител класса 1дв, синтезируемых в организме матери, паонинающих транс плацентарно к плоду и влияющих на егн развити е) является важным, возможно, ведущим фактором, определяющим нирма ль ное ики ано мальное развитие беременности [ит 12, 13].
Патологические последствия повышенных титров антител к нуклеиновым кислотам ДНК и, в частности, нигативное значение избытка таких ан-кияел для развияия беременности известно давно и являетсн оастным проявлением нарушений им-мунорегвляции [9]. Продуцируемые организмом женщпны некоторые белки, пептиды, стероиды и другие стпдинкния, н футкциональном смысле объединенные термином «факторы дифференци-аовки и морфогенеза», прани мают непосредственное учаатие в механизмах регуляции течения бе-рементости и развития плода [14-16]. Ряд из них участвуют в регуляции экспрессии генов раннего развития. Даугин модули руют упорядоченную межклепокиую адгезию формирующихся органов и ткантй, либо определяют росто-каудальную поляризацию иародыша или участвуют в других событиях раннено онтогенеза [ 14]. Врожденные или приобретенные изменения в организме женщины, прикодящие к нарушениям в продукции таких регуляторов развития, могут тыть фатальными для нопмальнов репродукции [9].
В исследовсеиях разных авторов было установлено, что существенные различия между сы воротками жен щин с сиомальным и неблаго-иииятным исход-ос беааменности, касаются прежде всего содержания естественных антител класса 1дв, направленных к белкам ХГЧ, ДНК, коллагену, (фосфолипидам и фосфолипидсвя-
зыкиющему бека2-глияопротеину, антителами к бета2-глинопроттину. Пом имо таких антител-ртгулятороа, важных для обеспечения нормального развития бертменности, выделена гетерогенная группа эмбриотропных материнских аутоантител, способных нарушать развитие беременности [9]. Исследование камплекса вышеуказан-оых аутоантител испольмуется на практике для оценки рисис осложстний б еременности и носит татвание ЭЛИ-П-Комплеис.
По данным М.А. Яюхсина [17], установлено, что лишь у 7,4% беременных с отягощенным акушерским анамн етом содержаоие эмбриотропных антител соотттиствует нормативным значениям. Причем для ипзвития беременности у женщин со сни-жиняым уровнтм ансотел ха рактерна угроза прерывания беременности, гестозы, плацентарная недостаточность. Повышеное содержания связано с самопроазволтиым абортсм.
.l:д'CII|иJЯгт-■^г',l!ldN l)-ЫdГ-;lг-йlll.[Ц;l|ЦC-.ЫсlTй
Среди женщин, подвергавшихся процедуре ЭКО два, три или более раз, стойкое повышение ауто-АТ к ХГЧ встречалось более чем в 10 раз чаще, чем в популяции (2%), и характеризовалось более высокими значениями специфической иммунореактивности [18].
По данным О.Ф. Серовой [19], как избыточная продукция эмбриотропных антител, так и их недостаток пагубно сказываются на развитии эмбриона и плода, и с повышенной частотой приводят к внутриутробной гибели плода или порокам развития.
Аутоантитела могут влиять на все функционально-структурные компоненты гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный, коагуляционный, противосвертывающую и фибринолитическую системы [12, 20, 21].
При исследовании содержания аутоантил к белку S100, ДНК, В2 гликопротеину, Fc фрагментам иммуноглобулинов у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (внутриутробной гибелью плода, самопроизвольными и искусственными абортами, привычным невынашиванием, преждевременными родами) обнаружены нарушения иммунорегуляции в виде снижения уровня эмбриотропных аутоантител — у 16,8%, повышения — у 56,1%, дисбаланса значений — у 19,7%. Отсутствие нарушений иммунорегуляции установлено лишь у 7,4% женщин. Для развития беременности у женщин со сниженным уровнем антител характерна угроза прерывания беременности, гестозы, плацентарная недостаточность. Повышение содержания антител связано с самопроизвольным абортом и хронической плацентарной недостаточностью. Дисбаланс аутоантител сопровождается привычным невынашиванием, неразвивающейся беременностью и гестозом. При пониженном уровне антител синдром ДВС развился у 63% беременных, при повышенном — у 59%, а при дисбалансе уровней антител — у 91%. Наиболее тяжелые изменения в системе гемостаза отмечены у женщин с дисбалансом и патологически повышенным уровнем антител [17].
Активно изучается роль естественных аутоантител в развитии гестоза, как одного из наиболее тяжелых акушерских осложнений. Исследована взаимосвязь между возникновением гесто-за и уровнем аутоантител к Ь2-гликопротеину, суммарным фосфолипидам, МР-65, ДНК, GFAP, NOS, ANCA, NF-200. У 64% беременных с умеренной и тяжелой преэклампсией за 3-4 недели до появления первых клинических симптомов преэклампсии выявлено преобладание дисбаланса регуляторных аутоантител со снижением содержания аутоантител к МР-65, NOS, ANCA, NF-200, и GFAP и повышением — к ДНК, СФЛ, и Р2-ГП а также выраженное снижение уровней всех аутоантител у 30% [12, 22, 23].
По данным Макарова О.В., Богатырева Ю.А., Осиповой Н.А. [24], определение сывороточного содержания аутоанител класса IgG к двуспиральной ДНК, антигенам мембран тромбоцитов (ТгМ-001-15; ТгМ-015-12), антигенам почек (KiM-05-300, KiS-07-120) и антигену митохондрий печени (НММР) обеспечивает оптимизацию дифференциальной диагностики преэклампсии и хронических гипертензивных состояний у женщин в сроки 24-36 недель беременности, дает возможность прогнозировать развитие и тяжесть
■ИВИИИИИИИИКЯКЕЗПЩВ!
прэклампсии за 2-4 недели до появления первых клинических симптомов данной патологии, улучшить перинатальные исходы, снизить материнскую и младенческую заболеваемость и смертность.
Нарушения в сывороточном содержании эм-бриотропных аутоантител на начальных этапах беременности позволяют оценивать риски развития преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии, а динамика изменения может служить критерием адекватности проведенного лечения и прогноза исхода беременности. Как избыток, так и недостаток продукции эмбрио-тропных аутоантител сопровождаются нарушениями гемостаза [24]. В зависимости от уровней аутоантител можно провести дифференциальную диагностику между гестозом и хроническими гипертензивными состояниями, что определяет тактику лечебных мероприятий и прогноз в отношении дальнейшего ведения беременности [12, 24].
Изменения содержания естественных аутоантител у беременных в III триместре, характеризующиеся выраженным снижением уровней аутоантител к белкам тромбоцитов (Trm), в сочетании со значительным повышением аутоантител к суммарным фосфолипидам предшествовали массивному кровотечению в родах у 87% пациенток, тогда как изолированное повышение аутоантител к белкам тромбоцитов наблюдалось у беременных с умеренной кровопотерей [25].
Особый интерес представляют исследования, позволяющие прогнозировать состояние внутриутробного плода с учетом уровней аутоантител, определяемых в крови беременных женщин. Повышенный уровень аутоантител к основному белку миелина, белку S100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина и мембранных белков головного мозга в сыворотке крови у беременных женщин являлся, по данным Бесединой М.В. [26], прогностическим критерием возникновения внутриутробной гипоксии плода, а при сниженном уровне вышеуказанных аутоантител у беременных была отмечена повышенная заболеваемость новорожденных.
Установлено, чем более выражены иммунные нарушения в организме беременных женщин, проявляющиеся отклонениями в содержании эм-бриотропных антител, тем в меньшем проценте случаев рождаются здоровые дети [27, 28].
Для прогнозирования перинатальной патологии Тареева Т.Г. с соавторами [29] использовали определение аутоантител к белкам ОБМ и S-100. По данным авторов, проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий беременным с отклонениями в содержании вышеуказанных аутоантител позволило сократить частоту тяжелых форм внутриутробной инфекции с 26 до 11%; частоту перинатальной патологии с 25 до 13%.
Таким образом, исследования, направленные на идентификацию регуляторных аутоантител, проникающих из организма матери к плоду, и подробное систематическое изучение зависимости нормального течения гестационного процесса от содержания в кровотоке матери определенных видов регуляторных аутоантител способствуют поиску новых путей к максимально раннему выявлению групп риска и диагностике патологии беременности и внутриутробного плода.
BO.ГИНEKOЛOГИЯ. ЗНДО^ИНОЛОГИЯ I
ЛИТЕРАТУРА
1. Poletaev A.B., Churilov L.P. Immunophysiology, natural autoimmunity and human health // Вестник Международной академии наук (Русская секция). — 2009. — № 1. — С. 11-16.
2. Shoenfeld Y. Etiology and pathogenetic mechanisms of the antiphospholipid syndrome unraveled / Y. Shoenfeld // Trends in Immunology. — 2003. — Vol. 24, № 1. — P. 2-4.
3. Schwarts R.S. Anti-DNA antibodies and the problem of autoimmunity / R.S. Schwarts // Cell Immunol. — 1986. — Vol. 99, № 1. — Р. 38-43.
4. Takeuchi Y. Autoimmunity and its association with non-organ-specific antibodies and subclinical alterations of women with a history of pregnancy loss or preeclampsia / Y. Takeuchi // Journal of Reproductive Immunology. — 1988. — Vol. 2. — P. 234-239.
5. Lacroix-Desmazes S. Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals / S. Lacroix-Desmazes, S.V. Kaveri, L. Mouthon et al. // J. Immunol. Methods. — 1998. — Vol. 216. — P. 117-137.
6. Полетаев А.Б. Регуляторные ауто-АТ / А.Б. Полетаев // Сб. научн. трудов: Моноклональные антитела в нейробиологии. — Новосибирск, 1995. — С. 37-47.
7. Poletaev A., Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus) // Autoimmunity Review. — 2003. — Vol. 2, 5. — Р. 264-271.
8. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Диагностическое и прогностическое значение определения естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей // Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 6. — Р. 60-64.
9. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины) / А.Б. Полетаев. — М.: Миклош, 2010. — 218 с.
10. Cohen I.R. The Immunological gomunculus speaks in microarray / I.R. Cohen // Natural autoimmunity in physiology and pathology abstracts. — 2005. — P. 13.
11. Zaichik A.Sh. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease / A.Sh. Zaichik, L.P. Churilov, V.J. Utek-hin // Pathophysiology. — 2008. — Vol. 15. — 191-207.
12. Замалеева Р.С. Клиническое значение определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза / Р.С. Замалеева, Л.И. Мальцева, Н.А. Черепанова, С.В. Букатина, М.А. Нюхнин // Практическая медицина. — 2009. — № 2 (34). — С. 68-71.
13. Dennenberg V. The role of the uterine environment upon instrumental fear conditioning in autoimmune mice // C6.: Условный рефлекс в системе нейронаук. — Ленинград, 1991. — C. 37-38.
14. Tеппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Tеппермен, Х. Tеппермен. — М.: Мир, 1989. — С. 274-314.
15. Smith C. Pregnancy complicated by plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency/ C. Smith, Y.S. Thornton // South Med J. — 2010. — Vol. 103, № 12. — Р. 1259-60.
16. Сухих Г.Т. Иммунология беременности I Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. — М.: РАМН, 2003. — 400 с.
17. Нюхнин М.А. Клиническое значение оценки содержания естественных аутоантител для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным акушерским анамнезом: автореф. дис. ... канд. мед. наук I М.А. Нюхнин. — Казань, 2007. — 24 с.
18. Полетаев А.Б. Аутоантитела и иммунопатология беременности I А.Б. Полетаев, Ф.Алиева II Практическая медицина. — 2010. — № 4(43). — С. 20-24.
19. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности): автореф. дис. ... д-ра мед. наук I О.Ф. Серова. — М., 2000. — 46 с.
20. Мерзлякова А.А. Аутоантитела к нативной ДНК при синдроме задержки развития плода I А.А. Мерзлякова, А.Ф. Добротина, В.В. Немов, С.Г. Ивашкина II Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». — М.: МИК, 2002. — С. 421.
21. Taylor R.N. Review: Immunobiology of preeclampsia I R.N. Taylor II American Journal of Reproductive Immunology. — 1997. — Vol. 37, № 1. — Р. 79-86.
22. Сидорова И.С. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической практике I И.С. Сидорова, Т.В. Овсянникова, Н.А. Шешукова II Гинекология. — 2005. — Т. 7, № 2.
23. Черепанова Н.А. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук I Н.А. Черепанова. — Казань, 2008. — 24 с.
24. Макаров О.В., Богатырев Ю.А., Осипова Н.А. Значение аутоантител в патогенезе преэклампсии II Акушерство и гинекология. — 2012. — № 4-1. — С. 16-21.
25. Букатина С.В. Клиническое значение уровней регуляторных аутоантител для оценки риска развития кровотечения в родах и послеродовом периоде: автореф. дис. ... канд. мед. наук I С.В. Букатина. — Казань, 2011. — 24 с.
26. Беседина М.В. Влияние материнских аутоантител к белкам нервной ткани и белковым фракциям во время беременности на показатели здоровья новорожденных и детей раннего возраста: авто-реф. дис. . канд. мед. наук I М.В. Беседина. — Москва, 2004. — 25 с.
27. Замалеева Р.С. Нарушения развития плода у беременных с экстрагенитальными заболеваниями, их профилактика и лечение: автореф. дис. ... канд. мед. наук I Р.С. Замалеева. — Казань, 1993. — 43 с.
28. Ключников С.О. Новые иммунобиотехнологии в перинатоло-гии и педиатрии I С.О. Ключников, А.Б. Полетаев, Т.С. Будыкина, Г.А. Генералова II В сб. лекции по педиатрии. — М.: РГМУ. — 2001. — Т. 1. — С. 243-267.
29. Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Микаелян А.В. и др. I Способ прогнозирования перинатальной патологии у беременных с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями II Описание изобретения к патенту Российской Федерации. №2003135754I15, 2005.07.20.
подписной индекс журнала «практическая медицина»
в каталоге «роСПЕЧАТь» 37140 в республиканском каталоге ФПС «Татарстан ПоЧТАСы» 16848
