CC BY
77УДК 616.322:612.017.1 + 616.322-002.2:615.37
DOI: 10.18692/1810-4800-2018-6-48-55
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ НЕБНЫХ МИНДАЛИН В СИСТЕМЕ ИММУНИТЕТА И АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОНЗИЛЛИТЕ
Савлевич Е. Л.1, Козлов В. С.1, Анготоева И. Б.2
1 Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ, Москва, 121359, Россия
(Ректор - канд. мед. наук, доцент Е. В. Есин)
2 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, 123242, Россия
(Заведующий кафедрой оториноларингологии - докт. мед. наук, профессор С. Я. Косяков)
THE PRESENT-DAY VIEWS OF THE ROLE OF PALATINE TONSILS IN THE IMMUNE SYSTEM AND ANALYSIS OF APPLICATION OF IMMUNOTROPIC DRUGS IN CHRONIC TONSILLITIS
Savlevich E. L.1, Kozlov V. S.1, Angotoeva I. B.2
1 Central State Medical Academy, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, 121359, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education, Moscow, 123242, Russia
Небные миндалины в силу своего топографического положения первыми подвергаются атаке разнообразных патогенов и выступают в роли первой линии защиты и являются важным компонентом MALT-системы (mucosa-associated lymphoid tissue) ротоглотки. Тонзиллярные клетки активно участвуют как во врожденном, так и в индуцированном гуморальном и клеточном иммунных ответах против многообразных патогенных агентов. Существует большое количество разноплановых иммунологических исследований и предложений по консервативному лечению хронического тонзиллита (ХТ). В этом обзоре проанализированы изученные изменения иммунологических параметров слизистой оболочки ротоглотки и системного иммунитета, а также применение иммунотропных препаратов при ХТ. В настоящий момент нет единого представления как о лабораторных параметрах состояния небных миндалин в норме и при воспалении, так и о доказанном терапевтическом пути их коррекции, особенно на уровне местного иммунитета.
Ключевые слова: хронический тонзиллит, иммунитет, иммуномодуляторы, MALT-система, лимфоциты.
Библиография: 38 источников.
Palatine tonsils, due to their topographic position, are first exposed to the attack of various pathogens, they act as the first line of defense and are an important component of the oropharynx MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-system. Tonsillar cells actively participate both in congenital and in induced humoral and cellular immune responses. There are a great number of various immunological tests and proposals for conservative treatment of chronic tonsillitis (CT). This review analyzes the studied changes in the immunological parameters of the mucous membrane of the oropharynx and systemic immunity, and the use of immunotropic drugs in CT. Currently, there is no single concept of both laboratory parameters of palatine tonsils in normal condition and in inflammation, and of the therapeutic way of correction thereof, especially on the local immunity level.
Keywords: chronic tonsillitis, immunity, immunomodulators, MALT-system, lymphocytes.
Bibliography: 38 sources.
Небные миндалины, входящие в состав кольца Waldeyer, в силу своего топографического положения первыми подвергаются атаке разнообразных патогенов, поступающих в организм через вдыхаемый воздух или полость рта, выступают в роли первой линии защиты и являются важным
компонентом MALT-системы (mucosa-associated lymphoid tissue) ротоглотки. Они являются вторичным лимфоидным органом и отличаются чрезвычайно гетерогенным клеточным составом иммунных клеток, таких, как: разные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, дендритные клетки,
макрофаги, натуральные киллеры (NK), эпите-лиоциты, стромальные клетки, включая фибро-бласты и васкулярные эндотелиальные клетки. Находясь в тесной кооперации, эти тонзиллярные клетки активно участвуют как во врожденном, так и в индуцированном гуморальном и клеточном иммунных ответах против многообразных патогенных агентов [1]. Имеющиеся на медиальной поверхности углубления в количестве до 20, называются лакунами, в них открываются крипты, или щелевые мешки, инвагинированные в толщу ткани миндалины и имеющие дихотомические деления до 3-4-го порядка. Выраженное ветвистое строение крипт образует полости с обширными рабочими поверхностями миндалин, где происходят основные физиологические процессы [2]. Плоский многослойный неорого-вевающий эпителий в глубине крипт содержит меньшее число слоев, а в местах прилегания к нему зрелых фолликулов часто прерывается, ба-зальная мембрана в этих местах отсутствует. Здесь происходит свободная миграция и контакт лимфоцитов с внешней средой. Этот процесс получил название «лимфоэпителиальный симбиоз». При иммунохимическом исследовании здоровых миндалин обнаружено сосредоточение CD20+ клеток (В-лимфоциты) в фолликулах, в то время как CD45RO+ (Т-лимфоциты памяти) и CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты составляют большую часть лимфоцитов парафолликулярной зоны [3]. В основном Т-хелперы (CD4+) располагаются в субэпителиальной зоне и являются самой многочисленной субпопуляцией Т-лимфоцитов (до 75% всех Т-клеток). Различия в силе функционального ответа Т-лимфоцитов, расположенных в разных участках небных миндалин, через стимуляцию Т-клеточного рецептора свидетельствуют об их главной адаптивной роли в развитии эффекторного ответа на различные стимулы [4]. Неоспоримо участие небных миндалин в механизмах врожденного иммунитета, они продуцируют большое количество антимикробных пептидов, включая лактоферрин, секвестирующий железо, что приводит к ингибированию роста бактерий
[5], дефензины и кателицидины, защищающие организм хозяина от микробной инвазии и косвенно модулирующие адаптивный иммунитет
[6]. Через TLR (toll-like receptor) инициирующий сигнал поступает к нуклеарному фактору-кВ, что приводит к синтезу р2-дефензинов эпителиоцита-ми небных миндалин, обеспечивая антибактериальный эффект [7]. В отличие от лимфатических узлов небные миндалины не имеют афферентных лимфатических сосудов, но эпителий крипт содержит дендритные клетки, функционирующие как антигенпрезентирующие клетки и обладающие способностью транспортировать экзогенные антигены в экстрафолликулярные Т-зависимые
Научные статьи
и фолликулярные В-зависимые зоны, демонстрируя тесный лимфоэпителиальный симбиоз. Важным звеном является костимулирующее взаимодействие В-лимфоцитов с T-хелперами CD4+, также получившими информацию о экзогенном антигене через главный комплекс гистосовмести-мости 2-го класса (MHC II, major histocompatibility complex) от дендритной клетки, где последний прошел процедуру процессинга [8]. После чего стимулированные В-лимфоциты, располагающиеся в первичных лимфоидных фолликулах, через взаимодействие с фолликулярными дендритными клетками, несущими на своей поверхности нативный антиген, индуцируются к пролиферации. Вторичные лимфоидные фолликулы подразделяются на темную зону, где происходит активная экспонтенциальная пролиферация В-клеток, и светлую зону, где эти лимфоциты проходят проверку на аутореактивность, после чего у дефектных клеток активируется апоптоз [9]. Это дает мощный толчок для прошедших проверку В-лимфоцитов к их последующей дифференци-ровке в светлой зоне вторичного фолликула в плазмоциты, являющиеся главными продуцентами иммуноглобулинов на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. В этих межклеточных взаимодействиях принимает участие большое количество различных молекул адгезии, ре-цепторных протеинов, хемокинов и цитокинов. Тонзилларные плазматические клетки могут производить все пять классов иммуноглобулинов [10]. Самая высокая митотическая активность происходит в нижнем полюсе фолликула, нарастающая клеточная дифференцировка происходит по направлению к верхнему полюсу, образуя мантию, обращенную к крипте [11]. В дальнейшем тонзиллярные эффекторные В-лимфоциты и Т-лимфоциты могут мигрировать через системный кровоток в лимфатические узлы, при этом не только локальные (шейные), но и брыжеечные, селезеночные [12], осуществляя интеграцию небных миндалин как представителя MALT-системы с иммунной системой всего организма в целом. Неопровержима важность локального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей как главного защитника организма от респираторных вирусов, поскольку у преобладающего большинства больных в начале острого заболевания нет отклонений показателей системного иммунитета от общепринятых норм и, напротив, наблюдается снижение уровня неспецифических факторов врожденного иммунитета слизистой оболочки [13]. Учитывая сложность фармакологической коррекции именно состояния локального иммунитета, необходимо очень бережно относиться к состоянию небных миндалин как уникальному органу-продуценту большого количества биологически активных веществ, участву-
ющих во всех этапах иммунного ответа организма против различных патогенов.
Воспалительные заболевания ускоряют процесс возрастной инволюции миндалин. Однако значительная иммунологическая активность сохраняется даже при рецидивирующем тонзиллите, что объясняет необходимость разработки терапевтического подхода его лечения и бережного отношения к этому вторичному лимфоидному органу иммунной системы. После тонзиллэктомии (ТЭ) происходит устранение огромного количества иммунокомпетентных клеток, приводящее к снижению уровня ^А в слюне и сыворотке [14]. По данным шведских авторов, заболеваемость аутоиммунной патологией у лиц, перенесших тонзиллэктомию, встречается чаще в результате развивающейся после нее иммунной дисфункции, независимо от показаний к операции и возраста, когда было проведено хирургическое вмешательство [15]. Там же, в Швеции, было доказано, что ТЭ, произведенная в возрасте до 20 лет, особенно в сочетании с перенесенной аппендэктомией, связана с повышенным риском последующего развития острого инфаркта миокарда и болезнью Крона [16, 17]. Большое ретроспективное исследование было сделано в Тайване, где с 2001 по 2009 год было выполнено 9915 тонзиллэктомий. Было показано, что удаление миндалин статистически достоверно увеличивает риск гнойных заболеваний глубоких клетчаточных пространств шеи [18]. Другое исследование показало более высокий риск развития лимфомы Ходжкина у прооперированных пациентов [19]. Кроме того, выяснено, что у женщин, подвергшихся удалению небных миндалин, распространенность рака груди выше, чем у неоперированных женщин [20]. Поэтому необходимы четкие показания для проведения тонзиллэктомии.
Существует большое количество разноплановых иммунологических исследований и предложений по консервативному лечению хронического тонзиллита (ХТ) [21]. В этом обзоре поставлена цель проанализировать изменения иммунологических параметров слизистой оболочки ротоглотки и системного иммунитета, а также применения иммунотропных препаратов при ХТ.
В настоящий момент наблюдаются достаточно противоречивые сведения о сочетанных или изолированных изменениях локального и системного иммунитета при ХТ. Есть данные о существовании положительной корреляционной связи между снижением активности миелоперок-сидазы, содержащейся в азурофильных гранулах нейтрофилов, и частотой обострения тонзиллита [22], снижением содержания лактоферрина, лизо-цима и sIgA в слюне [23]. В другом оригинальном исследовании уровень цитокинов [интерлейкина-1Р (Щ, Ш-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО),
Ш-10] сыворотки и небных миндалин при ХТ определяли твердофазным иммуноферментным методом. Для анализа отделяемого лакун небных миндалин использовали стерильные, стандартные по размеру полоски фильтровальной бумаги. Бумагу вводили в лакуну на 30 с, затем помещали в эппендорф со стерильным физиологическим раствором (1 мл) на 40 мин. Спустя указанное время с помощью пинцета полоски бумаги вынимали и проводили анализ содержимого эппендорфа. Локально было выявлено снижение концентрации провоспалительных цитокинов Ш-1р, Ш-6 и нормальное содержание Ш-10 по сравнению с условно здоровыми людьми. ФНО-а в лакунах небных миндалин в обеих группах обнаружен не был. Уровень всех изучаемых провос-палительных цитокинов сыворотки при обострении ХТ, напротив, был достоверно выше, чем в контрольной группе при сохраняющейся норме Ш-10 [24]. Сходное исследование CD3 + , CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD19+ В-лимфоцитов и CD16+ натуральных киллеров сыворотки методом непрямой иммунофлюоресценции 40 детей с ХТ также не показало никаких отличий от здоровых детей [25]. Практически к таким же выводам пришли и в Санкт-Петербурге при обследовании аналогичных показателей клеточного иммунитета у 30 взрослых с ХТ, где было выявлено только повышение CD3+ Т-лимфоцитов, ^А сыворотки и снижение sIgA и лизоцима в ротовой жидкости [26]. Одновременно в Северной Осетии те же субпопуляции лимфоцитов изучали у 69 взрослых с компенсированной формой ХТ. Дополнительно определяли состояние фагоцитоза, количество ^А, ^М, IgG в сыворотке. Выявлено снижение CD3 + , CD4+ и CD16+ лимфоцитов, ^А сыворотки, фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса, спонтанного и стимулированного НСТ-теста и повышение IgG сыворотки. В качестве лечения пациенты получали полиоксидоний в дозе 6 мг в сутки в виде раствора для сублингвального применения по 5 капель под язык 4 раза в день в течение 10 дней. После лечения авторы отмечают положительные клинические результаты и нормализацию всех исследуемых иммунологических параметров, кроме фагоцитарного числа. Эта же тенденция сохранялась и через 6 месяцев после лечения [27]. При другом иммунологическом исследовании детей с ХТ таким же методом также отмечено снижение CD4+, спонтанного и стимулированного НСТ тестов при нормальных значениях цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8 + ), В-лимфоцитов ^20+), NK (CD16 + CD56+) и уровня иммуноглобулинов сыворотки. При этом иммуноферментным методом с помощью наборов «Вектор-Бест» в сыворотке выявлено повышение уровня Ш-2 и Ш-4 и снижение Ш-10 по сравнению с условно здоровыми детьми [28].
В Новосибирске проведено клинико-иммуноло-гическое исследование 56 школьников в возрасте 10-14 лет с хроническим тонзиллитом, которые были разделены на 2 группы: с редкими обострениями и частыми обострениями. Методом проточной цитофлуориметрии (FACS Calibur, Becton Dickinson, USA) с использованием моноклональ-ных антител («Сорбент», Москва) при редких обострениях наблюдалось увеличение количества экспрессирующих HLA-DR+ CD8+ лимфоцитов и концентрации IgA, IgM, при частых обострениях ХТ были повышены абсолютное количество лимфоцитов и концентрация IgM на фоне относительно низкого количества CD4+, CD8+ клеток. В схеме лечения были назначены ликопид, биологически активная добавка Биовестин вместе с поливитаминами и фиточаями два раза в год длительностью 1,5-2 месяца с промежутком 3-4 месяца. Отмечали клиническое улучшение в виде снижения частоты обострения ХТ. Иммунологического исследования после окончания лечебных мероприятий не проводилось [29]. Комплексное исследование параметров врожденного и адаптивного иммунитета у 60 человек с ХТ было выполнено в Оренбурге. Выявлено повышение абсолютного и относительного содержания CD19+ лимфоцитов, снижение абсолютного и относительного содержания CD3 + , CD4+, CD8+ лимфоцитов, спонтанного и стимулированного НСТ-теста. Уровень IgA, IgM, IgG сыворотки был в пределах нормы. Локально выявлен резкий дефицит лизоцима, лактоферрина и sIgAв слюне. Лечение в течение 12 недель проводилось пробиотиками на основе бифидо- и лактобактерий, так как в 95% случаев были выявлены признаки дисбиоза кишечника. Авторы отмечают нормализацию всех показателей после 12-недельного курса [30]. В 2013 году Л. Ф. Азнабаева и Н. А. Арефьева в ткани небных миндалин изучали внеклеточную пероксидазную активность субпопуляционный состав лимфоцитов CD3 + , CD4+, CD8 + , CD22 + , CD16+, HLA-DR, CD25 + , CD71+ и IgG+'клетки с использованием моноклональных антител и иммуноферментным анализом определяли цитокины (интерферона-а и интерферона-у) и иммуноглобулины (sIgA, IgA, IgG, IgM, IgE) слюны. У пациентов с простой формой ХТ в 70% выявлена активация интерферо-новой системы, у 30% отмечалась выраженная интерфероновая недостаточность в сочетании с гиперактивностью внеклеточных пероксидаз. При рецидивирующей форме ХТ в ткани небных миндалин наблюдалось выраженное снижение количества NK-клеток (CD16+) и лимфоцитов, экс-прессирующих на своей поверхности рецепторы для ростовых факторов (CD25-рецептор для IL-2). В слюне в обеих группах был увеличен уровень IgE, уровень других классов иммуноглобулинов практически не менялся. Бактериальный лизат
Научные статьи
имудон пациенты принимали в виде рассасывания по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней. При простой форме ХТ после курса лечения отмечалась активация клеток макрофагально-фаго-цитарного звена на поверхности небных миндалин, при рецидивирующей форме использование имудона способствовало дальнейшему усугублению иммунной несостоятельности небных миндалин, так как с поверхности небных миндалин исчезали макрофаги, у нейтрофилов угнеталась способность к фагоцитозу, что явилось основанием для отказа от его применения [31]. Еще в одном российском исследовании сравнивали результаты лечения ХТ в 2 группах: в первой 32 человека принимали ликопид ежедневно по 10 мг утром до еды, во второй 16 человек принимали имудон по 8 таблеток для рассасывания ежедневно с интервалом 2-3 часа. Курс консервативной терапии продолжался 10 дней. Лабораторные исследования показали угнетение фагоцитарной функции нейтрофилов, снижение фагоцитарного индекса и дисбаланс фракций сывороточных иммуноглобулинов класса А, М и G перед лечением. Положительный эффект наблюдался в первой группе, где наряду с клинической картиной отмечалось восстановление до нормы всех лабораторных показателей. При лечении имудоном аналогично с данными Л. Ф. Азнабаевой [31] произошло дальнейшее угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов. Авторы делают выводы, что на фоне высокого бактериального обсеменения признаков дисбактериоза, местного и системного иммунодефицита небные миндалины больных хроническим тонзиллитом не справились с резко возросшей антигенной нагрузкой по распознаванию и инактивации поливалентного (14 микроорганизмов) комплекса имудона [32]. Противоположного мнения придерживались другие авторы, которые при назначении имудона при ХТ наряду с положительным клиническим эффектом наблюдали повышение IgG сыворотки при исходно повышенном уровне и тенденции к снижению ^А в слюне при исходно высоком его количестве и, наоборот, повышение его концентрации при исходно сниженных значениях этого показателя [33, 34].
Позитивный опыт приема ликопида в течение 10 дней по 1 мг сублингвально 2 раза в день демонстрирует С. В. Филатова и соавторы. Перед лечением у 30 больных с ХТ было выявлено снижение CD3 + , CD4+, CD8 + , CD72 + , CD16+ лимфоцитов в сыворотке крови. При повторном иммунологи-чеком исследовании через 5-20 дней после окончания терапии наряду с положительным клиническим эффектом отмечалась нормализация содержания исходно сниженных субпопуляций лимфоцитов [35]. При паратонзиллите при оценке системного иммунитета в ткани небных мин-
далин было обнаружено повышение CD4+, CD8 + и снижение CD25+ и CD95+ лимфоцитов. На следующий день после вскрытия абсцесса однократно вводили препарат иммуноглобулина им-муновенин по 25 мл внутривенно капельно, что способствовало нормализации Т-клеточного звена иммунной системы на местном уровне в небных миндалинах. Удивительным было выявление повышенного уровня sIgA и снижения уровня ^М и IgG в слюне больных паратонзиллитом. После применения иммунотерапии уровень иммуноглобулинов слюны нормализовался [36]. Был также описан опыт лечения ХТ циклофероном, что приводило к нормализации содержания изначально повышенных провоспалительных цитоки-нов Ш-1р и ФНО-а в сыворотке [37] и рибомунила по 3 таблетке утром натощак 4 раза в неделю в течение 3 недель первого месяца и в первые 4 дня второго и третьего месяцев. Клиническое улучшение наблюдалось в 56,6% в течение 8-12 месяцев [38].
Несмотря на то что небные миндалины являются частью МАКГ-системы, в настоящий момент нет единого представления как о лабораторных параметрах состояния небных миндалин в норме и при воспалении, так и о доказанном терапевти-
ческом пути их коррекции, особенно на уровне местного иммунитета. В наше время, когда в оториноларингологии получили активное развитие кохлеарная имплантация, в широкое применение вошли топические кортикостероиды для подавления воспалительного процесса полости носа и околоносовых пазух, функциональная эндоскопическая синус-хирургия с отказом от радикальных операций, проблема понимания хронического тонзиллита и роли небных миндалин в организме остается не полностью раскрытой как в нашей стране, так и за рубежом. Остается недооцененной роль небных миндалин не только как локального органа МАКГ-системы, но и как одного из основных производителей иммуноглобулинов всех классов для всего организма в целом. За рубежом нет опыта применения иммунорегулирую-щих препаратов при лечении ХТ, а в России мало комплексных исследований на эту тему в связи со сложностью дорогостоящих иммунологических лабораторных методов диагностики. Поэтому необходимы дальнейшие научные работы, которые позволят пролить свет и разобраться в интересной проблеме нарушения защитных функций небных миндалин при различных патологических состояниях и возможности их репарации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yamashita K., Ichimiya S., Kamekura R, Nagaya T., Jitsukawa S., Matsumiya H., Takano K., Himi T. Studies of Tonsils in Basic and Clinical Perspectives: From the Past to the Future / Himi T, Takano K (eds): Excellence in Otolaryngology. 70 Years of the Department of Otolaryngology of the Sapporo Medical University. Adv Otorhinolaryngol. Basel, Karger, 2016. Vol. 77. P. 119-124. DOI: 10.1159/000441902.
2. Карпищенко С. А., Свистушкин В. М. Хронический тонзиллит и ангина. Иммунологические и клинические аспекты. СПб.: Диалог, 2017. 264 c.
3. Попов Е. Л., Хмельницкая Н. М., Косенко В. А. Особенности определения иммунологической активности небных миндалин // Нов. оториноларингологии и логопатологии. 2000. № 4. С. 66-70.
4. Geißler K., Markwart R., Requardt R. P., Weigel C., Schubert K., Scherag A., Rubio I. Functional characterization of T-cells from palatine tonsils in patients with chronic tonsillitis // PLoS One. 2017. Sep 6. Vol. 12, N 9. e0183214. DOI: 10.1371/journal.pone.0183214.
5. Егоров В. И., Савлевич Е. Л. Место врожденного иммунитета в развитии хронического риносинусита и перспективы тактики консервативного лечения // Альманах клинической медицины. 2016. № 7 (44). С. 850856.
6. Bowdish D. M., Davidson D. J., Hancock R. E. Immunomodulatory properties of defensins and cathelicidins // Curr Top Microbiol Immunol. 2006. Vol. 306. P. 27-66.
7. Schwaab M., Gurr A., Hansen S., Minovi A. M., Thomas J. P., Sudhoff H., Dazert S. Human beta-Defensins in different states of diseases of the tonsilla palatina // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010. Vol. 267, N 5. P. 821-830. DOI: 10.1007/ s00405-009-1086-5
8. Brandtzaeg P: Function of mucosa associated lymphoid tissue in antibody formation // Immunol Invest. 2010. Vol. 39, N 4-5. P. 303-355. DOI: 10.3109/08820131003680369.
9. Brandtzaeg P. Immune functions of nasopharyngeal lymphoid tissue // Adv Otorhinolaryngol. 2011. Vol. 72. P. 2024. DOI: 10.1159/000324588.
10. Brandtzaeg P. Potential of nasopharynx-associated lymphoid tissue for vaccine responses in the airways // Am J Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 183, N 12. P. 1595-1604. DOI: 10.1164/rccm.201011-1783OC.
11. Песчаный В. Г., Сергеев М. М. Иммунология небных миндалин в норме и при хроническом тонзиллите // Рос. оториноларингология. 2012. № 3(58). С. 89-96.
12. Laichalk L. L., Hochberg D., Babcock G. J., Freeman R. B., Thorley-Lawson D. A. The dispersal of mucosal memory B cells: evidence from persistent EBV infection // Immunity. 2002. N 16. P. 745-754.
13. Савлевич Е. Л., Бродовская О. Б., Ремизова И. И., Чистякова Г. Н., Ищенко А. М., Симбирцев А. С. Клинико-иммунологическая эффективность применения новой аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-a2b в лечении больных с острыми назофарингитами // Цитокины и воспаление. 2010. № 1(9). С. 49-56.
Научные статьи
14. Nave H., Gebert A., Pabst R. Morphology and immunology of the human palatine tonsil // Anat Embryol (Berl). 2001. Vol. 204, N 5. P. 367-373.
15. Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Tonsillectomy associated with an increased risk of autoimmune diseases: A national cohort study // J Autoimmun. 2016. Vol. 72. P. 1-7. DOI: 10.1016/j.jaut.2016.06.007.
16. Janszky I., Mukamal K. J., Dalman C., Hammar N., Ahnve S. Childhood appendectomy, tonsillectomy, and risk for premature acute myocardial infarction--a nationwide population-based cohort study // Eur Heart J. 2011. Vol. 32, N 18. P. 2290-2296. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr137.
17. Gearry R. B., Richardson A. K., Frampton C. M., Dodgshun A. J., Barclay M. L. Population-based cases control study of inflammatory bowel disease risk factors // J Gastroenterol Hepatol. 2010. Vol. 25, N 2. P. 325-333. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2009.06140.x
18. Wang Y. P., Wang M. C., Lin H. C., Lee K. S., Chou P. Tonsillectomy and the risk for deep neck infection-a nationwide cohort study // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 4. e0117535. DOI: 10.1371/journal.pone.0117535.
19. Vestergaard H., Westergaard T., Wohlfahrt J., Hjalgrim H., Melbye M. Tonsillitis, tonsillectomy and Hodgkin's lymphoma // Int J Cancer. 2010. Aug 1. Vol. 127, N 3. 633-637. DOI: 10.1002/ijc.24973.
20. Viet Pham, M.D. Faculty Advisor: Michael Underbrink, M.D. The University of Texas Medical Branch Department of Otolaryngology Grand Rounds Presentation August 25, 2009.
21. Рязанцев С. В., Еремина Н. В., Щербань К. Ю. Современные методы лечения хронического тонзиллита // Медицинский совет. 2017. № 19. С. 68-72.
22. Староха А. В., Шилов Б. В., Долгун Д. А. Морфофункциональное состояние клеток небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом // Рос. оториноларингология. 2007. № 1 (26). С. 3-7.
23. Шульга Л. В., Лютенко И. В., Гнездилова Е. А. Совершенствование диагностики хронического тонзиллита у детей на основе биоинформационного анализа // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013. Т. 12, № 4. С. 1069-1074.
24. Азаматова Э. К., Хараева З. Ф., Мальцева Г. С. Цитокиновый статус крови и миндалин у детей с хроническими тонзиллитами // Рос. отоларингология. 2009. № 4. С. 3-8.
25. Гавриленко Т. И., Остапко О. И., Московенко О. Д., Дуда О. В. Характеристика системного и местного иммунитета у детей с хроническим катаральным гингивитом и сопутствующим хроническим тонзиллитом // Вестн. проблем биологии и медицины. 2013. № 1(2). С. 292-296.
26. Гофман В. В., Дворянчиков В. В. Бактериологические и иммунологические показатели у больных хроническим тонзиллитом в современных условиях // Рос. оториноларингология. 2013. № 6(67). С. 34-38.
27. Кучиянц С. А., Гаппоева Э. Т., Болиева Л. З. Дифференцированные подходы к лечению хронического тонзиллита на основании данных клинико-иммунологического обследования // Кубанский научный медицинский вестник. 2014. № 2. С. 76-79. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2014-2-76-79
28. Песчаный В. Г., Сергеев М. М., Ханферян Р. А. Клинико-иммунологические изменения у детей с хроническим тонзиллитом под влиянием фотодинамической терапии // Рос. оториноларингология. 2011. № 3(52). С. 121127.
29. Сорокин О. В., Маркова Е. В., Абрамов В. В., Козлов В. А. Особенности иммунного статуса у детей с хроническим тонзиллитом // Мед. иммунология. 2007. № 9(6). С. 621-626; https://doi.org/10.15789/1563-0625-2007-6-621-626.
30. Дюков Л. А., Шульга И. А. Взаимосвязь иммунологических расстройств и нарушений микробиоценоза кишечника у больных хроническим тонзиллитом // Рос. оториноларингология. 2008. № 4(35). С. 98-103.
31. Азнабаева Л. Ф., Арефьева Н. А. Иммунологические аспекты хронического тонзиллита // Вестн. оториноларингологии. 2013. № 4 (78). С. 4-9.
32. Мальцева Г. С., Тырнова Е. В., Власова В. В., Клячко Л. Л., Косенко В. А. Опыт применения бактериальных иммуномодуляторов местного действия в лечении хронического тонзиллита // Рос. оториноларингология. 2004. № 3 (10). С. 63-67.
33. Фошина Е. П., Слатинова О. В., Магаршак О. О. Эффективность применения препарата Имудон у детей с хроническим фарингитом // Вопр. современной педиатрии. 2004. № 3(1). С. 896-888.
34. Морозова С. В. Оценка эффективности местной иммунотерапии в лечении хронического тонзиллита //Рос. оториноларингология. 2010. № 6(49). С. 113-115.
35. Филатова C. В., Симонова А. В., Артемьев М. Е., Голубева Н. М. Особенности клинико-иммунологического действия Ликопида при некоторых хронических заболеваниях ЛОР-органов // Иммунология. 2001. № 2. С. 37-42.
36. Хафизова Ф. А., Азнабаева Л. Ф., Арефьева Н. А., Трофимова Н. В. Динамика местного иммунитета небных миндалин при использовании иммуновенина в комплексном лечении паратонзиллита // Рос. оториноларингология. 2004. № 3. С. 91-92.
37. Деменков В. Р., Фролов В. М., Пересадин Н. А., Круглова О. В. Влияние циклоферона на цитокиновый профиль крови и продукцию провоспалительных цитокинов в культурах мононуклеаров периферической крови больных хроническим тонзиллитом // Вестн. оториноларингологии. 2012. № 4. С. 73-76.
38. Гаджимирзаев Г. А., Гамзатова А. А., Гаджимирзаева Р. Г., Гогурчунов М-Р. И., Гамзатова Э. Г., Михраилова З. Т. Новые подходы к патогенетически обоснованным методам конссервативного лечения хронического тонзиллита // Рос. оториноларингология. 2008. № 4. С. 65-69.
REFERENCES
1. Yamashita K., Ichimiya S., Kamekura R, Nagaya T., Jitsukawa S., Matsumiya H., Takano K., Himi T. Studies of Tonsils in Basic and Clinical Perspectives: From the Past to the Future. в книге Himi T, Takano K (eds): Excellence in Otolaryngology. 70 Years of the Department of Otolaryngology of the Sapporo Medical University. Adv Otorhinolaryngol. Basel, Karger, 2016;77:119-124. DOI: 10.1159/000441902
2. Karpishchenko S. A., Svistushkin V. M. Khronicheskii tonzillit i angina. Immunologicheskie i klinicheskie aspekty [Chronic tonsillitis and angina. Immunological and clinical aspects]. SPb.: Dialog, 2017:264 (in Russ.).
3. Popov E. L., Khmel'nitskaya N. M., Kosenko V. A. Osobennosti opredeleniya immunologicheskoi aktivnosti nebnykh mindalin [Features of the definition of immunological activity of palatine tonsils]. Novosti otorinolaringologii i logopatologii [News of otorhinolaryngology and logopathology].2000;4:66-70 (in Russ.).
4. Geißler K., Markwart R., Requardt R. P., Weigel C., Schubert K., Scherag A., Rubio I. Functional characterization of T-cells from palatine tonsils in patients with chronic tonsillitis. PLoS One. 2017. Sep 6;12;9:e0183214. doi: 10.1371/journal.pone.0183214
5. Egorov V. I., Savlevich E. L. Mesto vrozhdennogo immuniteta v razvitii khronicheskogo rinosinusita i perspektivy taktiki konservativnogo lecheniya [The role of innate immunity in the development of chronic rhinosinusitis and perspectives of its conservative management]. Al'manakh klinicheskoi meditsiny [Almanach of Clinical Medicine].2016;7(44):850-856 (in Russ.).
6. Bowdish D. M., Davidson D. J., Hancock R. E. Immunomodulatory properties of defensins and cathelicidins. Curr Top Microbiol Immunol. 2006;306:27-66.
7. Schwaab M., Gurr A., Hansen S., Minovi A. M., Thomas J. P., Sudhoff H., Dazert S. Human beta-Defensins in different states of diseases of the tonsilla palatina. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010;267;5:821-830. doi: 10.1007/s00405-009-1086-5
8. Brandtzaeg P. Function of mucosa associated lymphoid tissue in antibody formation. Immunol Invest. 2010;39;4-5:303-355. doi: 10.3109/08820131003680369
9. Brandtzaeg P. Immune functions of nasopharyngeal lymphoid tissue. Adv Otorhinolaryngol. 2011;72:20-24. doi: 10.1159/000324588
10. Brandtzaeg P. Potential of nasopharynx-associated lymphoid tissue for vaccine responses in the airways. Am JRespir Crit Care Med. 2011;183;12:1595-1604. doi: 10.1164/rccm.201011-1783OC
11. Peschanyi V. G., Sergeev M. M. Immunologiya nebnykh mindalin v norme i pri khronicheskom tonzillite [Immunology of palatine tonsils in norm and in chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2012;3(58):89-96 (in Russ.).
12. Laichalk L. L., Hochberg D., Babcock G. J., Freeman R. B., Thorley-Lawson D. A. The dispersal of mucosal memory B cells: evidence from persistent EBV infection. Immunity. 2002;16:745-754.
13. Savlevich E. L., Brodovskaya O. B., Remizova I. I., Chistyakova G. N., Ishchenko A. M., Simbirtsev A. S. Kliniko-immunologicheskaya effektivnost' primenenie novoi aerozol'noi formy rekombinantnogo interferona-a2b v lechenii bol'nykh s ostrymi nazofaringitami [Clinical and immunological aspects of application of the new aerosol form of recombinant interferon a2b in the treatment of patients with acute nasopharyngitis]. Tsitokiny i vospalenie. 2010. № 1(9). С. 49-56 (in Russ.).
14. Nave H., Gebert A., Pabst R. Morphology and immunology of the human palatine tonsil. Anat Embryol (Berl). 2001;204;5:367-373.
15. Ji J., Sundquist J., Sundquist K. Tonsillectomy associated with an increased risk of autoimmune diseases: A national cohort study. J Autoimmun. 2016;72:1-7. doi: 10.1016/j.jaut.2016.06.007
16. Janszky I., Mukamal K. J., Dalman C., Hammar N., Ahnve S. Childhood appendectomy, tonsillectomy, and risk for premature acute myocardial infarction--a nationwide population-based cohort study. Eur Heart J. 2011;32;18:2290-2296. doi: 10.1093/eurheartj/ ehr137
17. Gearry R. B., Richardson A. K., Frampton C. M., Dodgshun A. J., Barclay M. L. Population-based cases control study of inflammatory bowel disease risk factors. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25;2:325-333. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.06140.x
18. Wang Y. P., Wang M. C., Lin H. C., Lee K. S., Chou P. Tonsillectomy and the risk for deep neck infection-a nationwide cohort study. PLoS One. 2015;10;4:e0117535. DOI: 10.1371/journal.pone.0117535
19. Vestergaard H., Westergaard T., Wohlfahrt J., Hjalgrim H., Melbye M. Tonsillitis, tonsillectomy and Hodgkin's lymphoma. Int J Cancer. 2010. Aug 1;127;3:633-637. doi: 10.1002/ijc.24973
20. Viet Pham M. D. Faculty Advisor: Michael Underbrink, M.D. The University of Texas Medical Branch Department of Otolaryngology Grand Rounds Presentation August 25, 2009.
21. Ryazantsev S. V., Eremina N. V., Shcherban' K. Yu. Sovremennye metody lecheniya khronicheskogo tonzillita [Modern methods of treatment of chronic tonsillitis]. Meditsinskii sovet [Medical advice]. 2017;19:68-72 (in Russ.).
22. Starokha A. V., Shilov B. V., Dolgun D. A. Morfofunktsional'noe sostoyanie kletok nebnykh mindalin u bol'nykh khronicheskim tonzillitom [Morphofunctional state of cells of palatine tonsils in patients with chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2007;1(26);3-7 (in Russ.).
23. Shul'ga L. V., Lyutenko I. V., Gnezdilova E. A. Sovershenstvovanie diagnostiki khronicheskogo tonzillita u detei na osnove bioinformatsionnogo analiza [Improving the diagnosis of chronic tonsillitis in children based on bioinformatics analysis]. Sistemnyi analiz i upravlenie v biomeditsinskikh sistemakh [System analysis and management in biomedical systems]. 2013;12;4:1069-1074 (in Russ.).
24. Azamatova E. K., Kharaeva Z. F., Mal'tseva G. S. Tsitokinovyi status krovi i mindalin u detei s khronicheskimi tonzillitami [Cytokine status of blood and tonsils in children with chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otolaringologiya [Russian otolaryngology]. 2009;4:3-8 (in Russ.).
25. Gavrilenko T. I., Ostapko O. I., Moskovenko O. D., Duda O. V. Kharakteristika sistemnogo i mestnogo immuniteta u detei s khronicheskim kataral'nym gingivitom i soputstvuyushchim khronicheskim tonzillitom [Characteristics of systemic and local immunity in children with chronic catarrhal gingivitis and concomitant chronic tonsillitis]. Vestnik problem biologii i meditsiny [Bulletin of the problems of biology and medicine]. 2013;1(2):292-296 (in Russ.).
26. Gofman V. V., Dvoryanchikov V. V. Bakteriologicheskie i immunologicheskie pokazateli u bol'nykh khronicheskim tonzillitom v sovremennykh usloviyakh [Bacteriological and immunological indicators in patients with chronic tonsillitis in modern conditions]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2013;6(67):34-38 (in Russ.).
27. Kuchiyants S. A., Gappoeva E. T., Bolieva L. Z. Differentsirovannye podkhody k lecheniyu khronicheskogo tonzillita na osnovanii dannykh kliniko-immunologicheskogo obsledovaniya [Differentiated approaches to the treatment of chronic tonsillitis on the basis of clinical and immunological examination data]. Kubanskii nauchnyi meditsinskii vestnik [Kuban scientific medical bulletin]. 2014;2:76-79 https://doi.org/10.25207/1608-6228-2014-2-76-79 (in Russ.).
Научные статьи
28. Peschanyi V. G., Sergeev M. M., Khanferyan R. A. Kliniko-immunologicheskie izmeneniya u detei s khronicheskim tonzillitom pod vliyaniem fotodinamicheskoi terapii [Clinical and immunological changes in children with chronic tonsillitis under the influence of photodynamic therapy]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2011;3(52):121-127 (in Russ.).
29. Sorokin O. V., Markova E. V., Abramov V. V., Kozlov V. A. Osobennosti immunnogo statusa u detei s khronicheskim tonzillitom [Features of immune status in children with chronic tonsillitis]. Meditsinskayaimmunologiya [Medical immunology]. 2007;9(6):621-626; https://doi.org/10.15789/1563-0625-2007-6-621-626 (in Russ.).
30. Dyukov L. A., Shul'ga I. A. Vzaimosvyaz' immunologicheskikh rasstroistv i narushenii mikrobiotsenoza kishechnika u bol'nykh khronicheskim tonzillitom [Interrelation of immunological disorders and intestinal microbiocenosis disorders in patients with chronic tonsillitis] Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology.]. 2008;4(35):98-103 (in Russ.).
31. Aznabaeva L. F., Aref'eva N. A. Immunologicheskie aspekty khronicheskogo tonzillita [Immunological aspects of chronic tonsillitis]. Vestnik otorinolaringologii [Vestnik of otorhinolaryngology]. 2013;4(78):4-9 (in Russ.).
32. Mal'tseva G. S., Tyrnova E. V., Vlasova V. V., Klyachko L. L., Kosenko V. A. Opyt primeneniya bakterial'nykh immunomodulyatora mestnogo deistviya v lechenii khronicheskogo tonzillita [Experience of using bacterial immunomodulator of local action in the treatment of chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2004;3(10):63-67 (in Russ.).
33. Foshina E. P., Slatinova O. V., Magarshak O. O. Effektivnost' primeneniya preparata Imudon u detei s khronicheskim faringitom [The effectiveness of the drug Imudon in children with chronic pharyngitis]. Voprosy sovremennoi pediatrii [Questions of modern pediatrics];2004;3(1):896-888 (in Russ.).
34. Morozova S. V. Otsenka effektivnosti mestnoi immunoterapii v lechenii khronicheskogo tonzillita [Evaluation of the effectiveness of local immunotherapy in the treatment of chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2010;6(49):113-115 (in Russ.).
35. Filatova C. V., Simonova A. V., Artem'ev M. E., Golubeva N. M. Osobennosti kliniko-immunologicheskogo deistviya Likopida pri nekotorykh khronicheskikh zabolevaniyakh LOR-organov [Features of the clinical and immunological action of Lycopida in certain chronic diseases of ENT organs]. Immunologiya [Immunology];2001;2:37-42 (in Russ.).
36. Khafizova F. A., Aznabaeva L. F., Aref'eva N. A., Trofimova N. V. Dinamika mestnogo immuniteta nebnykh mindalin pri ispol'zovanii immunovenina v kompleksnom lechenii paratonzillita [Dynamics of local immunity of palatine tonsils when using immunonin in complex treatment of paratonzillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian otorhinolaryngology]. 2004;3;91-92 (in Russ.).
37. Demenkov V. R., Frolov V. M., Peresadin N. A., Kruglova O. V. Vliyanie tsikloferona na tsitokinovyi profil' krovi i produktsiyu provospalitel'nykh tsitokinov v kul'turakh mononuklearov perifericheskoi krovi bol'nykh khronicheskim tonzillitom [The effect of cycloferon on the cytokine blood profile and the production of proinflammatory cytokines in cultures of peripheral blood mononuclear cells in patients with chronic tonsillitis]. Vestnik otorinolaringologii [Vestnik of otorhinolaryngology];2012;4:73-76 (in Russ.).
38. Gadzhimirzaev G. A., Gamzatova A. A., Gadzhimirzaeva R. G., Gogurchunov M-R. I., Gamzatova E. G., Mikhrailova Z. T. Novye podkhody k patogeneticheski obosnovannym metodam konsservativnogo lecheniya khronicheskogo tonzillita [New approaches to pathogenetically substantiated methods of concurrent treatment of chronic tonsillitis]. Rossiiskaya otorinolaringologiya [Russian ot orhinolaryngology];2008;4:65-69.
Савлевич Елена Леонидовна - кандидат медицинских наук, доцент, Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ (121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А); тел. +7-925-374-46-37, e-mail: savllena@gmail.com
Козлов Владимир Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ (121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 19, стр. 1А); тел. + 7-915-179-3699, e-mail: vladimir_kozlov@mail.ru
Анготоева Ирина Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент, Российская медицинская академия последипломного образования (123242, Россия, Москва, Баррикадная ул., д. 2/1); тел. +7-926-224-81-83, e-mail: angotoeva@mail.ru
Elena L. Savlevich - MD Candidate, Research Associate, Central State Medical Academy, Administrative Directorate of the President of the Russian Federation (Russia, 121359, Moscow, 19, bld. 1A, Marshala Timoshenko str.); tel.: +7-925-374-46-37, e-mail: savllena@ gmail.com
Vladimir S. Kozlov - MD, Professor of Federal State Budgetary Institution of Supplementary Vocational Education Central State Medical Academy, Administrative Directorate of the President of the Russian Federation (Russia, 121359, Moscow, 19, bld. 1A, Marshala Timoshenko str.); tel.: +7-915-179-36-99, e-mail: vladimir_kozlov@mail.ru
Irina B. Angotoeva - MD, Research Associate, Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education (Russia, 123242, Moscow, 2/1, Barrikadnaya str.); tel.: +7-926-224-81-83, e-mail: angotoeva@mail.ru
