CC BY
246
О Б З О Р
УДК 577. 175. 823 : 616. 1
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РЕГУЛЯЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
В.Ф. Ахметзянов, И.А. Латфуллин, Р.Р. Нигматуллина
Кафедра внутренних болезней № 2 (зав. - проф. И.А. Латфуллин) Казанского государственного медицинского университета
Нейрогормон серотонин (5-гидрокситрипта-мин - 5-НТ) является представителем биогенных аминов, синтезируется серотонинергическими нейронами ЦНС и на периферии клетками ЛРиБ системы кишечника. Его источником служит аминокислота Ь-триптофан, а биосинтез осуществляется с помощью ферментов триптофангидроксила-зы и декарбоксилазы ароматических Ь-аминокис-лот. Триптофангидроксилаза кодируется двумя изоформами - 1;гЬ1, 1;гЬ 2, которые экспрессируют-ся соответственно в ЛРиБ системе и ЦНС [6, 37]. Разрушается серотонин моноаминоксидазой А. Серотонин, синтезированный на периферии, из межклеточного пространства поступает в кровь, где захватывается с помощью серотонинового переносчика тромбоцитами и депонируется в гранулах везикулярным переносчиком моноаминов. Содержание серотонина в плазме ничтожно мало -0,971±0,08 мкмоль, в тромбоцитах же его концентрация существенно выше [12]. Гематоэнцефали-ческий барьер непроницаем для серотонина.
Как нейротрансмиттер серотонин обладает центральными и как нейрогормон - периферическими эффектами. В ЦНС он модулирует высшую нервную деятельность, включая сон и бодрствование, настроение, аппетит, ноцицепцию, материнское и сексуальное поведение [14]. Обще-признана его роль в развитии таких психических расстройств, как маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, депрессия, тревожные состояния, нарушения пищевых мотиваций [17, 21]. Серото-нинергические нейроны, локализующиеся в нейронах шва, участвуют в регуляции сердечно-сосудистой системы [5].
Периферический серотонин играет роль в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта, уровня глюкозы в крови [10], в активации тромбо-образования, регуляции сосудистого тонуса и АД [35], сердечного ритма, силы сердечных сокращений [1, 2, 3, 40]. Серотонинергическая система является звеном патогенеза атеросклероза, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, ише-мической болезни сердца, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности [8, 36]. Возможно, что дилатационная и гипертрофическая кардиоми-опатии являются результатом генетических сбоев данной нейрогормональной системы [23, 24].
Широкий спектр эффектов серотонина объясняется наличием 15 типов рецепторов, объединенных в зависимости от локализации, внутриклеточ-
ных эффектов и фармакологического сродства в следующие типы: 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7. Все рецепторы, за исключением 5-НТ3, ассоциированы с G-белком, семикратно пронизывающим мембрану. 5-НТ3 рецептор - ионный канал для К+, Na+, Са2+, обеспечивающий быструю деполяризацию мембраны. Рецепторы 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-HT1D и 5-НТ4 активируют аде-нилатциклазный внутриклеточный каскадный механизм, 5-НТ1С, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С - фос-фатидилинозитольный [13, 34].
Центральные эффекты серотонина на сердечно-сосудистую систему. В центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой деятельности ключевую роль играют 5-НТ1А, 5-НТ2 и 5-НТ3 подтипы рецепторов. Первые два подтипа находятся в ростральном вентролатеральном ядре, а третий является пресинаптическим в дорсальном ядре и в ядре одиночного пути. Активация 5-НТ1А рецепторов вызывает центральное угнетение симпатических влияний и далее брадикардию, в то время как 5-НТ2 рецепторы - возбуждение симпатического отдела, повышение АД, тахикардию [30]. 5-НТ3 рецептор участвует в контроле симпатичес-ко-парасимпатического баланса. Первоначальная реакция на введение серотонина in vivo в виде бра-дикардии и гипотензии опосредуется через стимуляцию 5-НТ3 рецепторов на афферентных окончаниях блуждающего нерва в сердце (рефлекс Бе-цольда-Яриша) [22, 40]. Серотонин, высвобождаемый из тромбоцитов во время ишемии миокарда, через 5-НТ3 рецепторы хемочувствительных нейронов участвует в формировании ощущения боли с последующими сердечно-сосудистыми рефлексами: гипертензией и тахиаритмией [9, 19]. Кроме того, стимуляция 5-НТ3 рецепторов снижает механическую чувствительность афферентных нервов сердца, которые контролируют симпатическую активность почек, тем самым участвуя в регуляции водно-солевого гомеостаза [18].
Периферические эффекты серотонина на сосудистую систему. Они опосредуются 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7 рецепторами. Серо-тонин является одним из пусковых моментов активации тромбоцитов при агрегации и тромбооб-разовании, возникающих при ишемии, контакте с инородной поверхностью. Активация тромбоцита приводит к выбросу серотонина, который через 5-НТ2а рецептор, находящийся на мембране, активизирует другие тромбоциты [5]. Наличие по-
лиморфизма Т102С гена, кодирующего экспрессию 5-НТ2а рецептора, достоверно обусловливает возникновение острого инфаркта миокарда у мужчин. ТТ генотип 5-НТ2а рецептора повышает риск острого инфаркта миокарда [38].
Влияние серотонина на сосудистый тонус реализуется через констрикцию и релаксацию глад-комышечных клеток при активации соответственно 5-НТ2а и 5-НТ2в рецепторов. Обнаружено, что эндотелиальные клетки, как и тромбоциты, способны захватывать и накапливать серотонин, а через собственные 5-НТ2в и 5-НТ1 рецепторы путем активации КО-синтазы и высвобождения оксида азота могут способствовать дилатации артерий [25, 39].
Выявлено митогенное свойство 5-НТ2а рецептора на эндотелиальные клетки, 5-НТ2в рецептора на гладкомышечные клетки сосудов. Хроническая агрегация тромбоцитов и накопление серото-нина в местах сосудистого повреждения ведут к избыточной пролиферации эндотелия и гладкомы-шечных клеток, что является неотъемлемым звеном артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца [26, 27]. При ИБС нарушается целостность эндотелия, а вместе с тем снижается и вазодилатирующий эффект серотони-на и начинает преобладать вазоспастический ответ [35]. Показано, что сосуды коллатерального кровообращения более чувствительны к констрик-торным эффектам серотонина. Серотонин может самостоятельно инициировать повреждение эндотелия [15].
У больных ИБС, гиперхолестеринемией, а также у курильщиков, лиц с семейным анамнезом атеросклероза выявляется высокий уровень серото-нина в крови [36]. Увеличенное содержание серо-тонина в тромбоцитах наблюдается у больных хронической ИБС, острым инфарктом миокарда в сравнении со здоровым контролем.У пациентов со стабильной стенокардией определяются высокая чувствительность изолированных коронарных артерий к серотонину, значительное повышение захвата серотонина в тромбоциты с повышением ба-зальной концентрации [29]. Серотонин, высвобождающийся из тромбоцитов во время коронарной ангиопластики, или его прямая инфузия при ангиопластике приводит к клинически выраженной вазоконстрикции при ИБС [11].
Экспериментальные работы показывают, что в малом круге кровообращения серотонин дозозави-симо увеличивает ударный объем, сосудистое сопротивление, давление в легочной артерии [16].
В кардиомиоцитах обнаружены 5-НТ4 и 5-НТ2в рецепторы. Считают, что 5-НТ4 рецепторы у человека локализованы в предсердиях и сино-атриальном узле, активация которых вызывает положительный инотропный, хронотропный, лю-зитропный эффекты, а также тахикардию и фибрилляцию предсердий. Не исключено, что в ближайшие годы для лечения фибрилляции предсердий будут использоваться антагонисты 5-НТ4 рецепторов [28, 40].
Доказано, что регулярное применение адреноб-локаторов для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний приводит к компенсаторному увеличению количества 5-НТ4 рецепторов и практически к 2-кратному усилению функционального ответа кардиомиоцитов на серотонин [1, 33]. Несмотря на наличие очевидных неблагоприятных эффектов активации 5-НТ рецепторов при лечении Р-блокаторами, клинически этот феномен пока не учитывается. 5-НТ2в рецепторы являются наиболее изученными и, пожалуй, самыми загадочными в сердце. Они несут ответствененность за развитие сердца в эмбриональном и постэмбриональном периодах. Последовательно активируя Оас|/11 белок и фосфолипазу С, они приводят к увеличению содержания внутриклеточного Са2+ и усилению инотропной реакции. Также 5-НТ2в рецепторы запускают через рецепторную и нере-цепторную тирозинкиназу С-Бге, онкогены р21га8 и митогенактивированную протеинкиназу р42шарк/р44шарк пролиферацию кардиомиоци-тов и фибробластов клапанов сердца [20, 34].
У пациентов, принимающих анорексанты или антидепрессанты, действующие на серотонинерги-ческую систему, повышается уровень серотонина в крови, что ведет к развитию у них легочной ги-пертензии [12, 32]. ИБС у таких больных протекает тяжелее [4]. При карциноидном синдроме описана кардиомиопатия, типичными проявлениями которой являются склероз и гиперплазия створок клапанов, что ведет к стенозу митрального и аортального клапанов и трикуспидальной регургита-ции [31].
У трансгенных мышей с избыточной экспрессией 5-НТ2в рецептора развивается гипертрофия миокарда при отсутствии перегрузки давлением. В миокарде трансгенных мышей увеличиваются как количество, так и размер кардиомиоцитов. При ультраструктурном изучении кардиомиоцитов выявляется увеличенное накопление липидов и количества митохондрий с их нерегулярным расположением и изменением формы. Повышается активность ферментативных систем, дыхательных цепей окислительного фосфорилирования [24]. Напротив, абляция 5-НТ2в рецепторов во время внутриутробного развития мышей приводит к 30% летальности в середине гестации; 30% новорожденных мышат умирают на 2-5-й день жизни из-за дисфункции левого желудочка и диспноэ. Все остальные, пережившие первую неделю, доживают до взрослого периода, но имеют признаки сердечной недостаточности. Морфологически определяются снижение количества, размеров кардиомиоцитов, дезорганизация цитоархитектоники, трабекуля-ции, дилатация всех камер сердца. В крови повышается содержание маркеров некроза миокарда -тропонина I и креатинфосфокиназы МВ. Сила сокращения изолированных кардиомиоцитов этих животных на Р4-адренергический агонист добута-мин снижается в 2 раза и не зависит от дозы в сравнении с контролем. Все описанные изменения касаются преимущественно самцов. Симптомы, мор-
фологические признаки у 5-НТ2в нокаутных мышей абсолютно идентичны таковым у больных с дилатационной кардиомиопатией [23].
Доказано, что 5-НТ2в рецепторы регулируют в кардиомиоцитах экспрессию протоонкогена Bax. Последний является митохондриальной порой, регулирующей высвобождение субстанции cytoC из митохондрий в цитозоль с последующим каскадом протеолитических реакций запрограммированной гибели клеток - апоптоза [24].
Гипоксия активирует 5-НТ2в рецепторы. Предполагается, что любая гипертрофия является компенсированной до тех пор, пока в кардиомиоцитах протекают аэробные процессы. При развитии анаэробных процессов серотонин через 5-НТ2в рецепторы запускает процесс апоптоза, что ведет к развитию и прогрессированию сердечной недо-статочности[24].
Таким образом, серотонинергическая система -важное звено в эмбриональном развитии, поддержании функциональной активности у взрослых и патогенезе многих заболеваний сердечно-сосу-ди-стой системы. Вместе с тем остаются нерешенными вопросы о том, имеют ли клиническое значение активация 5-НТ рецепторов в условиях длительного применения адреноблокаторов и высокие концентрации серотонина, ведущие к усилению инотропного эффекта при остром инфаркте миокарда.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нигматуллина P.P., Ахметзянов В.Ф., Ахмет-зянова А.Ф // Рос. физиол. журн. - 2004. - № 8. - С. 445.
2. Нигматуллина Р.Р., Ахметзянов В.Ф., Насы-рова Д.И., Ахметзянова А.Ф.// Морфологические ведомости. - 2004. - № 1-2. - С. 72-73.
3. Ahmetzyanov V., Nigmatullina R.R., Shrireeva L. et al. // Neuron Differentiation and Pasticity -Regulation by Intercellular Signals. - Moscow. - 2003. -P. 26.
4. Carney R.M., FreedlandK.E., Sheline Y.I. et al. // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20(3). - P.196-200.
5. Cote F., Fligny C, Fromes Y. // Trends in Mol. Med. - 2004.- Vol.10.- P. 232-238 .
6. Cote F, Thevenot E, FlignyC. et al. // Proc. Natl. Acad.Sci. U S A. - 2003. - Vol.100(23). - P. 1352513530.
7. Eddahibi S, Raffestin В, Hamon M., Adnot S. // J. Lab. Clin. Med. - 2002. - V0l. 139. - P.194-201.
8. Frishman WH, GrewallP. // Ann Med. - 2000. -Apr. - Vol.32 (3). - P. 195-209.
9. Fu I.V., LonghurstJ.S. // Physiol. - 2002. -Vol. 544. - P. 897-912.
10. Gershon M.D. // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. - Vol. 13.(Supl.2). - P.15-30.
11. Golino P, Piscione F., Benedict C.R. et al. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol.30. - P.523-528.
12. Herve P., LaunayJ.M., Scrobohaci M.I. et al. // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 99. - P. 249-254.
13. Hoyer D., Fozard J.R., Saxena P.R. et al. // Pharmacol. Rev. - 1994. -Vol.46. - P.157-203.
14. JacobsB.L.,AzmitiaE.C.// Physiol. Rev. - 1992. - Vol.72. - P.165-229.
15. KishiY,NumanoF.// Atherosclerosis. - 1989.-Vol.76. - 95-101.
16. Launay J.M., Herve P., Peoc'h K et al.// Nat. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 1129-1135.
17. Lesch K.P. // J. Affect. Disord. - 2001. - Vol.62. -P. 57-76.
18. Linz P., Veelken R. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 282. - P. 1828-1835.
19. Longhurst J.S. et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2001. - Vol. 940. - P.74-95.
20. Manivet P., Mouillet-Richard S., Callebert J. et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275(13). -P.9324-9331.
21. Mann J.J. et al. // Neuropsyhopharmacology. -2001. - Vol.24. - P. 467-477.
22. Miyake A., Mochizuki S., Takemoto Y. et al. // Mol. Pharmacol. - 1995. - Vol.48. - P.407-416.
23. Nebigil C.G, Hickel P., Messaddeq N.. et al. // Circulation. - 2001. - Vol.103(24).- P.2973-2979.
24. Nebigil C.G, Pharm D, Maroteaux L. // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P.902-908.
25. Nilson T. et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1999. -Vol.372. - P. 49-56.
26. Pacala R. et al. // Circulation. - 1997. -Vol. 96. -P.2280-2286.
27. Pacala R. et al. //Circulation. - 1994. - Vol. 90. -P. 1919-1926.
28. Pino R., Cerbai E, Calamai G. et al. // Cardiovasc. Res. - 1998. -Vol.40(3). - P.516-522.
29. Puri V.K., Verma M., Saxena A..K. et al. // Thromb Res. - 1990.- Vol. 57. - P. 445-451.
30. Ramage A..G. // Brain Res. Bull. - 2001. -Vol.56. - P. 425-439.
31. Robiolio P.A., Rigolin V.H., Wilson J.S. et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 790-795.
32. Rothman R.B„ Ayestas M.A., Dersch C.M. et al. // Circulation. - 1999. - Vol.100(8). - P. 869-875.
33. Sanders L., Lynham J.A., Bond B. et al. // Circulation. - 1995.- Vol.92(9). - P. 2526-2539.
34. Tournois C,MutelV, Manivet P. et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol.273. - P. 17498-17503.
35. Vanhoutte P.M. // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1987. - Vol.10.(Suppl. 3). - P.8-11.
36. Vikenes K, Farstad M, Nordrehaug J.E. // Circulation. - 1999. Aug.3. - Vol.100(5). - P.483-489.
37. Walther D.J. et al. // Science. - 2003. -Vol. 299. - P.76.
38. Yamada S., Akita H., Kanazawa K. et al. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol.150(1). - P.143-148.
39. Yidiz O. et al. // Life Sci. - 1998.- Vol.62. -P.1723-1732.
40. YusufS. et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. -2003. - Vol.14. - P.209-214.
Поступила 12.11.04.
