Научная статья на тему 'СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ АДИПОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА (научный обзор литературы)'

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ АДИПОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА (научный обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
452
113
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
остеопороз / адипокины / костный метаболизм / лептин / висфатин / адипонектин / osteoporosis / adipokines / bone metabolism / leptin / visfatin / adiponectin

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — А С. Смыкалова

Проведен анализ данных литературы о роли адипокинов в изменениях метаболизма костной ткани. Отмечено, что эти биологически активные вещества, секретируемые жировой тканью, играют важнейшую роль в регуляции жизнедеятельности костной ткани. Приведены сведения о том, что концентрация провоспалительного адипокина лептина прямо коррелирует с минеральной плотностью костной ткани. Установлено, что высокие уровни противовоспалительного адипокина адипонектина обратно коррелирует с костной плотностью и ассоциируются с повышением риска остеопоротических переломов. Отмечено, что в последние десятилетия было описано большое количество других адипокинов, каждый из которых обладает широким спектром эффектов – резистин, висфатин, липокалин-2, васпин, хемерин, апелин, грелин. Большинство этих биологически активных веществ влияют на развитие и метаболизм костной ткани, однако их клиническая значимость изучена не до конца. Рассмотрены возможности использования концентраций адипокинов в плазме крови в качестве средства мониторинга эффективности лечения и определения риска переломов, также имеются сообщения о том, что концентрации адипокинов не только коррелируют с минеральной плотностью костной ткани, но и могут быть использованы для определения прогноза и эффективности лечения при остеопорозе.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — А С. Смыкалова

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

MODERN CONCEPTS OF THE ROLE OF ADIPOKINES IN REGULATION OF BONE METABOLISM (literature review)

The author has carried out a review of literature data on the role of adipokines in bone tissue metabolism changes. It is noted that these biologically active substances, secreted by adipose tissue, play an important role in the regulation of osseous tissue functioning. It is reported that the concentration of the pro-inflammatory adipokine leptin directly correlates with bone mineral density. It has been established that high levels of the anti-inflammatory adipokine adiponectin inversely correlate with bone density, and are associated with an increased risk of osteoporotic fractures. It is noted that in recent decades a large number of other adipokines have been described, each of which has a wide spectrum of effects – resistin, visfatin, lipocalin-2, vaspin, chemerin, apelin, ghrelin. Most of these biologically active substances affect the development and metabolism of bone tissue, but their clinical significance is not fully understood. The possibility of using adipokine concentrations in blood plasma as a means of monitoring the effectiveness of treatment and determining the risk of fractures has also been reported, and there are reports that the concentrations of adipokines not only correlate with bone mineral density, but can also be used to determine the prognosis and effectiveness of treatment for osteoporosis.

Текст научной работы на тему «СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ АДИПОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА (научный обзор литературы)»

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

УДК: 616.71-007.234 DOI: 10.24411/1609-2163-2018-15962

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ АДИПОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА (научный обзор литературы)

А.С. СМЫКАЛОВА

МГМСУ им. А.И. Евдокимова, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1, г. Москва, 127473, Россия

Аннотация. Проведен анализ данных литературы о роли адипокинов в изменениях метаболизма костной ткани. Отмечено, что эти биологически активные вещества, секретируемые жировой тканью, играют важнейшую роль в регуляции жизнедеятельности костной ткани. Приведены сведения о том, что концентрация провоспалительного адипокина лептина прямо коррелирует с минеральной плотностью костной ткани. Установлено, что высокие уровни противовоспалительного ади-покина адипонектина обратно коррелирует с костной плотностью и ассоциируются с повышением риска остеопоротических переломов.

Отмечено, что в последние десятилетия было описано большое количество других адипокинов, каждый из которых обладает широким спектром эффектов - резистин, висфатин, липокалин-2, вас-пин, хемерин, апелин, грелин. Большинство этих биологически активных веществ влияют на развитие и метаболизм костной ткани, однако их клиническая значимость изучена не до конца. Рассмотрены возможности использования концентраций адипокинов в плазме крови в качестве средства мониторинга эффективности лечения и определения риска переломов, также имеются сообщения о том, что концентрации адипокинов не только коррелируют с минеральной плотностью костной ткани, но и могут быть использованы для определения прогноза и эффективности лечения при остеопорозе.

Ключевые слова: остеопороз, адипокины, костный метаболизм, лептин, висфатин, адипонектин.

Остеопороз представляет собой системное заболевание, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костей, приводящее к повышенному риску переломов [7,9,10]. В Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще у 20 млн. диагностирована остеопения. В группу потенциального риска остеопоротических переломов в РФ входит 24% (34 млн.) жителей. Ежегодная частота переломов бедренной кости составляет 105,9 на 100 000 населения, переломы дисталь-ного отдела предплечья случаются у 426,2 человек на 100 000 населения [11]. Согласно эпидемиологическим данным, потеря 10% минеральной плотности костной ткани в телах позвонков приводит к увеличению риска их перелома в 2 раза, а такое же снижение минеральной плотности в бедренной кости приводит к увеличению риска перелома дистального отдела бедренной кости в 2,5 раза [3,7,8].

После наступления менопаузы наблюдается значительное усиление процессов ремоде-лирования костной ткани. При этом активность резорбции возрастает на 90%, в то время как формирование костной ткани усиливается лишь на 45%, что в конечном итоге ведет к по-

тере костной ткани с каждым циклом ремоде-лирования. Вышеперечисленным процессам способствует увеличение количества костных ремоделирующих единиц, увеличение длительности периода резорбции и соответствующее сокращение длительности периода формирования [1,4,13,36,49].

Обусловленная возрастом потеря костной ткани характерна не только для женщин, но и для мужчин. Последнее обстоятельство объясняет, почему у мужчин риск переломов увеличивается в среднем на 10 лет позже, чем у женщин. Кроме того, преимущественная утрата трабекулярного костного вещества на первом этапе является причиной ранних переломов позвонков, поскольку их тела преимущественно состоят из трабекулярного вещества (80%), в то время как основу трубчатых костей составляет кортикальное вещество [6,24].

Таким образом, согласно современным представлениям, патогенез постменопаузаль-ного остеопороза обусловлен не только действием дефицита эстрогенов на остеобласты и остеокласты. В развитии данного заболевания также задействованы клетки иммунной системы, которые поддерживают хроническую воспалительную реакцию, что в сочетании с окис-

лительным стрессом и возрастными изменениями иммунной системы приводит к снижению плотности костной ткани [5].

В работах последних десятилетий показано, что клетки жировой ткани - адипоциты -обладают эндокринной активностью и секре-тируют ряд биологически активных веществ, которые называются адипокинами [15,31,59].

Современные клинические и экспериментальные данные указывают на связь ожирения и других метаболических заболеваний (метаболического синдрома, неалкогольного жирового гепатоза печени и сахарного диабета) с заболеваниями костной ткани и риском переломов. Согласно эпидемиологическим данным, ИМТ напрямую коррелирует с массой костной ткани, и наиболее вероятной причиной такой связи является высокая весовая нагрузка на скелет. В то же время при ожирении наблюдается повышение сывороточного уровня лепти-на и снижение уровня адипонектина [17]. Висцеральная жировая ткань в больших количествах содержит активированные макрофаги, которые являются источником цитокинов. У пациентов с центральным ожирением, которое характеризуется увеличением висцеральной жировой массы, наблюдаются повышенные уровни С-реактивного белка, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а. Последние три цитокина способствуют резорбции костной ткани и повышают хрупкость костей [2,21].

Показано, что адипокины участвуют во взаимодействии между жировой тканью, воспалительными процессами и иммунной системой. Для адипокинов характерно эндокринное, паракринное, аутокринное и юкстакринное действие на ряд физиологических и патофизиологических процессов. Таким образом действие этих биологически активных веществ регулирует прием пищи, чувствительность к инсулину, функцию иммунной системы и выраженность воспалительных реакций [56].

Жировая ткань и секретируемые ею факторы играют роль в развитии и прогрессировании остеопороза [46]. На потенциальную роль адипокинов в метаболизме костной ткани указывают данные ряда исследований, в которых была продемонстрирована прямая корреляция между минеральной плотностью костной ткани и жировой массой [17,31,37].

Одним из наиболее изученных адипокинов является лептин - белок массой 16 килодальтон (кДа), впервые описанный в 1994 г. [59]. Лептин

является наиболее изученным представителем класса адипокинов. Помимо белой жировой ткани, в определенных условиях в роли источников небольших количеств лептина могут выступать кишечник, плацента, молочные железы, эпителий желудка, скелетная мускулатура и головной мозг, а также суставы и костная ткань [32,33].

Выделяют 6 изоформ рецепторов лептина, которых объединяет одинаковый внеклеточный домен, отличия заключаются в протяженности цитоплазматического домена. Существует длинная изоформа рецептора (OB-Rb), четыре коротких изоформы (OB-Ra, OB-Rc, OB-Rc, OB-Rf), и растворимая изоформа (OB-Re), однако только OB-Rb благодаря наличию полноценного внутриклеточного домена способен к передаче сигнала к ядру клетки. Лептин секретируется в активном, несвязанном виде, и в неактивном виде, связанном с белками плазмы и растворимой изоформой рецептора лептина [50].

В физиологических условиях концентрация лептина в плазме крови, а также уровни мРНК лептина и белков в жировой ткани положительно коррелируют с количеством жировой ткани и величиной ИМТ [20]. Этот гормон оказывает влияние на головной мозг, подавляя аппетит, стимулирует выработку анорексигенных факторов и снижает секрецию орексигенных нейро-пептидов. Концентрация лептина в плазме, скорректированная с учетом ИМТ, также зависит от пола - у женщин она в среднем выше, чем у мужчин, что, по мнению некоторых специалистов, может обусловливать половые различия в заболеваемости остеоартрозом [39].

Согласно результатам исследований in vivo, лептин негативно влияет на минеральную плотность костей, увеличивая симпатическую стимуляцию костной ткани за счет подавления серотонинэргической системы в стволе головного мозга. Лептин, выделяемый жировой тканью, свободно проходит через гематоэнцефа-лический барьер и стимулирует рецепторы, предотвращая синтез серотонина, который в норме выделяется в вентромедиальном ядре гипоталамуса и подавляет активность симпатической стимуляции костной ткани [51]. В результате симпатическая нервная система подавляет активность остеобластов за счет стимуляции p-адренергических рецепторов. Кроме того, за счет повышения экспрессии RANKL лептин усиливает процессы резорбции костной ткани [25].

Установлено, что лептин стимулирует экспрессию остеопротегерина, который выступает в роли рецептора-ловушки для RANK на поверхности остеокластов. Остеопротегерин препятствует связыванию растворимого RANKL с RANK, предотвращая активацию остеокластов и защищая костную ткань от излишней резорбции [45].

При изучении влияния лептина на костную ткань необходимо учитывать такое явление, как резистентность к лептину. Под этим термином подразумевается неспособность лептина (экзогенного или эндогенного) влиять на снижение потребления пищи и массу тела. В частности, у большинства пациентов с ожирением наблюдаются высокие концентрации лептина в плазме крови, однако физиологический эффект этого адипокина практически не проявляется [42].

Продемонстрировано, что сывороточный уровень лептина может выступать в роли индикатора риска остеопороза у пациентов, страдающих алиментарным ожирением, при этом наблюдается обратная корреляция между сывороточным уровнем лептина и плотностью тра-бекулярной кости [53]. В то же время концентрация лептина прямо коррелирует с площадью поперечного сечения кортикального слоя костей, что указывает на вероятные различия физиологических эффектов лептина в кортикальной и трабекулярной костной ткани [25,44].

В исследовании Fisher A. et al. (2012) было показано, что у престарелых пациентов с переломами бедренной кости сывороточный уровень лептина прямо коррелирует с уровнем остеокальцина, специфического для остеобластов биохимического маркера формирования костной ткани [28].

Согласно результатам, опубликованным Campos R.M. et al. (2013), соотношение концентраций лептина и адипонектина является негативным предиктором минеральной плотности костной ткани и содержания минералов костной ткани. У женщин, страдающих ожирением, соотношение сывороточных уровней этих ади-покинов обратно коррелирует с содержанием минералов в костной ткани [16].

В исследование Tariq S. et al. (2017) были включены 98 женщин с постменопаузальным остеопорозом и 94 здоровые женщины, которые выступили в роли контрольной группы. Было показано, что концентрация лептина в плазме крови была значительно выше у жен-

щин с постменопаузальным остеопорозом (21,64±9,80 и 18,56±8,65 нг/мл в контрольной группе, р=0.02), костная плотность в контрольной группе значительно выше, чем в группе женщин с остеопорозом (ГГ-балл -0,70±0,19 в контрольной группе, -3,17±0,59 в основной группе). Определены корреляции между концентрацией лептина и массой тела, ИМТ, охватом бедра и запястья. В то же время согласно результатам многофакторного линейного регрессионного анализа масса тела и ИМТ являются независимыми предикторами плотности костной ткани у женщин в обеих группах, однако концентрация лептина после коррекции по массе тела не коррелировала с минеральной плотностью костной ткани [53].

В исследовании БаЬоит Н. еЬ а1. (2015) обследовано 104 больных, страдающих остеопорозом различной степени тяжести. Авторы отметили прямую корреляцию между сывороточным уровнем лептина, минеральной плотностью шейки и межвертельной зоны бедренной кости, однако данная корреляция наблюдалась только у женщин, тогда как у мужчин уровень лептина не коррелировал с плотностью бедренной кости даже после коррекции с учетом ИМТ и возраста. Также не удалось выявить связь между концентрацией лептина и минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника [47].

Адипонектин представляет собой белок, состоящий из 244 аминокислотных остатков и гомологичный по структуре коллагену VIII и X типа и фактору комплемента С1ц. Адипонектин преимущественно синтезируется в жировой ткани и определяется в больших концентрациях в плазме крови. Сывороточный уровень адипонектина значительно снижен у пациентов с морбидным ожирением, и увеличивается по мере снижения массы тела или на фоне применения тиазолидиндионов (агонисты РРАЯ), которые увеличивают чувствительность к инсулину. Адипонектин снижает резистентность к инсулину, стимулирует захват глюкозы клетками, активизирует процессы окисления жирных кислот и подавляет глюконеогенез в печени и других тканях [35].

В ряде исследований продемонстрировано, что адипонектин играет важную роль в регуляции жизнедеятельности костной ткани, поскольку рецепторы к нему экспрессируются остеобластами [43]. Показано, что адипонектин, действуя ау-токринно и паракринно, стимулирует пролиферацию и минерализацию культивированных че-

ловеческих остеобластов за счет активации МАРК-сигнального пути. Кроме того, адипонек-тин усиливает экспрессию костного морфогене-тического белка, который, в свою очередь, является ключевым фактором дифференцировки остеобластов и стимулирует формирование костной ткани в культуре остеобластов [35].

Адипонектин способен подавлять диффе-ренцировку макрофагов костного мозга и СШ4-положительных мононуклеарных клеток, препятствуя их превращению в остеокласты [43]. В то же время данный адипокин опосредованно активирует остеокласты, усиливая экспрессию RАNКL, и подавляет синтез остеопро-тегерина остеобластами [38].

Роль адипонектина как регулятора метаболизма костной ткани подтверждена в клинических исследованиях. В ряде исследований была выявлена отрицательная корреляция между сывороточным уровнем адипонектина и общей минеральной плотностью костной ткани. Так, Сervellati С. et al. (2016) было продемонстрировано наличие ассоциации между концентрациями лептина и адипонектина и минеральной плотностью костной ткани. В частности, концентрация лептина прямо коррелировала с минеральной плотностью позвоночника (г=0,22, Р <0,05), шейки бедра (г=0,23, Р <0,05), вертела бедренной кости (г=0,20, Р< 0,05) и общей плотностью бедренной кости (г=0,27, Р<0,01), концентрация адипонектина обратно коррелировала с минеральной плотностью вертела бедренной кости (г=-0.21, Р <0,05), однако после коррекции с учетом жировой массы тела статистически значимые корреляции не наблюдались [18].

Висфатин представляет собой крупный белок, состоящий из 471 аминокислотного остатка, его молекулярная масса составляет 52 кДа. Этот адипокин впервые был обнаружен в печени, костном мозге и скелетной мышечной ткани, и в больших количествах секретируется висцеральной жировой тканью [29]. Показано, что сывороточный уровень висфатина повышен у пациентов, страдающих ожирением. Помимо жировой ткани данный фактор секрети-руется гранулоцитами и моноцитами. К секреции висфатина также способны макрофаги. Предполагается, что висфатин обладает инсу-линомиметическими свойствами, однако окончательная роль этого адипокина в метаболизме глюкозы пока не установлена [29]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что сывороточный уровень

висфатина повышается при сепсисе и обширной травме, и синтез данного адипокина находится под контролем глюкокортикоидных гормонов, ФНО, ИЛ-6 и гормона роста. Показано, что висфатин обладает хемоаттрактантными свойствами, а также стимулирует секрецию ИЛ-1 бета, ФНО, и ИЛ-6 лимфоцитами [40].

Установлено, что висфатин стимулирует пролиферацию остеобластов, захват глюкозы этими клетками и синтез коллагена I-го типа. Нокдаун гена висфатина сопровождается снижением пролиферации остеокластов [57].

Взаимосвязь уровня висфатина и минеральной плотности костной ткани изучалась в клинических исследованиях, однако однозначно определить характер данной взаимосвязи на данный момент не удалось [44]. В другом исследовании была продемонстрирована сильная положительная корреляция между концентрацией висфатина и минеральной плотностью костей [31].

Известно, что старческий остеопороз характеризуется прогрессивным снижением костной массы и увеличением объема внутрико-стной жировой ткани. Было продемонстрировано, что висфатин стимулирует остеогенную и адипогенную дифференцировку МСК, и таким образом может участвовать в патогенезе старческого остеопороза. Кроме того, висфатин подавляет остеокластогенез. Таким образом, висфатин потенцирует воспалительные реакции, стимулируя секрецию провоспалительных цитокинов, и может участвовать в патогенезе остеопороза, однако клиническая значимость этого адипокина пока не установлена.

Резистин представляет собой относительно небольшой белок, состоящий из 108 аминокислотных остатков. Данный адипокин является первым описанным представителем семейства резистин-подобных молекул [30]. Резистин является полифункциональным белком, и участвует в регуляции многих физиологических процессов. Предполагается, что данный фактор оказывает паракринное и эндокринное действие. Согласно данным исследования Tarkowski A. et al. (2010) резистин может связываться с Toll-like рецепторами 4 (TLR4), активация которых запускает секрецию провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками [54].

Резистин также экспрессируется остеобластами и остеокластами. Процесс дифференци-ровки остеокластов сопровождается повышением секреции данного адипокина. Рекомби-

нантный резистин in vitro стимулирует диффе-ренцировку остеокластов и пролиферацию остеобластов. Таким образом резистин увеличивает интенсивность ремоделирования костной ткани как за счет активации остеобластов, так и за счет усиления резорбции костного матрик-са остеокластами. Выявлена прямая корреляция между концентрацией резистина и риском перелома шейки бедра [27].

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют, что резистин, как и вис-фатин, обладает провоспалительными свойствами, и его концентрация обратно коррелирует с минеральной плотностью костной ткани. Концентрация этого адипокина может быть использована для оценки эффекта терапии, однако подтверждения этой возможности необходимы дальнейшие исследования.

В литературе все чаще встречаются данные о других адипокинах и их роли в регуляции метаболизма костной ткани. Несмотря на то, что в настоящее время клиническая значимость этих факторов остается под вопросом, многие из них в будущем могут найти применение в качестве маркеров активности заболевания. Так, показано, что липокалин-2 экспрессирует-ся миелоцитами и входит в состав нейтрофил-специфических гранул. Экспрессия этого фактора наблюдается в хондроцитах, но основным источником данного фактора считается белая жировая ткань [19].

Costa D. et al. (2013) показали, что липока-лин-2 регулирует микроокружение костного мозга, усиливая экспрессию стромального клеточного фактора - хемокина, необходимого для рекрутментагематопоэтических клеток-предшествеников и играющего важную роль в регенерации тканей и поддержании микроокружения в костном мозге. Было продемонстрировано, что дифференцировка остеобластов сопровождается повышением экспрессии липо-калина-2, а у трансгенных мышей с повышенной экспрессией данного адипокина наблюдаются характерные изменения в микроархитектонике костной ткани. В частности, авторы отметили снижение массы и объема трабекуляр-ной костной ткани, изменения со стороны ростовых пластинок, снижение интенсивности формирования костной ткани и усиление резорбции минерализованного матрикса. В заключении исследователи делают вывод о том, что липокалин-2 является перспективным маркером активности остеопороза [22].

Хемерин, продукт тазаротен-

индуцированного гена 2, представляет собой адипокин, обладающий свойствами хемоат-трактанта [55]. Хемерин и его рецепторы экс-прессируются преимущественно в белой жировой ткани, однако рецепторы также встречаются на поверхности дендритных клеток и макрофагов. Данный адипокин в значительных количествах экспрессируется преостеобласта-ми [41].

В исследование Engin-Ustun Y. et al. (2016) были включены 88 женщин в постменопаузе с Г-критерием ^ -2.5 (основная группа), еще 88 женщин в постменопаузе с Г-критерием >-1 составили контрольную группу. Определен характер связи между сывороточной концентрацией хемерина и минеральной плотностью костной ткани. Авторы продемонстрировали, что в среднем концентрация хемерина в основной группе была достоверно ниже, чем в контрольной группе (240,1±46,1 и 261,5±50,8 нг/мл соответственно) [26].

Апелин - это пептид, который, согласно последним данным, является лигандоморфан-ного связанного с G-белком рецептора APJ. Существует ряд активных форм данного фактора с разной молекулярной массой, некоторые из них определяются в жировой ткани и синтезируются адипоцитами [55].Этот адипокин участвует в регуляции метаболизма костной ткани. В исследовании Zhang H. et al. (2010) было продемонстрировано, что апелин не является независимым предиктором минеральной плотности костной ткани, однако по данным другого исследования, этот адипокин стимулирует формирование костей во внутриутробном и неонатальном периодах развития [58].

Васпин - представитель класса серпинов (ингибиторы сериновых протеаз), который секретируется висцеральной жировой тканью. В культуре клеток линии RAW264.7 показано, что данный фактор подавляет RANKL-индуцированный остеокластогенез. Кроме того, васпин блокирует апоптоз человеческих остеобластов в условиях сывороточной деприва-ции [34].

Рассматривая возможности использования концентраций адипокинов в плазме в качестве средства мониторинга эффективности лечения и определения риска переломов, следует отметить наличие сообщений о том, что концентрации адипокинов не только коррелируют с минеральной плотностью костной ткани, но и

могут быть использованы для определения прогноза и эффективности лечения при остео-порозе. Так, в исследовании Barbour K.E. et al.

(2011) было показано, что риск развития переломов напрямую коррелирует с концентрацией адипонектина независимо от ИМТ, наличия сахарного диабета и минеральной плотности костной ткани. Взаимосвязь между сывороточным уровнем лептина и риском переломов в данном исследовании продемонстрировать не удалось [12].

В мета-анализ Biver E. et al. (2011) были включены 59 исследований. Авторами было продемонстрировано, что риск переломов обратно коррелирует с концентрацией лептина, а повышенный уровень адипонектина ассоциируется с высоким риском переломов позвоночника [14].

Целью работы Sebastian-Ochoa A. et al.

(2012) было изучение динамики концентрации адипокина, лептина и грелина на фоне терапии ралоксифеном или аледронатом. Исследования длилось 1 год. В группе пациентов, получавших аледронат, средние концентрации лептина и адипонектина за год практически не изменились, однако в группе пациентов, получавших ралоксифен, отмечено значительное увеличение концентрации лептина, концентрация адипонектина осталась на том же уровне, что и до начала терапии [48].

В исследование DiCarlo C. et al. (2007) были включены 99 пациенток. Группа А состояла из 77 женщин в постменопаузе, никогда не получавших заместительную гормональную терапию, в группу В были включены 22 женщины, получавшие заместительную гормональную терапию. Целью исследования было изучение динамики сывороточных уровней различных факторов костного метаболизма на фоне терапии остеопороза. В группе В средние значения Г-критерия были выше, чем в группе А. Концентрации RANKL, остеопротегерина и остео-кальцина значимо не отличались, однако уровень лептина у пациентов группы В был значительно ниже, чем у пациентов группы А [23].

Tariq S. et al. (2015) обследовали 42 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, 36 здоровых женщин составили контрольную группу. Концентрации лептина в плазме крови оценивались до начала исследования и через 6 месяцев после начала терапия ибадронатом. Через 6 месяцев авторы отметили значительное снижение концентрации лептина в плазме крови пациенток (19,48±1,60 нг/мл до начала лечения и 14,09±0,85 нг/мл после начала лечения) [52].

Заключение. Анализ данных литературы свидетельствует, что важнейшую роль в регуляции жизнедеятельности костной ткани играют адипокины - биологически активные вещества, секретируемые жировой тканью. Продемонстрировано, что концентрация провоспалительно-го адипокина лептина прямо коррелирует с минеральной плотностью костной ткани. Концентрация адипонектина, противовоспалительного адипокина обратно коррелирует с костной плотностью и, согласно результатам клинических исследований, высокие концентрации этого адипокина ассоциируются с повышением риска остеопоротических переломов.

Резистин, относящийся к группе провоспа-лительных цитокинов, также участвует в регуляции процессов дифференцировки и жизнедеятельности костной ткани. Показано, что высокие концентрации резистина ассоциированы со снижением минеральной плотности костной ткани.

В последние десятилетия было описано большое количество других адипокинов, каждый из которых обладает широким спектром эффектов. Многие из этих биологически активных веществ влияют на костную ткань, ее развитие и метаболизм, однако их клиническая значимость изучена не до конца. Таким образом, адипокины являются перспективным объектом изучения не только в аспекте патогенеза остеопороза, но и в контексте оценки тяжести заболевания, его прогрессирования и эффективности лечения.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

MODERN CONCEPTS OF THE ROLE OF ADIPOKINES IN REGULATION OF BONE METABOLISM

(literature review)

A.S. SMYKALOVA

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, street Delegatskaya, 20, building 1, Moscow, 127473, Russia

Abstract. The author has carried out a review of literature data on the role of adipokines in bone tissue metabolism changes. It is noted that these biologically active substances, secreted by adipose tissue, play an important role in the regulation of osseous tissue functioning. It is reported that the concentration of the pro-inflammatory adipokine leptin directly correlates with bone mineral density. It has been established that high levels of the anti-inflammatory adipokine adiponectin inversely correlate with bone density, and are associated with an increased risk of osteoporotic fractures.

It is noted that in recent decades a large number of other adipokines have been described, each of which has a wide spectrum of effects - resistin, visfatin, lipocalin-2, vaspin, chemerin, apelin, ghrelin. Most of these biologically active substances affect the development and metabolism of bone tissue, but their clinical significance is not fully understood. The possibility of using adipokine concentrations in blood plasma as a means of monitoring the effectiveness of treatment and determining the risk of fractures has also been reported, and there are reports that the concentrations of adipokines not only correlate with bone mineral density, but can also be used to determine the prognosis and effectiveness of treatment for osteoporosis.

Keywords: osteoporosis, adipokines, bone metabolism, leptin, visfatin, adiponectin.

Osteoporosis is a systemic disease characterized by a decrease in bone mass and a violation of bone microarchitectonics, resulting in increased risk of fractures [7,9,10]. In the Russian Federation, osteoporosis affects 14 million people (10% of the country's population), another 20 million have osteopenia. 24% (34 million) of the population of the Russian Federation are in the group of potential risk of osteoporotic fractures. The annual incidence of femoral fractures is 105.9 cases per 100,000 population, fractures of the distal forearm occur in 426.2 people per 100,000 population [11]. According to epidemiological data, a 10% decrease in bone mineral density in vertebral bodies leads to an increase in the risk of their fracture by a factor of 2, and the same decrease in bone mineral density in the femur leads to an increase in the risk of fracture of the distal femur by a factor of 2.5 [3,7,8].

The onset of menopause is followed by a significant intensification of the processes of bone tissue remodeling. At the same time, resorption activity increases by 90%, while bone formation is intensified only by 45%, which ultimately leads to loss of bone tissue with each remodeling cycle. The above processes are facilitated by an increase in the number of bone remodeling units, an increase in the duration of the resorption period, and a corresponding reduction in the length of the formation period [1,4,13,36,49].

The age-related loss of bone tissue is characteristic not only of women, but also of men. The latter circumstance explains why the risk of fractures in men increases on average 10 years later than in women. In addition, the predominant loss of trabecular bone material in the first stage is the cause of early vertebral fractures, since the vertebral bodies consist mainly of trabecular material (80%), while the tubular bones are mainly cortical [6,24].

Thus, according to modern ideas, the patho-genesis of postmenopausal osteoporosis is due not only to the effect of estrogen deficiency on osteoblasts and osteoclasts. The development of this disease also involves immune cells, which support a chronic inflammatory reaction, which, combined with oxidative stress and age-related changes in the immune system, leads to a decrease in bone density [5].

In recent decades, it has been shown that fatty tissue cells - adipocytes - have endocrine activity, and secrete a number of biologically active substances called adipokines [15,31,59].

Current clinical and experimental data indicate a link between obesity and other metabolic diseases (metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease, and diabetes mellitus) with bone tissue diseases and the risk of fractures. According to epidemiological data, BMI directly correlates with the mass of bone tissue, and the most likely cause of such a connection is the high weight load on the

skeleton. At the same time, obesity is accompanied by an increase in serum leptin level and a decrease in adiponectin level [17]. Visceral adipose tissue contains large quantities of activated macrophages, which are a source of cytokines. Patients with central obesity, which is characterized by an increase in visceral fat mass, have increased levels of C-reactive protein, IL-1, IL-6 and TNF-a. The last three cytokines contribute to the resorption of bone tissue and increase the fragility of bones [2,21].

It has been shown that adipokines participate in the interaction between fat tissue, inflammatory processes and the immune system. Adipokines are characterized by endocrine, paracrine, auto-crine and juxtacrine actions on a number of physiological and pathophysiological processes. Thus, the action of these biologically active substances regulates food intake, insulin sensitivity, immune system function and the severity of inflammatory reactions [56].

Adipose tissue and its secreted factors play a role in the development and progression of osteoporosis [46]. The potential role of adipokines in bone metabolism is indicated by several studies, which demonstrate a direct correlation between bone mineral density and fat mass [17,31,37].

One of the most well-studied adipokines is leptin, a protein weighing 16 kilodaltons (kDa), first described in 1994 [59]. Leptin is the best studied representative of the adipokine class. In addition to white adipose tissue, in certain circumstances, intestine, placenta, mammary glands, stomach epithelium, skeletal muscles and the brain, as well as joints and bone tissue, can also act as sources of small amounts of leptin [32,33].

There are 6 leptin receptor isoforms, which are united by the same extracellular domain; their differences are in the length of the cytoplasmic domain. There is a long receptor isoform (OB-Rb), four short isoforms (OB-Ra, OB-Rc, OB-Rc, OB-Rf), and a soluble isoform (OB-Re), but only OB-Rb, due to the presence of a full intracellular domain, can transfer signal to the nucleus of the cell. Lep-tin is secreted both in an active, unbound form, and in an inactive form, associated with plasma proteins and with the soluble leptin receptor isoform [50].

Under physiological conditions, leptin concentration in the blood plasma, as well as the levels of mRNA of leptin and proteins in adipose tissue, are positively correlated with the amount of adipose tissue and the BMI value [20]. This hor-

mone affects the brain, suppressing appetite, stimulates the production of anorexigenic factors, and reduces the secretion of orexigenic neuropep-tides. The concentration of leptin in plasma, adjusted for BMI, also depends on sex - in women it is on average higher than in men, which, in the opinion of some experts, can cause sexual differences in the incidence of osteoarthritis [39].

According to the results of in vivo studies, leptin negatively affects bone mineral density, increasing sympathetic stimulation of bone tissue by suppressing the serotonergic system in the brain stem. Lep-tin secreted by fat tissue freely passes through the hemoencephalic barrier and stimulates receptors, preventing the synthesis of serotonin, which normally is released in the ventromedial nucleus of the hypothalamus and suppresses the activity of sympathetic stimulation of bone tissue [51]. As a result, the sympathetic nervous system suppresses the activity of osteoblasts due to stimulation of beta-adrenergic receptors. In addition, by increasing the expression of RANKL, leptin enhances the processes of bone resorption [25].

It has been found that leptin stimulates the expression of osteoprotegerin, a receptor which acts as a trap for RANK on the surface of osteoc-lasts. Osteoprotegerin prevents the binding of soluble RANKL with RANK, preventing the activation of osteoclasts and protecting bone tissue from excess resorption [45].

When studying the effect of leptin on bone tissue, it is necessary to take into account such phenomenon as resistance to leptin. This term refers to the inability of leptin (exogenous or endogenous) to influence the reduction in food intake and body weight. In particular, the majority of patients with obesity have high leptin concentrations in the blood plasma, but the physiological effect of this adipokine is almost not manifested [42].

It has been demonstrated that serum leptin level can act as an indicator of osteoporosis risk in patients suffering from alimentary obesity, with an inverse correlation between serum leptin level and trabecular bone density [53]. At the same time, the concentration of leptin is directly correlated with the cross-sectional area of cortical bone, which indicates a probable difference in the physiological effects of leptin in cortical and trabecular bone tissue [25,44].

A study by Fisher A. et al. (2012) showed that in elderly patients with femoral fractures, serum leptin level directly correlates with the level of

osteocalcin, a biochemical marker of bone tissue formation specific for osteoblasts [28].

According to the results published by Campos R.M. et al. (2013), the ratio of leptin and adipo-nectin concentrations is a negative predictor of bone mineral density and bone mineral content. In obese women, the ratio of the serum levels of these adipokines inversely correlates with the mineral content in the bone tissue [16].

A study by Tariq S. et al. (2017) included 98 women with postmenopausal osteoporosis and 94 healthy women who acted as the control group. It was shown that the concentration of leptin in blood plasma was significantly higher in women with postmenopausal osteoporosis (21.64±9.80 and 18.56±8.65 ng / ml in the control group, p=0.02), bone density in the control group was significantly higher than in the group of women with osteoporosis (T-score -0.70±0.19 in the control group, -3.17±0.59 in the main group). Correlations between leptin concentration and body weight, BMI, hip and wrist circumference were determined. At the same time, according to the results of multivariate linear regression analysis, body weight and BMI are independent predictors of bone density in women in both groups, but the leptin concentration after correction for body weight did not correlate with bone mineral density [53].

Sabour H. et al. (2015) examined 104 patients with osteoporosis of varying severity. The authors noted a direct correlation between serum leptin level, the mineral density of the femoral neck and the intervertebral zone of the femur, but this correlation was observed only in women, whereas in men the leptin level did not correlate with the density of the femur even after correction for BMI and age. Also, there was no link between the concentration of leptin and the mineral density of the lumbar spine [47].

Adiponectin is a protein consisting of 244 ami-no-acid residues and homologous in structure to type VIII and type X collagen and to complement factor C1q. Adiponectin is mainly synthesized in adipose tissue and is detected in large concentrations in blood plasma. Serum adiponectin level is significantly reduced in patients with morbid obesity, and increases with weight loss or with the use of thiazolidinediones (PPAR agonists), which increase insulin sensitivity. Adiponectin reduces insulin resistance, stimulates glucose uptake by cells, activates fatty acid oxidation processes and suppresses gluconeogenesis in the liver and other tissues [35].

A number of studies have demonstrated that adiponectin plays an important role in the regulation of bone tissue activity, since receptors to it are expressed by osteoblasts [43]. It has been shown that adiponectin, having autocrine and pa-racrine actions, stimulates the proliferation and mineralization of cultured human osteoblasts due to the activation of MAPK signaling pathway. In addition, adiponectin enhances the expression of bone morphogenetic protein, which in turn is a key factor in the differentiation of osteoblasts stimulating the formation of bone tissue in osteob-last culture [35].

Adiponectin is able to suppress the differentiation of bone marrow macrophages and CD14-positive mononuclear cells, preventing their transformation into osteoclasts [43]. At the same time, this adipokine indirectly activates osteoclasts, enhancing the expression of RANKL, and suppresses the synthesis of osteoprotegerin by osteoblasts [38].

The role of adiponectin as a regulator of bone tissue metabolism is confirmed in clinical studies. A number of studies have revealed a negative correlation between adiponectin serum levels and total bone mineral density. Thus, Cervellati C. et al. (2016) have demonstrated the association between leptin and adiponectin concentrations and bone mineral density. In particular, leptin concentration directly correlated with the mineral density of the spine (r=0.22, P<0.05), the femoral neck (r=0.23, P<0.05), the trochanter (r=0.20 , P<0.05), and with the total femoral bone mineral density (r=0.27, P<0.01), while adiponectin concentration was inversely correlated with the mineral density of the trochanter (r=-0.21, P<0.05), however, after correction for body fat mass, no statistically significant correlations were observed [18].

Visfatin is a large protein, consisting of 471 amino-acid residues, its molecular weight is 52 kDa. This adipokine was first detected in the liver, bone marrow and skeletal muscle tissue, and is secreted in large quantities by visceral adipose tissue [29]. It has been shown that the serum level of visfatin is increased in patients suffering from obesity. In addition to fatty tissue, this factor is secreted by granulocytes and monocytes. Macrophages are also capable of secreting visfatin. It is assumed that visfatin has insulin-mimetic properties, but the ultimate role of this adipokine in glucose metabolism has not yet been established [29]. In experimental studies, it was demonstrated that serum levels of visfatin increase in cases of sepsis and extensive trauma, and the synthesis of this adipokine is con-

trolled by glucocorticoid hormones, TNF, IL-6, and growth hormone. It has been shown that visfatin has chemoattractant properties, and also stimulates the secretion of IL-1 beta, TNF, and IL-6 by lymphocytes [40].

It has been found that visfatin stimulates the proliferation of osteoblasts, the uptake of glucose by these cells, and the synthesis of type I collagen. The knockdown of the visfatin gene is associated with a decrease in the proliferation of osteoclasts [57].

The relationship between the level of visfatin and bone mineral density has been studied clinically, but it has not been possible to unambiguously determine the nature of this relationship [44]. In another study, a strong positive correlation was found between visfatin concentration and bone mineral density [31].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

It is known that senile osteoporosis is characterized by a progressive decrease in bone mass and an increase in the volume of the intraosseous adipose tissue. It has been demonstrated that visfatin stimulates osteogenic and adipogenic differentiation of MSC, and thus can participate in the pa-thogenesis of osteoporosis. In addition, visfatin suppresses osteoclastogenesis. Thus, visfatin potentiates inflammatory responses, stimulating the secretion of pro-inflammatory cytokines, and may participate in the pathogenesis of osteoporosis, but the clinical significance of this adipokine has not yet been established.

Resistin is a relatively small protein, consisting of 108 amino-acid residues. This adipokine is the first described representative of the family of resistin-like molecules [30]. Resistin is a multifunctional protein, which participates in the regulation of many physiological processes. It is assumed that this factor has paracrine and endocrine actions. According to a study by Tarkowski A. et al. (2010), resistin can bind to Toll-like receptors 4 (TLR4), the activation of which triggers the secretion of pro-inflammatory cytokines by mononuc-lear cells [54].

Resistin is also expressed by osteoblasts and os-teoclasts. The process of differentiation of osteoc-lasts is accompanied by an increase in the secretion of this adipokine. Recombinant resistin in vitro stimulates differentiation of osteoclasts and proliferation of osteoblasts. Thus, resistin increases the intensity of bone tissue remodeling, both due to enhancing the activity of osteoblasts and due to increased bone matrix resorption by osteoclasts. A direct correlation has been found between the resis-tin concentration and the risk of hip fracture [27].

Thus, recent studies indicate that resistin, like visfatin, has pro-inflammatory properties, and its concentration is inversely correlated with bone mineral density. The concentration of this adipo-kine can be used to assess the effect of therapy; however, further research is needed to confirm this possibility.

In the literature, there has been an increasing amount of data on other adipokines and their role in the regulation of bone tissue metabolism. Despite the fact that at present the clinical significance of these factors remains questionable, many of them in the future can be used as markers of disease activity. Thus, it has been shown that lipo-calin-2 is expressed by myelocytes and is present in neutrophil-specific granules. Expression of this factor is observed in chondrocytes, but the main source of this factor is white fat tissue [19].

Costa D. et al. (2013) showed that lipokaline-2 regulates the bone marrow microenvironment, enhancing the expression of the stromal cell-derived factor - chemokine, which is necessary for the recruitment of hematopoietic progenitor cells and plays an important role in the regeneration of tissues and maintenance of the microenvironment in the bone marrow. It was demonstrated that the differentiation of osteoblasts is accompanied by an increase in lipocalin-2 expression, and in transgen-ic mice with increased expression of this adipo-kine, characteristic changes in the microarchitec-tonics of bone tissue are observed. In particular, the authors noted a decrease in the mass and volume of trabecular bone tissue, changes in growth plates, a decrease in the intensity of bone formation, and an increase in resorption of the mineralized matrix. In conclusion, the researchers state that lipokalin-2 is a perspective marker of osteoporosis activity [22].

Chemerin, the product of a tazarotene-induced gene 2, is an adipokine that has the properties of a chemoattractant [55]. Chemerin and its receptors are expressed predominantly in white adipose tissue, but the receptors also occur on the surface of dendritic cells and macrophages. This adipokine is expressed in significant amounts by preosteoblasts [41].

A study by Engin-Ustun Y. et al. (2016) included 88 postmenopausal women with a T-score ^ -2.5 (main group); another 88 postmenopausal women with a T-score> -1 made up the control group. The nature of the relationship between serum chemerin concentration and bone mineral density was determined. The authors demonstrated that, on average, the concentration of chemerin

in the main group was significantly lower than in the control group (240.1±46.1 and 261.5±50.8 ng/ml, respectively) [26].

Apeline is a peptide that, according to the latest data, is a ligand at orphan G-protein coupled APJ receptor. There are a number of active forms of this factor with different molecular weights, some of them occur in adipose tissue and are synthesized by adipocytes [55]. This adipokine is involved in the regulation of bone tissue metabolism. In a study by Zhang H. et al. (2010), it was demonstrated that apeline is not an independent predictor of bone mineral density, but according to another study, this adipokine stimulates the formation of bones in the prenatal and neonatal periods [58].

Vaspin is a representative of the class of serpins (serine protease inhibitors), which is secreted by visceral adipose tissue. In the RAW264.7 cell line culture, this factor suppresses RANKL-induced osteoclastogenesis. In addition, vaspin attenuates the apoptosis of human osteoblasts in the conditions of serum deprivation [34].

Considering the possibility of using adipokine concentrations in plasma as a means of monitoring the effectiveness of treatment and determining the risk of fractures, it should be noted that there are reports that the concentrations of adipokines not only correlate with bone mineral density, but can also be used to determine the prognosis and effectiveness of treatment for osteoporosis. Thus, in the study by Barbour K.E. et al. (2011), it was shown that the risk of developing fractures directly correlates with the concentration of adiponectin regardless of BMI, presence of diabetes mellitus, or bone mineral density. The relationship between serum leptin level and the risk of fractures was not demonstrated in this study [12].

The meta-analysis carried out by Biver E. et al.

(2011) included 59 studies. The authors demonstrated that the risk of fractures is inversely correlated with the leptin concentration, and an increased level of adiponectin is associated with a high risk of spinal fractures [14].

The purpose of Sebastian-Ochoa A. et al.

(2012) was studying the dynamics of the concentration of adipokine, leptin and ghrelin against the background of therapy with raloxifene or aledro-nate. The research lasted 1 year. In the group of patients treated with aledronate, the average concentrations of leptin and adiponectin remained virtually unchanged during the year, but in the group of patients receiving raloxifene, a signifi-

cant increase in leptin concentration was noted, while the concentration of adiponectin remained at the same level as before the beginning of the therapy [48].

A study by DiCarlo C. et al. (2007) included 99 patients. Group A consisted of 77 postmenopausal women who had never received hormone replacement therapy, and group B consisted of 22 women who had received hormone replacement therapy. The purpose was to study the dynamics of serum levels of various factors of bone metabolism against the background of osteoporosis therapy. In group B, mean values of the T-score were higher than in group A. The concentrations of RANKL, osteoprotegerin and osteocalcin did not differ significantly; however, the leptin level in group B patients was significantly lower than in group A patients [23].

Tariq S. et al. (2015) examined 42 patients with postmenopausal osteoporosis; 36 healthy women made up the control group. Concentrations of lep-tin in the blood plasma were evaluated before the study and 6 months after the beginning of therapy with ibadronate. After 6 months, the authors noted a significant decrease in leptin concentration in the patients' blood plasma (19.48±1.60 ng / ml before the start of treatment and 14.09±0.85 ng/ml after the start of treatment) [52].

Conclusion. The review of literature data indicates that adipokines - biologically active substances secreted by the fat tissue - play an important role in regulating the vital activity of bone tissue. It has been shown that the concentration of the pro-inflammatory adipokine leptin directly correlates with bone mineral density. The concentration of the anti-inflammatory adipokine adipo-nectin inversely correlates with bone density and according to clinical studies high concentrations of this adipokine are associated with an increased risk of osteoporotic fractures.

Resistin, which belongs to the group of pro-inflammatory cytokines, also participates in the regulation of the processes of differentiation and in the vital activity of bone tissue. It has been shown that high concentrations of resistin are associated with decreased bone mineral density.

In recent decades, a large number of other adipokines have been described, each with a wide range of effects. Many of these biologically active substances affect bone tissue, its development and metabolism, but their clinical significance is not clearly understood. Thus, adipokines are a promising subject of study not only in the aspect of the

pathogenesis of osteoporosis, but also in the context of assessing the severity of the disease, its

Литература

1. Беляева Е.А. Восстановительная терапия осложненного постменопаузального остеопороза при коморбидной патологии: дисс. д.м.н. Москва: ФГУ "Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники", 2011.

2. Беляева Е.А. Восстановительная терапия осложненного постменопаузального остеопороза при коморбидной патологии: автореф. дисс. д.м.н. Москва: Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2011.

3. Беляева Е.А., Купеев В.Г., Хадарцев А.А. Новая технология безопасной аналгетической терапии при осложненном остеопорозе // Вестник новых медицинских технологий. 2010. №3. С. 122-124.

4. Беляева Е.А., Хадарцев А.А. Восстановительная терапия осложненного постменопаузального остеопороза: Монография. Тула: Из-во «Гриф и К», 2010. 248 с.

5. Беляева Е.А., Хадарцева К.А., Паньшина М.В., Митюшкина О.А. Физиологическое значение различных колебаний и ритмов (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015. №1. Публикация 3-6. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2015-1/5082.pdf (дата обращения: 20.03.2015). DOI: 10.12737/10336

6. Блиновских В.В., Григорьев А.А., Шахвалее-ва Л.Н. Денситометрия, как скриниговый метод определения остеопороза // Вестник челябинской областной клинической больницы. 2016. №4. С. 100-103.

7. Деревянченко Л.В., Помников В.Г. Остеопороз позвоночника как мультидисциплинарная проблема // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2010. Т.5, №1. С. 414.

progression and the effectiveness of treatment.

References

1. Belyaeva EA. Vosstanovitel'naya terapiya os-lozhnennogo postmenopauzal'nogo osteoporoza pri komorbidnoy patologii [Restorative therapy of complicated postmenopausal osteoporosis in comorbid pathology] [dissertation]. Moscow (Moscow region): All-Russian Scientific Research and Test Institute of Medical Equipment; 2011. Russian.

2. Belyaeva EA. Vosstanovitel'naya terapiya oslozh-nennogo postmenopauzal'nogo osteoporoza pri komorbidnoy patologii [Restorative therapy of complicated postmenopausal osteoporosis in comorbid pathology]. [abstract dissertation]. Moscow (Moscow region): All-Russian Scientific Research and Test Institute of Medical Equipment; 2011. Russian.

3. Belyaeva EA, Kupeev VG, Khadartsev AA. Novaya tekhnologiya bezopasnoy analgeticheskoy terapii pri oslozhnennom osteoporoze [New technology of safe analgesic therapy for complicated osteoporosis]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2010;3:122-4. Russian.

4. Belyaeva EA, Khadartsev AA. Vosstanovitel'naya terapiya oslozhnennogo postmenopauzal'nogo osteoporoza. Tula: Grif i K; 2010. Russian.

5. Belyaeva EA, Khadartseva KA, Pan'shina MV, Mityushkina OA. Fiziologicheskoe znachenie razlich-nykh kolebaniy i ritmov (obzor literatury) [The physiological significance of various oscillations and rhythms (literature review)]. Vestnik novykh medit-sinskikh tekhnologiy (Elektronnyy zhurnal) [Internet]. 2015 {cited 2015 Mar 10};1 [about 9 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/ VNMT/Bulletin/E2015-1/5082.pdf.

DOI: 10.12737/10336

6. Blinovskikh VV, Grigor'ev AA, Shakhvaleeva LN. Densitometriya, kak skrinigovyy metod opredeleniya osteoporoza [Densitometry, as a screening method for determining osteoporosis]. Vestnik chelyabinskoy oblastnoy klinicheskoy bol'nitsy. 2016;4:100-3. Russian.

7. Derevyanchenko LV, Pomnikov VG. Osteoporoz pozvonochnika kak mul'tidistsiplinarnaya problema [Osteoporosis of the spine as a multidisciplinary problem]. Zdorov'e - osnova chelovecheskogo potent-siala: problemy i puti ikh resheniya. 2010;5(1):414. Russian.

8. Иськова И.A. Остеопороз: Aспекты диагности- 8. Is'kova IA. Osteoporoz: Aspekty diagnostiki i

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

ки и лечения // Крымский терапевтический журнал. 2011. №2. С. 23-26.

9. Кузнецова И.В. Менопаузальный остеопороз: возможности первичной профилактики // Эффективная фармакотерапия. 2011. №53. С. 10-14.

10. Платицына Н.Г., Кусливая О.Н., Болотнова Т.В. Остеопороз и кардиоваскулярная патология: Факторы риска, клинико-функциональные особенности // Профилактическая и клиническая медицина. 2013. №4. С. 59-63.

11. Ярмолинская М.И. Постменопаузальный остеопороз: клиника, диагностика, профилактика, лечение. Учебноепособие. СПб., 2014. 60 с.

12. Barbour K.E., Zmuda J.M., Boudreau R. et al. Adipokines and the risk of fracture in older adults // J. Bone Miner. Res. 2011ю Vol. 26, №7. Р. 1568-1576.

lecheniya [Osteoporosis: Aspects of diagnosis and treatment]. Krymskiy terapevticheskiy zhurnal. 2011;2:23-6. Russian.

9. Kuznetsova IV. Menopauzal'nyy osteoporoz: vozmozhnosti pervichnoy profilaktiki [Menopausal osteoporosis: the possibilities of primary prevention]. Effektivnaya farmakoterapiya. 2011;53:10-4. Russian.

10. Platitsyna NG, Kuslivaya ON, Bolotnova TV. Osteoporoz i kardiovaskulyarnaya patologiya: Faktory riska, kliniko-funktsiona''nye osobennosti [Osteoporosis and cardiovascular pathology: Risk factors, clinical and functional features]. Profilakticheskaya i klinicheskaya meditsina. 2013;4:59-63. Russian.

11. Yarmolinskaya MI. Postmenopauzal'nyy osteoporoz: klinika, diagnostika, profilaktika, lechenie. Tutorial. Saint Petersburg; 2014. Russian.

12. Barbour KE, Zmuda JM, Boudreau R. Adipokines and the risk of fracture in older adults. J. Bone Miner. Res. 2011; 26(7):1568-76.

13. Belyaeva E.A., Khadartsev A.A., Fedorischev I.A., Sazonov A.S. The Possibilities of Applying Laser Phoresis at the Complicated Post-Menopausal Osteoporosis // Integr Med Int. 2016. №3. P. 17-23. DOI: 10.1159/000442669

13. Belyaeva EA, Khadartsev AA, Fedorischev IA, Sazonov AS. The possibilities of applying laser phore-sis at the complicated post-menopausal osteoporosis. Integr Med Int. 2016;3:17-23. DOI: 10.1159/000442669

14. Biver E., Salliot C., Combescure C. Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, № 9. Р. 2703-2713.

14. Biver E, Salliot C, Combescure C Influence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(9): 2703-13.

15. Boucher J., Masri B., Daviaud D. Apelin, a newly identified adipokineup-regulated by insulin and obesity // Endocrinology. 2005. Vol. 146, №4. P. 17641771.

15. Boucher J, Masri B, Daviaud D. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology. 2005; 146 (4):1764-71.

16. Campos R.M., de Mello M.T., Tock L. Interaction of bone mineral density, adipokines and hormones in obese adolescents girls submitted in an interdisciplinary therapy // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 26, №7-8. P. 663-668.

17. Cao J.J. Effects of obesity on bone metabolism // J. Orthop. Surg. Res. 2011. Vol. 6. P. 30.

18. Cervellati C., Bonaccorsi G., Bergamini C.M. Association between circulatory levels of adipokines and bone mineral density in postmenopausal women // Menopause. 2016. Vol. 23, №9. Р. 984-992.

16. Campos RM, de Mello MT, Tock L. Interaction of bone mineral density, adipokines and hormones in obese adolescents girls submitted in an interdisciplinary therapy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013;26(7-8): 663-8.

17. Cao JJ. Effects of obesity on bone metabolism. J. Orthop. Surg. Res. 2011;6:30.

18. Cervellati C, Bonaccorsi G, Bergamini CM. Association between circulatory levels of adipokines and bone mineral density in postmenopausal women. Menopause. 2016;23(9):984-92.

19. Chakraborty S., Kaur S., Guha S., Batra S.K. The mul-tifaceted roles of neutrophil gelatinase associated lipo-calin (NGAL) in inflammation and cancer // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1826, №1. P. 129-169.

19. Chakraborty S, Kaur S, Guha S, Batra SK. The multifaceted roles of neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) in inflammation and cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2012;1826(1):129-69.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

20. Chilliard Y., Bonnet M., Delavaud C. et al. Leptin in ruminants. Gene expression in adipose tissue and mammary gland, and regulation of plasma concentration // Domest. Anim. Endocrinol. 2001. Vol. 21, №4. P. 271-295.

21. Cildir G., Akincilar S.C., Tergaonkar V. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage // Trends. Mol. Med. 2013. Vol. 19, №8. P. 487-500.

22. Costa D., Lazzarini E., Canciani B. Altered bone development and turnover in transgenic mice over-expressing lipocalin-2 in bone // J. Cell Physiol. 2013. Vol. 228, №11. P. 2210-2221.

23. Di Carlo C., Tommaselli G.A., Gargano V. Effects of estrogen-progestin therapy on serum levels of RANKL, osteoprotegerin, osteocalcin, leptin, and ghrelin in postmenopausal women // Menopause. 2007. Vol. 14, №1. P. 38-44.

24. Eastell R., O'Neill T.W., Hofbauer L.C. Postmenopausal osteoporosis // Nat. Rev. Dis. Primers. 2016. Vol. 2. P. 16069

25. Elefteriou F., Ahn J.D., Takeda S. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART // Nature. 2005. Vol. 434 (7032). P. 514-520.

26. Engin-Ustun Y., Caglayan E.K., Gocmen A.Y., Po-lat M.F. Postmenopausal osteoporosis is associated with serum chemerin and irisin but not with apolipoprotein m levels // J. Menopausal Med. 2016. Vol. 22, №2. P. 76-79.

27. Fisher A., Southcott E., Li R. Serum resistin in older patients with hip fracture: Relationship with comorbidity and biochemical determinants of bone metabolism // Cytokine. 2011. Vol. 56, №2. P. 157166.

28. Fisher A., Srikusalanukul W., Davis M., Smith P. Interactions between Serum Adipokines and Osteo-calcin in Older Patients with Hip Fracture // Int. J. Endocrinol. 2012. Vol. 2012. P. 684323.

29. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin // Science. 2005. Vol. 307 (5708). P. 426-430.

30. Ghosh S., Singh A.K., Aruna B. The genomic organization of mouse resistin reveals major differences from the human resistin: functional implications // Gene. 2003. Vol. 305, №1. P. 27-34.

31. Iacobellis G., Iorio M., Napoli N. Relation of adi-ponectin, visfatin and bone mineral density in patients with metabolic syndrome // J. Endocrinol. In-

20. Chilliard Y, Bonnet M, Delavaud C et al. Leptin in ruminants. Gene expression in adipose tissue and mammary gland, and regulation of plasma concentration. Domest. Anim. Endocrinol. 2001;21(4):271-95.

21. Cildir G, Akincilar SC, Tergaonkar V. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage. Trends. Mol. Med. 2013; 19(8):487-500.

22. Costa D, Lazzarini E, Canciani B. Altered bone development and turnover in transgenic mice over-expressing lipocalin-2 in bone. J. Cell Physiol. 2013;228(11):2210-21.

23. Di Carlo C, Tommaselli GA, Gargano V. Effects of estrogen-progestin therapy on serum levels of RANKL, osteoprotegerin, osteocalcin, leptin, and ghrelin in postmenopausal women. Menopause. 2007;14(1): 38-44.

24. Eastell R, O'Neill TW, Hofbauer LC. Postmeno-pausal osteoporosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016;2:16069

25. Elefteriou F, Ahn JD, Takeda S. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART. Nature. 2005; 434 (7032):514-520.

26. Engin-Ustun Y, Caglayan EK, Gocmen AY, Polat MF. Postmenopausal osteoporosis is associated with serum chemerin and irisin but not with apolipoprote-in m levels. J. Menopausal Med. 2016; 22(2):76-9.

27. Fisher A, Southcott E, Li R. Serum resistin in older patients with hip fracture: Relationship with com-orbidity and biochemical determinants of bone metabolism. Cytokine. 2011;56(2):157-66.

28. Fisher A, Srikusalanukul W, Davis M, Smith P. Interactions between serum adipokines and osteocal-cin in older patients with hip fracture. Int. J. Endo-crinol. 2012;2012:684323.

29. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science. 2005;307(5708):426-30.

30. Ghosh S, Singh AK, Aruna B. The genomic organization of mouse resistin reveals major differences from the human resistin: functional implications. Gene. 2003;305(1):27-34.

31. Iacobellis G, Iorio M, Napoli N. Relation of adi-ponectin, visfatin and bone mineral density in patients with metabolic syndrome. J. Endocrinol. Invest.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

vest. 2011. Vol. 34, №1. P. 12-15.

32. Iliopoulos D., Malizos K.N., Tsezou A. Epigenetic regulation of leptin affects MMP-13 expression in osteoarthritic chondrocytes: possible molecular target for osteoarthritis therapeutic intervention // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66, №12. P. 1616-1621.

33. Jarvinen K., Vuolteenaho K., Nieminen R. Selective iNOS inhibitor 1400W enhances anti-catabolic IL-10 and reduces destructive MMP-10 in OA cartilage. Survey of the effects of 1400W on inflammatory mediators produced by OA cartilage as detected by protein antibody array // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. Vol. 26, №2. P. 275-282.

34. Kamio N., Kawato T., Tanabe N. Vaspin attenuates RANKL-induced osteoclast formation in RAW264.7 cells // Connect. Tissue Res. 2013. Vol. 54, №2. P. 147-152.

2011;34(1):12-5.

32. Iliopoulos D, Malizos KN, Tsezou A. Epigenetic regulation of leptin affects MMP-13 expression in osteoarthritic chondrocytes: possible molecular target for osteoarthritis therapeutic intervention. Ann. Rheum. Dis. 2007;66(12):1616-21.

33. Jarvinen K, Vuolteenaho K, Nieminen R. Selective iNOS inhibitor 1400W enhances anti-catabolic IL-10 and reduces destructive MMP-10 in OA cartilage. Survey of the effects of 1400W on inflammatory mediators produced by OA cartilage as detected by protein antibody array. Clin. Exp. Rheumatol. 2008;26(2):275-82.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

34. Kamio N, Kawato T, Tanabe N. Vaspin attenuates RANKL-induced osteoclast formation in RAW264.7 cells. Connect. Tissue Res. 2013;54(2):147-52.

35. Kanazawa I. Adiponectin in metabolic bone disease // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19, №32. Р. 5481-5492.

35. Kanazawa I. Adiponectin in metabolic bone disease. Curr. Med. Chem. 2012;19(32):5481-92.

36. Khosla S. New Insights Into Androgen and Estrogen Receptor Regulation of the Male Skeleton // J. Bone Miner. Res. 2015. Vol. 30, №7. P. 1134-1137.

37. Lenchik L., Register T.C., Hsu F.C. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat // Bone. 2003. Vol. 33, №4. Р. 646-651.

38. Luo X.H., Guo L.J., Xie H. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human os-teoblasts through the MAPK signaling pathway // J. Bone Miner Res. 2006. Vol. 21, №10. P. 1648-1656.

39. Mohiti-Ardekani J., Soleymani-Salehabadi H., Owlia M.B., Mohiti A. Relationships between serum adipocyte hormones (adiponectin, leptin, resistin), bone mineral density and bone metabolic markers in osteoporosis patients // J. Bone Miner. Metab. 2014. Vol. 32, №4. Р. 400-404.

36. Khosla S. New insights into androgen and estrogen receptor regulation of the male skeleton. J. Bone Miner. Res. 2015;30(7):1134-7.

37. Lenchik L, Register TC, Hsu FC. Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat. Bone. 2003;33(4):646-51.

38. Luo XH, Guo LJ, Xie H. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human os-teoblasts through the MAPK signaling pathway. J. Bone Miner Res. 2006:21(10):1648-56.

39. Mohiti-Ardekani J, Soleymani-Salehabadi H, Ow-lia MB, Mohiti A. Relationships between serum adi-pocyte hormones (adiponectin, leptin, resistin), bone mineral density and bone metabolic markers in osteoporosis patients. J. Bone Miner. Metab. 2014;32(4):400-4.

40. Möschen A.R., Kaser A., Enrich B. et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immu-nomodulating properties // J. Immunol. 2007. Vol. 178, №3. P. 1748-1758.

40. Moschen AR, Kaser A, Enrich B. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodu-lating properties. J. Immunol. 2007;178(3):1748-58.

41. Muruganandan S., Roman A.A., Sinal C.J. Role of chemerin/CMKLRl signaling in adipogenesis and osteoblastogenesis of bone marrow stem cells // J. Bone Miner. Res. 2010. Vol. 25, №2. P. 222-234.

42. Myers M.G., Heymsfield S.B., Haft C. Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance // Cell Metab. 2012. Vol. 15, №2. P. 150-156.

41. Muruganandan S, Roman AA, Sinal CJ. Role of chemerin/CMKLRl signaling in adipogenesis and osteoblastogenesis of bone marrow stem cells. J. Bone Miner. Res. 2010;25(2):222-34.

42. Myers MG, Heymsfield SB, Haft C. Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance. Cell Metab. 2012;15(2):150-6.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 1 - P. 44-60

43. Oshima K., Nampei A., Matsuda M. Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol. 331, №2. P. 520-526.

44. Peng X.D., Xie H., Zhao O. Relationships between serum adiponectin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in Chinese men // Clin. Chim. Acta. 2008. Vol. 387, №1-2. P. 31-35.

45. Pepe J., Cipriani C., Cilli M. Adipokines and bone metabolism: an interplay to untangle // J. Endocrinol. Invest. 2016. Vol. 39, №11. P. 1359-1361.

46. Ralston S.H., de Crombrugghe B. Genetic regulation of bone mass and susceptibility to osteoporosis // Genes Dev. 2006. Vol. 20, № 18. P. 2492-2506.

47. Sabour H., NorouziJavidan A., Latifi S. Relationship between leptin and adiponectin concentrations in plasma and femoral and spinal bone mineral density in spinal cord-injured individuals // Spine J. 2015. Vol. 15, №1. P. 1-9.

48. Sebastian-Ochoa A., Fernandez-Garcia D., Reyes-Garcia R. Adiponectin and leptin serum levels in os-teoporotic postmenopausal women treated with raloxifene or alendronate // Menopause. 2012. Vol. 19, №2. P. 172-177.

43. Oshima K, Nampei A, Matsuda M. Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005;331(2):520-6.

44. Peng XD, Xie H, Zhao O. Relationships between serum adiponectin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in Chinese men. Clin. Chim. Acta. 2008;387(1-2):31-5.

45. Pepe J, Cipriani C, Cilli M. Adipokines and bone metabolism: an interplay to untangle. J. Endocrinol. Invest. 2016;39(11):1359-61.

46. Ralston SH, de Crombrugghe B. Genetic regulation of bone mass and susceptibility to osteoporosis. Genes Dev. 2006;20(18):2492-506.

47. Sabour H, NorouziJavidan A, Latifi S. Relationship between leptin and adiponectin concentrations in plasma and femoral and spinal bone mineral density in spinal cord-injured individuals. Spine J. 2015;15(1): 1-9.

48. Sebastian-Ochoa A, Fernandez-Garcia D, Reyes-Garcia R. Adiponectin and serum leptin levels in osteoporotic postmenopausal women treated with raloxifene or alendronate. Menopause. 2012;19(2):172-7.

49. Sims N.A., Civitelli R. Cell-cell signaling: broadening our view of the basic multicellular unit. Calcif // Tissue Int. 2014. Vol. 94, № 1. P. 2-3.

50. Sinha M.K., Sturis J., Ohannesian J. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 228, №3. P. 733738.

49. Sims NA, Civitelli R. Cell-cell signaling: broadening our view of the basic multicellular unit. Calcif. Tissue Int. 2014;94(1):2-3.

50. Sinha MK, Sturis J, Ohannesian J. Ultradian oscillations of leptin secretion in humans. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996;228(3):733-8.

51. Takeda S., Elefteriou F., Levasseur R. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system // Cell. 2002. Vol. 111, №3. P. 305-317.

52. Tariq S., Baig M., Tariq S., Shahzad M. Association of serum leptin with bone mineral density in postmenopausal osteoporotic females // Gynecol. Endocrinol. 2017. Vol. 33, №4. P. 287-291.

51. Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell. 2002;111(3):305-17.

52. Tariq S, Baig M, Tariq S, Shahzad M. Association of serum leptin with bone mineral density in postme-nopausal osteoporotic females. Gynecol. Endocrinol. 2017;33(4):287-91.

53. Tariq S., Tariq S., Alam S.S., Baig M. Effect of ibandronate therapy on serum homocysteine and leptin in postmenopausal osteoporotic females // Osteoporos Int. 2015. Vol. 26, №3. P. 1187-1192.

53. Tariq S, Tariq S, Alam SS, Baig M. Effect of iban-dronate therapy on serum homocysteine and leptin in postmenopausal osteoporotic females. Osteoporos Int. 2015;26(3):1187-92.

54. Tarkowski A., Bjersing J., Shestakov A., Bokare-wa M.I. Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4 // J. Cell Mol. Med. 2010. Vol. 14, №6B. P. 1419-1431.

54. Tarkowski A, Bjersing J, Shestakov A, Bokarewa MI. Resistin competes with lipopolysaccharide for binding to toll-like receptor 4. J. Cell Mol. Med. 2010;14(6B):1419-31.

55. Thomas D., Apovian C. Macrophage functions in lean and obese adipose tissue // Metabolism. 2017. Vol. 72. P. 120-143.

56. Trayhurn P., Wood I.S. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity // Biochem. Soc. Trans. 2005. Vol. 33, №5. P. 1078-1081.

57. Venkateshaiah S.U., Khan S., Ling W. NAMPT/PBEF1 enzymatic activity is indispensable for myeloma cell growth and osteoclast activity // Exp. Hematol. 2013. Vol. 41, №6. P. 547-557.

55. Thomas D, Apovian C. Macrophage functions in lean and obese adipose tissue. Metabolism. 2017;72:120-43.

56. Trayhurn P, Wood IS. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. Bio-chem. Soc. Trans. 2005;33(5):1078-81.

57. Venkateshaiah SU, Khan S, Ling W. NAMPT/PBEF1 enzymatic activity is indispensable for myeloma cell growth and osteoclast activity. Exp. Hematol. 2013;41(6):547-57.

58. Zhang H., Xie H., Zhao Q. Relationships between serum adiponectin, apelin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in post-menopausal Chinese women // J. Endocrinol. Invest. 2010. Vol. 33, №10. P. 707-711.

59. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. 1994. Vol. 372 (6505). P. 425-432.

58. Zhang H, Xie H, Zhao Q. Relationships between serum adiponectin, apelin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in post-menopausal Chinese women. J. Endocrinol. Invest. 2010;33(10):707-11.

59. Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505): 425-32.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.