CC BY
1712017, том 20, №1 УДК: 616.517-092
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА
Притуло О. А.1, Рычкова И. В.2
Кафедра дерматовенерологии с курсом косметологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
2ГБУЗ РК «Клинический кожно-венерологический диспансер» клинико-диагностическое отделение, 2950006, ул. пер. Братьев Спендиаровых, 6, г. Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Рычкова Ирина Владимировна, врач дерматовенеролог, E-mail:zkissskaz@mail.ru For correspondence: Richkova I.V., dermatologist, E-mail: zkissskaz@mail.ru
Information about authors:
Pritub O. A., http://orcid.org/0000-0001-6515-1924 Richkova I. V., http://orcid.org/0000-0002-8690-8727
РЕЗЮМЕ
Проведен детальный анализ отечественной и зарубежной научной литературы, посвященной исследованию патогенеза псориаза, в результате были выделены современные концепции патогенеза хронического дерматоза. Анализ литературных данных показал неоднозначность суждений о патогенезе псориаза, позволил выявить основные межмолекулярные взаимодействия иммунной направленности, которые объясняют современную патогенетическую терапию псориатической болезни, а также коморбидных состояний.
Ключевые слова: псориатическая болезнь, патогенез, иммунология.
MODERN IDEAS ABOUT THE PATHOGENESIS OF PSORIASIS
Pritub O. A., Rychkova I. V.
Medical Academy named after S. I. Geargievsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Detailed analysis of domestic and foreign scientific literature devoted to the study of the pathogenesis of psoriasis, the result was highlighted modern concepts of the pathogenesis of chronic dermatosis. The analysis of literature data showed the ambiguity of the judgment on the pathogenesis of psoriasis have allowed to identify the main intermolecular interactions of the immune directions that explain modern pathogenetic therapy of psoriatic disease, and comorbid conditions.
Key words: psoriatic disease, pathogenesis, immunology.
Ежегодное увеличение числа больных псориазом, а также с тяжелыми формами дерматоза, приводящими к инвалидизации (псориатический артрит, псориатическая эритродермия, экссуда-тивный и пустулезный псориаз), особенности клинического полиморфизма, трудности терапии относят псориаз к одной из значимых медико-социальных проблем здравоохранения [1-3]. По данным Gudjonsson ^ уровень распространенности заболевания в различных популяциях колеблется от 1 до 11,8 % [4]. Для России этот показатель по официальным данным составляет 2-2,5 % (более 3 млн человек), приблизительно 30% из которых имеют тяжелое течение и инвалидность [29].
Первое классическое описание псориаза принадлежит R.WШan (1809), однако, до сегодняшнего дня этиологические факторы остаются не ясными.
На основании анализа многочисленных исследований, которые были проведены на протяжении десятилетий, можно выделить ряд концепций его развития, которые в определенной мере участвуют в развитии псориаза: инфекционно-иммунологи-ческую, обменную, нейроэндокринную, генети-
ческую и многие другие, которые подчеркивают многофакторный генез происхождения псориати-ческой болезни и его коморбидность.
Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как мультифакториальное, с большой долей вероятности генетического накопления (70-80%) иммуноопосредованное заболевание, в основе которого лежит формирование неадекватного иммунного ответа с дисбалансом между регуляторными и эффекторными Т-клетками [5-11]. Центральное место в инициировании, регуляции и поддержании разнообразия иммунного ответа играют CD4+ Т-(хелперные) клетки (№).
Существовавшая инфекционно-иммунологи-ческая теория остается актуальной, бактериальная и вирусная инфекции способны сенсибилизировать организм через систему Т-супрессоров и оказывать воздействие на базальную мембрану дермы, завершаясь активизацией синтеза циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) и приводя к развитию гиперпролиферации клеток эпидермиса и вовлечение в процесс иммунных клеток.
Одним из факторов иммунопатогенеза псориаза является миграция активированных Т-лимфоцитов с кожно-лимфоцитарным антигеном в кожу после их взаимодействия с антигенпре-зентующими клетками (дендритными клетками -ДК) эпидермиса в регионар-ных лимфоузлах. ДК представляют большой класс моноцитов, которые всегда в значи-тельном количестве обнаруживаются в области псориатических высыпаний. В коже при-сутствуют типа продуцирующие провос-палительные цитокины ИЛ-2, гамма-интер-ферон и фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа), вызывающие клеточно-опосредо-ванный иммунный ответ, и №-2 типа, продуцирующие провоспа-лительные цитокины - ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, приводящие преимущественно к развитию гуморального им-мунного ответа [12].
Большим прорывом в иммунологии явилось открытие в 2005 году субпопуляции ТЬ-клеток, так называемых ^17-клеток, играющие огромную роль в противоинфекционной защите, прежде всего от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно эллиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов, а также в развитии аутоиммунных заболеваний и в регуляции противоопухолевого иммунного ответа [13].
ИЛ-17А - димерный гликопротеин (15 кДа), состоит из 155 аминокислот, обеспечивает взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом. Семейство ИЛ-17 вклю-чает ИЛ-17А, В, С, Б, Е, Б, основной функцией которых является активация синтеза про-воспалительных цитокинов.
При псориазе результатом взаимодействия ИЛ-17 с его рецепторами является индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, хемоки-нов, молекул адгезии и факторов роста, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного процесса [14-17].
При псориазе количество ^17-лимфоцитов увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме. В коже ^17-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины - ФНО-а, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и др., играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [14,16,18,20].
В последние годы большое значение в развитии псориаза отводится Т-регуляторным клеткам, которые обеспечивают иммунологическую толерантность и ограничение иммун-ного ответа [21]. Т-регуляторные клетки оказывают супрессорное действие на эффек-торные Т-лимфоциты и анти-генпрезентирующие клетки посредством секреции ИЛ-10 и ТОБ-Р [6]. Это реализуется при участии белка БОХР3 (ядерный фактор транскрипции-3, связанный с Х-хромосомой), который является
уникальным маркером Т-регуляторных лимфоцитов [6, 22].
В ряде исследований установлено, что количество Т-регуляторных клеток и в перифе-рической крови, и в коже больных псориазом в прогрессирующий период заболевания и в период ремиссии значительно выше, чем у здоровых лиц. Выявлена прямая связь между уровнем экспрессии мРНК белка БОХР3 в коже и количеством Т-регуляторных клеток в периферической крови и коже больных псориазом в прогрессирующем периоде [6, 21, 23]. Это свидетельствует о важной роли дефицита или дисфункции Т-регуляторных клеток в формировании неадекватного иммунного ответа при псориазе, что сопровождается активацией №1- и №17-опосредованного иммунного ответа [6, 19,21].
Кроме того, у больных с обострением распространенного псориаза выявлены повышение общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, клеток с хелперной активностью, содержания М,Е и А, циркулирующих иммунных комплексов, ФНО-а, ИЛ-2, вторичная гранулоцитопатия с повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов [23]. Эти данные свидетельствуют о разнообразных нарушениях в иммунорегулятор-ном и эффекторном звеньях иммунитета, а также подтверждают значимую роль об иммуноопосредо-ванном характере заболевания. [24,25].
Одну из главных ролей в инициации и поддержании иммунного воспаления при псориазе отводят дендритным клеткам [26-28]. Дендритные клетки (ДК) - гетерогенная популяция специализированных клеток, основной функцией которых является инициирование и регуляция иммунного ответа. На коже у больных псориазом обнаруживается увеличение содержания Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса [29,30]. При этом происходит активация клеток Лангерганса, что сопровождается измененим фенотипа - утратой специфических маркеров С0207/Ьапдепп, СБ1а, появлением молекулы СБ11с, продукцией ряда провоспалительных медиаторов, что ведет к пролиферации и диффе-ренцировке антигенспецифичных лимфоцитов, обеспечивающих иммунный ответ. Иммунный ответ, развивающийся при обострении псориаза, начинается с появления большого количества СБ11с-позитивных ДК в области формирующейся псориатической папулы [6,28,31]. Эти клетки индуцируют воспаление в коже за счет продукции провоспалительных медиаторов - ФНО-а, индуци-бельной синтазы окиси азота ^N08), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 и др., а также обеспечивают развитие №1- и №17-опосредованного иммунного ответа, секретируя цитокины ИЛ-12, ИЛ-22 и ИЛ-23 [2729].
Важнейшим звеном в иммунопатогенезе псориаза является дисбаланс про- и противовоспали-
тельных цитокинов [29-32]. При этом заболевании обнаружена повышенная экспрессия ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23,ФНО-а, ИНФ-у, ИНФ-а [19,29-31,33].
Довольно детально в развитии псориатической болезни изучено семейство 11 гомологичных ци-токинов, обладающих плейотропным характером биологической активности, регулирующих все стадии воспалительной реакции [34]. Основными продуцентами ИЛ-1 в коже являются макрофаги, клетки Лангерганса, кератиноциты, эндотелиоци-ты, Т-лимфоциты, фибробласты, ЫК-клетки, ней-трофильные лейкоциты . При этом некоторые из цитокинов синтезируются постоянно [34]. Так, ИЛ-1а постоянно экспрессируется кератиноцитами кожи, обеспечивая обновление эпидермиса, синтез и деградацию коллагеновых волокон и гиалуроно-вой кислоты в дерме, активирует меланогенез [35].
Выявлено, что при псориазе снижена способность кератиноцитов к экспрессии ИЛ-1а, в то время как экспрессия ИЛ-ф повышена.
Существенная роль в патогенезе псориаза принадлежит ИЛ-6, продуцируется различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, кера-тиноциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, клетки трофобласта, опухолевые клетки и др.[36]. К семейству ИЛ-6 относятся также ИЛ-11, ИЛ-31, которые оказывают провоспалительное и иммунорегуляторное действие [34].
Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а, интерферон (ИФН) и колониестимули-рующие факторы, а ингибиторами - ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. ИЛ-6 способен активировать гены-мишени, участвующие в процессах пролиферации, диффе-ренцировки и апоптоза клеток [37]. При псориазе ИЛ-6, синергически взаимодействуя с ИЛ-1 и ФНО-а, вызывает гиперпродукцию эпидермаль-ного фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса [36]. Коротаевой Т.В. и соавторами выявлено повышение содержания ИЛ-6 при псориатическом артрите [38].
В последнее время значительная роль в патогенезе псориаза отводится ряду интерлей-кинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10,19, 20, 22, 24, 26), опосредующих иммуносупрессивное действие [35]. Так, ИЛ-22, который продуцируется ^17-и №22-лимфоцитами, при псориазе нарушает терминальную дифференцировку кератиноцитов, вызывая характер-ные нарушения в эпидермисе у больных псориазом. Это подтверждается выявлением ИЛ-22 мРНК в псориатически поврежденной коже. Более того, уровень ИЛ-22 коррелирует с тяжестью процесса у больных псориазом [39].
При псориазе внимание исследователей привлекает и ИЛ-23, принадлежащий к семейству ИЛ-12. ИЛ-23 продуцируется дендритными и дру-
гими антигенпрезентирующи-ми клетками [40]. Он усиливает пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноци-тов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе и характерных псориатических высыпаний на коже [14, 20,30].
В последнее время показана значимая роль ИЛ-36 в развитии псориаза. Потеря ИЛ-36К.а, естественного антагониста ИЛ-36, способствует переходу заболевания в более тяжелую форму - пустулезный псориаз [41].
У больных псориазом установлено значительное повышение спонтанной продукции ФНО-а, что играет важную роль в инициации и поддержании активности иммунной системы и воспалительной реакции кожи [31,32,35]. ФНО-а является мощным индуктором воспалительного ответа и ключевым регулятором врожденного иммунитета, также он участвует в процессах тканевой репарации, перестройки цитоскелета, эпидер-мальной дифференцировки, регуляции клеточного цикла и апоптоза, что реализуется посредством изменения экспрессии ряда генов [34,42,43].
ФНО-а индуцирует созревание клеток Лангер-ганса и их перемещение к лимфатическим узлам для дальнейшей Т-клеточной активации с формированием Т-лимфоцитов кожи [43]. Провоспалительное действие ФНО-а реализуется путем синтеза провоспалительных цито-кинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-у, ТФР-в (трансформирующий фак-тор роста-в) [31, 43].
У больных псориазом и псориатическим артритом выявили эндотелиальную дисфункцию, повышение проницаемости капилляров, снижение эластичности артерий и показали, что применение ингибиторов ФНО-а значительно улучшает состояние эндотелия у этих пациентов [44].
ФНО-а непосредственно участвует в формировании характерных псориатических вы-сыпаний за счет активации пролиферации кератиноцитов и предотвращения их апоптоза посредством увеличения количества рецепторов вазоинтестинально-го пептида (VIP), активации ингибитора активатора плазминогена 2-го типа и ингибитора сериновой про-теазы [31].Установлено, что повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови, очагах пора-жения коррелирует с увеличением площади высыпаний и тяжестью клинических прояв-лений у больных псориазом [43].
Также установлено, что ФНО-а стимулирует высвобождение матриксных металлопро-теиназ, которые разрушают соединительную ткань и вызывают повреждение суставов, что подтверждается повышением уровня ФНО-а в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке больных псори-атическим артритом [15].
Мультифакториальный генез псориаза рассматривается в ряде исследований по изучению
микрофлоры кишечника, которые установили взаимосвязь между псориазом и микрофлорой кишечника, а также состоянием кишечной стенки и ее проницаемости. Некоторые из ученых определяли ее как кишечную теорию развития псориаза. [45]
При проведении морфологического исследования биоптатов, полученных из разных отделов желудочно-кишечного тракта, были выявлены выраженные дегенеративно-дис-трофические изменения покровного и железистого гастроинтестинального эпителия с деструкцией функционально ведущих цитоплазматических органелл эпителиоцитов. Г.И. Непомнящих и соавт. [46] определяют указанные изменения как «псориатическую гастро-интести-нопатию» и предполагают ее вторичность по отношению к кожным проявлениям. Повреждение эпителия приводит к нарушению процессов секреции и всасывания. В толстой кишке в первую очередь страдает функция всасывающего аппарата коло-ноцитов. Обнаружена прямая зависимость между длительностью течения псориаза и степенью дистрофии слизистой оболочки толстой кишки.
Считают, что при псориазе патологический процесс затрагивает все слои тонкой киш-ки независимо от распространенности кожного процесса, давности заболевания, наличия энтеральных или колитических жалоб. При этом практически всегда выявляется лим-фоидно-гистиоцитарная инфильтрация в собственном слое слизистой оболочки тонкой кишки [47].
Заслуживает отдельного внимания концепция развития псориаза Н.Г. Короткого и М.Ю. Песля-ка, сочетающая в себе кишечную и инфекцион-но-иммунологическую теории. Основатели данной теории рассматривают развитие болезни как процесс постепенного накопления BSP-антигенов (b-Streptococci Proteins) в коже, приводящий к гиперпролиферации эпидермоцитов и активизации иммунного ответа. Однако в этих исследованиях не выяснили причины присутствия BS-антигенов в коже после прекращения фокальной BS-инфекции или в тех многочисленных случаях, когда такой инфекции не было. Позже было высказано предположение, что единственное место, где стрептококки могут не проявлять свою патогенность - это слизистая кишечника. Они могут существовать здесь в течение всей жизни пациента, являясь комменсалами.
Не оставлены без внимания обменная и ней-роэндокринная концепции развития псо-риаза. Основной обмен у пациентов с псориазом замедлен. Нередко выявляются значительные нарушения азотистого обмена. Одним из проявлений изменений азотистого метаболизма при псориазе может быть гиперурикемия, обусловленная гиперпродукцией иммунных комплексов вследствие ускоренного метаболизма пуринов в активно про-
лиферирующих клетках кожи. При псориатической болезни большинство исследований ссылаются на коморбидность.
Псориатический процесс характеризуется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, метаболическими изменениями, поражением внутренних органов [48,50]. По мнению Довжанский С.И., целесообразно говорить о псо-риатической болезни[50]. Установлено, что псориаз сопровождается прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани, сочетающейся с системным пролиферативно-деструктивным васкулитом, что является источником висцеральной патологии при этом заболевании. В патологический процесс при псориазе могут быть вовлечены нервная и сердечно-сосудистая системы, желудочно-кишечный тракт, гепатобилиарная система, мочевыделитель-ная система, опорнодвигательный аппарат. В свою очередь, у этой группы больных показана высокая соматическая отягощенность. Выявлены достоверно более частые проявления сахарного диабета, сердечной недостаточности, ожирения у больных псориазом в сравнении с больными другими дерматозами.
Известно, что при псориазе чаще, чем в общей популяции, встречаются сопутствующие сердечнососудистые заболевания[51].
Нередко псориаз сочетается с метаболическим синдромом. Метаболический синдром (МС) - сочетание патогенетически связанных и взаимоотягчающих нарушений обмена веществ, постепенно прогрессирующих и приводящих к инвалидиза-ции и ранней смерти больных. Традиционно в МС включают тканевую инсулинорезистентность (ИР), гипер-инсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет типа 2, арте-риаль-ную гипертонию, дислипидемию, гиперлипидемию и абдоминальное ожирение [52].
Проанализирована связь метаболического синдрома с псориазом, а также влияние комплексной терапии (с включением метформина и орлистата) на течение псориатичес-кого процесса[48]. Полученные данные свидетельствуют о позитивном эффекте комплексной терапии, однако нет указаний на наличие и динамику развития сердечнососудистой патологии, сравнения с пациентами с нормальной массой тела.
Известно, что у больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания, нарастание массы тела, с нарушением липидного спектра крови, углеводного обмена, гормонального статуса, способствует повышению содержания в сыворотке крови маркеров системного воспаления. Особую роль в системном воспалительном ответе играют провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1^, ФНО-а, которые усугубляют течение ожирения, провоцируя развитие атеросклероза и карди-
оваскулярных нарушений [53-55]. Среди больных псориазом отмечается более высокий удельный вес ожирения, сахарного диабета, сосудистых заболеваний и инсульта.
Молодые пациенты с тяжелыми формами псориаза подвергаются повышенному риску смертности, даже при наличии контроля над этими факторами. Складывается сложная картина, определяющая эти сопутствующие заболевания, ассоциированные с псориазом, и системное воспаление может, в конечном счете, способствовать общей заболеваемости и смертности данных пациентов, однако до сих пор не выяснен вопрос о том, единый ли это системный воспалительный процесс или взаимоотягощающие патогенетически схожие заболевания [56].
Современными исследователями доказано, что подкожные жировые клетки - адипоци-ты, продуцируют провоспалительные цитокины под влиянием медиаторов воспаления, таких как ФНО-а. Это было продемонстрировано на индукции многочисленных иммунных посредников, в том числе ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17 и ФНО-а, из адипоцитов, стимулированных липополисахаридами. Данное исследование также показало, что адипоциты производят С-реактивный белок (СРБ) при хроническом воспалении [57,58]. Это означает возможность участия адипоцитов в процессе воспаления. Как только системное воспаление приводит к развитию заболевания, снижается регуляция адипонектина, в то время как лептин и резистин одновременно повышаются. Лептин играет важную роль в обмене веществ и повышает активность макрофагов, повышает регуляцию ТЫБ-а и 1Ь-6, последний из которых способствует производству СРБ. Резистин является секреторным фактором, связанным с воспалением, который управляет резистентностью к инсулину. В совокупности эти факторы способствуют развитию атеросклероза. Эта модель была поддержана, исследование показало значительную корреляцию между индексом РЛ81 (индекс распространенности и тяжести псориаза) и резистентностью к инсулину, что подтверждается измерениями резистина.
Клинические и экспериментальные исследования убедительно продемонстрировали роль воспаления стенки артерий в патогенезе атеросклероза и связанных с этим инфаркта миокарда и ишемиче-ского инсульта [59]. Особый интерес представляет хроническое вос-паление жировой ткани (ВЖТ), рассматриваемое как следствие и причина ожирения и связанных с ним многочисленных заболеваний. ВЖТ характеризуется клеточной инфиль-тра-цией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и на-рушениями метаболизма жировой ткани (ЖТ), а также повышением в крови уровня таких неспецифических
маркеров воспаления как СРБ, фибриноген, лейкоциты, коррелирующих с выраженностью процесса. Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. Среди последних в клетках ЖТ наиболее значимы активация Inhibitor of kappa B kinase (IKK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ферментов эн-доплазматического ретикулума, протеинкиназы-С (ПК-С), нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, ПК-С приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-kB (Nuclear factor kappa B), который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регулятор-ных субстанций, в том числе, адипокинов, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ), хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др.
Механизмы, инициирующие указанные реакции в адипоцитах, окончательно не уста-новлены. Доминирует представление о ведущей роли цито-кинов секретирующихся активированными про-воспалительными макрофагами ЖТ и, возможно, других веществ. Цитокины, в первую очередь ФНОа, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНО-а).
Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдержи-вающийся: однажды инициированный он прогрессирует уже без наличия дополнительных факторов, возможно, что это также одна из причин трудности лечения ожирения.
В обзоре A. Miner (2004) фазы II и III клинических исследований эффективности биологических препаратов с участием более 10 000 пациентов с умеренным и тяжелым псориазом было показано, что средний индекс массы тела испытуемых составил 30,6.
Распространенность метаболического синдрома в Российской Федерации составляет около 20%. Вне зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома повышение уровня ИМТ и окружности талии тесно связаны с повышенным риском ишемической болезни сердца [60].
Европейские ученые, основываясь на ретроспективных данных, утверждают, что псо-риаз является независимым фактором риска инфаркта миокарда (ИМ), при этом наиболь-ший риск ИМ имеют молодые пациенты с тяжёлыми проявлениями псориаза. Отмечается увеличение на 50% риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, у молодых лиц страдающих псориазом. Средняя продолжительность жизни у таких больных, меньше
чем у здоровых лиц: у мужчин на 3,5 года и 4,4 года у женщин [61,62].
Наличие коморбидной соматической патологии (особенно сердечно-сосудистых забо-леваний) и необходимость её коррекции были отмечены на 18 Конгрессе EADV (Берлин, 2009). Таким образом, исследование маркеров поражения сердечно-сосудистой системы, выявляемых и при бессимптомном течении, привели к предположению роли СВР при кардиоваскулярной патологии.
Активные исследования липидного спектра сыворотки крови проводились в 70-80х гг. прошлого столетия. Среди многочисленных метаболических нарушений, обнаруживаемых у больных псориазом, некоторые авторы особо выделяют изменения в обмене липидов, рассматривая этот дерматоз как своеобразный «липоидоз кожи» или «холестериновый диатез». Одними из первых обратили внимание на накопление в псориатическом эпидер-мисе этерифицированного холестерина Unna с соавт. (1910). В 1933 г. Gruts и Burger сообщили об обнаруженном ими повышении содержания общих липидов и холестерина в сыворотке крови больных.
По мнению Б.С. Ябленика (1964), увеличение концентрации триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) и фосфолипидов (ФС) в сыворотке крови является первичным и способствует манифестации поражения кожи при псориазе. Определённый интерес в этом плане представляют наблюдения Melczer (1963), свидетельствующие о том, что отложение липидов в коже больного псориазом на месте травмы предшествует развитию изоморфной реакции.
При изучении ассоциации псориаза с уровнями холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) у больных псориазом обнаружено учащение в 4 раза ги-перлипидемии IV типа по сравне-нию с популяци-онной частотой гиперлипидемии этого типа (21,3% против 5%). Очевидна роль гиперлипидемии как одного из факторов риска развития псориаза. Концентрации ТГ у больных псориазом в возрастных группах 10-19, 20-29 и 30-39 лет были статистически достоверно выше (Р<0,05) по сравнению с показателями ТГ в аналогичных возрастных группах контроля.
Протеиновый состав сыворотки крови также имеет немаловажное значение, так как белки являются веществами, транспортирующими липиды той или иной плотности к клеткам и тканям организма, обеспечивая липидам свойство растворимости. Выявленные изменения жирового обмена требуют тщательного его изучения у каждого пациента с псориазом и персонифицированного подхода к лечению.
Нередко при псориазе наблюдаются функциональные нарушения нервной системы. Частыми
пусковыми механизмами возникновения и обострения псориаза являются нервно-психическая травма, стрессовые состояния, длительное напряжение [63].
С большой долей вероятности, по мнению большинства авторов, псориаз является генодер-матозом, при котором генетически детерминированные особенности иммунной системы организма обуславливают состояние предрасположенности к заболеванию, которая может реализоваться в течение всей жизни при воздействии триггерных факторов [64,65].
Об этом свидетельствует более высокая кон-кордантность заболевания у монозиготных близнецов (65-72%), чем у дизиготных (15-30%). Более 35 различных локусов статистически достоверно связаны с развитием псориаза [66,67]. Они названы локусами предрасположенности к псориазу (Psoriasis Susceptibility Loci, PSORS). При проведении генетических анализов семей с псориазом наиболее часто идентифицируют локус PSORS1 -область основного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex, MHC) на коротком плече 6 хромосомы.
В локусе PSORS1 находится ген HLA-C, кодирующий лейкоцитарный антиген челове-ка (Human Leukocyte Antigen-C). Аллель HLA-Cw6 является основным аллелем риска возникновения заболевания. Данный аллель встречается у 60% больных псориазом (по сравнению с 15% встречаемости в популяции в целом), при этом у пациентов с ранней манифестацией заболевания он присутствует в 90% случаев, а у больных с поздней манифестацией заболевания -в 50% случаев. Вероятнее всего, роль HLA-Cw6 связана с его участием в иммунном ответе при псориазе: антигенпрезентирующие клетки, например, дендритные клетки, могут презенти-ровать процессированный на HLA-Cw6 антиген CD8+Т-клеткам, таким образом индуцируя запуск адаптивного иммунного ответа. Помимо этого, HLA-Cw6 может взаимодействовать с иммуногло-булиноподобными рецепторами, присутствующими на клетках-естественных киллерах (клетки NK и NKT), активируя иммунный ответ врожденного иммунитета.
Другими генами основного комплекса ги-стосовместимости (MHC), связанными с предрасположенностью к псориазу, являются гены, участвующие в иммунном ответе - напри-мер, ген ERAP1, который влияет на предрасположенность к псориазу у индивидуумов, несущих аллель риска HLA-C.
Помимо генетической предрасположенности важную роль в развитии псориаза играют эпигенетические модификации - метилирование ДНК и модификации гистонов, а также активность различных малых РНК - микроРНК, малых интер-
ферирующих РНК и других некодирующих РНК. Так, например, показано, что промоторы генов р15 (ингибитор CDK4) и р21 (ингибитор CDK2), играющих важную роль в регуляции пролиферации иммунных клеток, гипометилированы при псориазе, что приводит к изменению пролиферативной активности иммунных клеток - у больных псориазом в костном мозге количество колоний колоние-образующих клеток с высоким пролиферативным потенциалом (ИРР-СБС) значительно ниже, чем у здоровых людей.
Связь модификаций гистонов и псориаза изучена недостаточно подробно. На сегодняш-ний день показано снижение уровня ацетилирования гистона Н4 в мононуклеарных клет-ках периферической крови (РВМС) больных псориазом, причем выявлена отрицательная корреляция между уровнем ацетилирования и тяжестью заболевания[68].
Анализ различных популяций малых РНК выявил более 80 микроРНК, а также различ-ные малые интерферирующие РНК и другие типы малых РНК, дифференциально экспрес-сированные в пораженной псориазом коже больных по сравнению с визуально непора-женной кожей [69-71].
Одним из индукторов воспалительного процесса и ключевым активатором неоангиоге-неза при псориазе является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). В очагах поражения кожи отмечается повышенная секреция VEGF, его уровень в сыворотке коррелирует с тяжестью заболевания. В опытах на трансгенных мышах экспрессия VEGF приводила к развитию на коже псориазиформных воспалительных изменений, а введение анти-VEGF антител сопровождалось уменьшением числа кровеносных сосудов, снижением количества клеток инфильтрата в дерме и разрешением высыпаний. В ходе исследований были найдены два генных полиморфизма — ге3025039 и ге2010963, ассоциированных с предрасположенностью к псориатическому артриту и псориазу соответственно [72].
Несмотря на то, что основные тригеры, приводящие к развитию псориаза, уже иденти-фициро-ваны, существуют невыясненные «пробелы» в его патогенезе. На сегодняшний день окончательно не известна природа антигена, приводящего к диффе-ренцировке наивных Т-лимфоцитов в популяции №1, №17, Тс17 и №22. Тот факт, что около 20% больных не отзываются на анти-ТОТ и анти-1Ь-12+анти-1Ь-23 терапию, говорит нам о возможных альтернативных путях развития заболевания, которые не идентифицированы на сегодняшний день.
Существование так называемого «молекулярного шрама» -остаточного геномного профиля болезни, измененной экспрессии некоторых генов, которая после успешного лечения заболевания не возвращается к нормальным показателям, позволяет выдвинуть предположение об аномалиях,
лежащих в основе заболевания и не связанных с активно-стью иммунных клеток. Некоторые из генов, входящих в «молекулярный шрам», характеризуются сниженным уровнем метилирования, что говорит о возможной роли данной эпигенетической модификации в развитии заболевания [73].
Таким образом, псориатическая болезнь имму-ноопосредованное заболевание, имеющее мульти-факториальный генез, с высокой долей генетического наследования, немаловажную роль в патогенезе которого играют коморбидные состояния, что требует современного персонифицированного подхода в терапии псориаза, повышения качества жизни данной категории пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кунгуров Н. В., Филимонкова Н. Н., Тузан-кина И. А. Екатеринбург. Псориатическая болезнь.: Изд. Уральского университета; 2002.
2. Бердникова Э. Р., Филимонкова Н. Н., Тузан-кина И. А. К вопросу об иммунопатогенезе псориаза Иммунология. Аллергология. Инфектология. 2004;5:27-30.
3. Holm S. J., Sanchez F., Carlen L. M. Genetics of psoriasis. Acta Derm Venereol. 2005;85:2-8.
4. Gudjonsson J. T., Elder J. T. Дерматология Фиц-патрика в клинической практике. Перевод с англ. М.: изд-во БИНОМ; 2012;1:180-207.
5. Лукьянов А.М., Малютин В. А., Сикорская Т.А. Современные представления об иммунопатогенезе псориаза. Здравоохранение (Минск). 2013;6:19-24.
6. Хайрутдинов В. Р. Роль CD 11с-позитивных дендритных клеток в патогенезе псориаза. Вестник дерматологии и венерологии. 2012;3:58-64.
7. Ammar M., Souissi-Bouchlaka C., Gati A. Psoriasis: physiopathology and immunogenetics. [French] Pathologie Biologie. 2014;62(1):10-23.doi: 10.1016/j.patbio.2013.07.014
8. Bovenschen H. J. van de Kerkhof, P. E. van Erp, R. Woestenenk. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin. Journal of Investigative Dermatology. 2011;131(9):1853-1860.doi: 10.1038/ jid.2011.139
9. Cai Y., C. Fleming, J. Yan. New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis .Cellular & Molecular Immunology. 2012;9(4):302-309.doi: 10.1038/ cmi.2012.15
10. Lima Ede A., Lima Mde A. Reviewing concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. [Review] Anais Brasileiros de Dermatologia. 2011;86 (6):1151-1158.
11. Raju S. S. Psoriasis and lasting implications. Expert Review of Clinical Immunology. 2014;10(21):75-77.doi:10.1586/1744666x.2014.872033
12. Шапиро Л. А. Состояние желудочно-кишечного тракта и псориаз: клинико-лабораторные параллели, способ коррекции. Медицинский вестник МВД. 2011;(1):52-56.
13. Jabbari A., Johnson-Huang L. M.,. Krueger J. G. Role of the immune system and immunologicalcircuits in psoriasis. Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia 2011 February;146(1):17-30.
14. Frleta M, Siebert., S., McInnes I. B. The interleukin-17 pathway in psoriasis and psoriatic arthritis: disease pathogenesis and possibilities of treatment. Current Rheumatology Reports. 2014;16(4):414.doi:10.1007/s11926-014-0414-y
15. Krueger J. G., Fretzin S., Suarez-Farinas M. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. Journal of Allergy & Clinical Immunology. 2012;130(1):145-154. doi:10.1016/j.jaci.2012.04.024
16. Lynde C. W., Poulin Y., Vender R. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. [Review]Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;71 ( 1): 141 -150. doi:10.1016/j.jaad.2013.12.036
17. Sonder S. U.. Paun A. CIKS/Act1-mediated signaling by IL-17 cytokines in context: implications for how a CIKS gene variant may predispose to psoriasis. Journal of Immunology. 2012;188(12):5906-5914. doi:10.4049/jimmunol.1103233
18. Coimbra S., Figueiredo A., Castro E., Rocha-Pereira P.. The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis. International Journal of Dermatology. 2012;51(4):389-395.UI:22435425. doi:10.1111/j.1365-4632.2011.05154.x
219. Farkas A., Kemeny L.. Monocyte-derived interferon-alpha primed dendritic cells in the pathogenesis of psoriasis: new pieces in the puzzle. International Immunopharmacology. 2012;13(2):215-218.doi:10.1016/j.intimp.2012.04.003
20. Wada Y., Cardinale I., Khatcherian A. Apilimod inhibits the production of IL-12 and IL-23 and reduces dendritic cell infiltration in psoriasis. PLoS ONE [Electronic Resource]. 2012;7(4).doi: 10.1371/journal. pone.0035069
21. Mattozzi C.,. Salvi M, D'Epiro S. Importance of regulatory T cells in the pathogenesis of psoriasis: review of the literature. Dermatology. 2013;227(2):134-145.doi: 10.1159/000353398
22. Bovenschen H. J., P. C. van de Kerkhof, P. E. van Erp, R. Woestenenk. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin.Journal of Investigative Dermatology.2011;131(9):1853-1860.
23. Richetta A.G. , C. Mattozzi, M. Salvi,S. Giancristoforo. CD4+ CD25+ T-regulatory cells in
psoriasis. Correlation between their numbers and biologics-induced clinical improvement. European Journal of Dermatology. 2011;21(3):344-348.
24. Azarsiz E., Ertam I., Karaca N. IgG-anti-IgA antibodies: an autoimmune finding in patients with psoriasis vulgaris. Minerva Medica. 2012;103(3):183-187
25. Quatresooz P., Hermanns-Le T., Pierard G.E. Ustekinumab in psoriasis immunopathology with emphasis on the Th17-IL23 axis: a primer. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2012.doi: 10.1155/2012/147413
26. Cools N., Petrizzo A, Smits E. Dendritic cells in the pathogenesis and treatment of human diseases: a Janus Bifrons? Immunotherapy. 2011;3(10):1203-1222. doi: 10.2217/imt.11.110
27. Kim T. G., Kim D. S., Kim H. P. The pathophysiological role of dendritic cell subsets in psoriasis. [Review] BMB reports. 2014;47(2):60-68. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.2.014
28. Yoshiki R., Kabashima K., Honda T. IL-23 from Langerhans cells is required for the development of imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis by induction of IL-17A-producing T cells. Journal of Investigative Dermatology. 2014;134(7):1912-1921. doi: 10.1038/jid.2014.98
29. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Николас Дж. Ф., Пьюиг Л. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии .Вестн. Дер-матол. и венерологии. 2010;1:35-47.
30. Coimbra S., Figueiredo A, Castro E., Rocha-Pereira P. The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis. International Journal of Dermatology. 2012;51(4):389-395.UI: 22435425 doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.05154.x.
31. Lowes M. A., Suarez-Farinas M., Krueger J. G. Immunology of psoriasis. Annual Review of Immunology. 2014;32:227-255.
32. Michalak-Stoma A., Pietrzak A., Szepietowski J. C, Zalewska-Janowska A. Cytokine network in psoriasis revisited. European Cytokine Network. 2011;22(4):160-168.
33. Пинегин Б. В., Иванов О. Л., Пинегин В. Б. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013;3:19-25.
34. Симбирцев А. С. Новые возможности применения цитокинов в дерматологии и косметологии. Вестник эстетической медицины. 2010;9(2):44-50.
35. Nograles K. E. Krueger J. G. Anti-cytokine therapies for psoriasis. Experimental Cell Research. 2011;317(9):1293-1300.doi: 10.1016/j. yexcr.2011.01.024
36. Mihara M., Hashizume M., Yoshida H. IL6/ IL-6 receptor system and its role in physiological
and pathological conditions. Clinical Sci (Lond), 2012;122(4):143-159.doi: 10.1042/cs20110340
37. Насонов Е. Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний - ингибиция интерлейкина 6 и интерлейкина 17. Современная ревматология. 2013;3:5-14.
38. Коротаева Т. В., Логинова Е. Ю., Новиков А. А. Цитокиновый профиль при псориатическом артрите: поиск взаимосвязей с воспалением и реологическими свойствами крови. Научно-практическая ревматология. 2011;1:27-32.
39. Hao J. Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. [Review] Inflammation. 2014;37(1):94-99.doi: 10.1007/s10753-013-9715-y
40. Qu N., Xu M, Mizoguchi I. Oivotal roles of T-helper 17-telated cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases. Clin Devel Immunol. 2013. doi: 10.1155/2013/968549
41. Towne J. E., Sims J. E. IL-36 in psoriasis. Current Opinion in Pharmacology. 2012;12(4):486-490.doi: 10.1016/j.coph.2012.02.009
42. Lima Ede A., Lima Mde A. Reviewing concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2011;86 (6):1151-1158.
43. Patel R., Cafardi J. M., Patel N. Tumor necrosis factor biologics beyond psoriasis in dermatology. Expert Opinion on Biological Therapy. 2011;11(10):1341-1359.
44. Brezinski E .A., Follansbee M. R., Armstrong E .J., Armstrong A. W. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review. Current Pharmaceutical Design. 2014;20(4):513-528. doi: 10.2174/138161282004140213123852
45. Матусевич С. Л., Хардикова С. А., Петров И .М. Псориаз в сочетании с патологией желудочно-кишечного тракта. Томск; 2013.
46. Непомнящих Г. И., Хардикова С .А., Ай-дагулова С. В. Псориаз и описторхоз: морфогенез гастроинтестинопатии. М.: Издательство РАМН, 2003.
47. Газиев А. Р., Ослопов В. Н., Шамов Б.А. Псориаз и гемостаз. Практическая Медицина. 2013;1-4 (73):20-23.
48. Перламутров Ю. Н., Микрюков А. В. Кли-нико-лабораторные характеристики псориаза, ассоциированного с гормонально-метаболическими нарушениями. Росс. Журнал кожных и венерич. Болезней. 2013;5:46-50.
49. Haroon M., Gallaher P., Heffernan E. High Prevalence of Metabolic Syndrome and of Insulin Resistance in Psoriatic Arthritis is Associated with the Severity of Underlying Disease J. Rheum. 2014;41 (7):1357-65.doi: 10.3899/jrheum.140021
50. Довжанский С. И., Утц С. Р. Псориаз или псориатическая болезнь. Саратов;1992.
51. Kimball A. B., Szapary P., Mrowietz U. Underdiagnosis and undertreatment of cardiovascular risk factors in patients with moderate to severe psoriasis J. Am. Acad. Dermatol. 2011;21:885-888.
52. Haroon M., Gallaher P., Heffernan E. High Prevalence of Metabolic Syndrome and of Insulin Resistance in Psoriatic Arthritis is Associated with the Severity of Underlying Disease J. Rheum. 2014;41(7):1357-65.doi: 10.3899/jrheum.140021.
53. Шишова А. С., Князева Л. А., Князева Л. И. Изменения функционального состояния эндотелия и механических свойств сосудов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом под влиянием терапии. International journal of experimental education. 2011;1:29-30.
54. Lakshmi S., Nath A. K. Metabolic syndrome in patients with psoriasis: A comparative study Indian. Dermatol. Online. 2014;5(2):132-7.doi: 10.4103/22295178.131080
55. Reich К. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. JEADV. 2012;2:3-11.
56. Asha K., Sharma S. B. Association of carotid intima-media thickness with leptin and apoliprotein b/apoliprotein a-I ratio reveals imminent predictors of subclinical atherosclerosis in psoriasis patients .Acta Medica. 2014;27(1):21-7.doi: 10.14712/18059694.2014.4
57. Archier Е. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. JEADV. 2012;3:22-31.
58. Eder L., Javakar J., Polloc R. Serum adipokines in patients with psoriatic arthritis and psoriasis alone and their correlation with disease activity. Ann. Reum. Dis. 2013;72(12):1956-61.
59. Puig L. Obesity and psoriasis: body weight and body mass index influence the response to biological treatment. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011;5:1007-1011.
60. Farley E, Menter A. Psoriasis: comorbidities and associations. G Ital Dermatol Venereol. 2011;146(1):9-15
61. Horreau C., Pouplard C. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic literature review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerel. 2013;3:12-29.doi: 10.1111/jdv.12163
62. Boehncke S., Salgo R., Garbaraviciene J. Effective continuous systemic therapy of severe plaque-type psoriasis is accompanied by amelioration of biomarkers of cardiovascular risk: results of a prospective longitudinal observational study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011;25:1187-1193.
63. Кунгуров Н. В., Филимонкова Н. Н., Топыч-канова Е. П. Системная воспалительная реакция и явления дислипидемии при псориазе. Фундаментальные исследования. 2013; 9-1:188-194.
64. Минеева А. А., Кожушная О. С., Знаменская Л. Ф. Результаты изучения генетических факторов предрасположенности к псориазу среди населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии. 2013;5:78-90.
65. Хайрутдинов В. Р., Михайличенко А. Ф., Пи-скунова А. А. Ассоциация полиморфизма гена il12b с предрасположенностью к псориазу в популяции Северо-Западного региона России. Вестник дерматологии и венерологии.2011;6:25-28.
66. Ellinghaus D., Ellinghaus E., Nair R. P., Stuart P. E. Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifiesseven shared susceptibility loci. Am J Hum Genet.2012;90(4):636-47.
67. Zhang P., Su Y., Zhao M., Huang W., Lu Q. Abnormal histone modifications in PBMCs from patients with psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol. 2011;21(4):552-7.
68. Joyce C. E., Zhou X., Xia J., Ryan C., Thrash B., Menter A., Zhang W., Bowcock A. M. Deep sequencing of small RNAs from human skin reveals major alterations in the psoriasis. miRNAome. Hum Mol Genet. 2011;20(20):4025-46.
69. Lovendorf M. B., Mitsui H., Zibert J. R., Ropke M. A., Hafner M., Dyring-Andersen B., Bonefeld C. M., Krueger J. G., Skov L. Laser capture microdissection followed by next-generation sequencing identifies disease-related microRNAs in psoriatic skin that reflect systemic microRNA changes in psoriasis. Exp Dermatol. 2015.10.1111/exd.12604.doi: 10.1111/ exd.12604
70. Butt C., Lim S., Greenwood C. et al. VEGF, FGF1, FGF2 and EGF gene polymorphisms and
psoriatic arthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:1.
71. Tian S., Krueger J. G., Li K., Jabbari A., Brodmerkel C., Lowes M. A., Suarez-Farinas M. Metaanalysis derived (MAD) transcriptome of psoriasis defines the «core» pathogenesis of disease. PLoS One. 2012;7(9):e44274.
REFERENCES
1. Kungurov N. V., Filimonkova N. N., Tuzankina I. A. Ekaterinburg Psoriatic disease: Ed. Ural University; 2002. (In Russ)
2. Berdnikova E. R., Filimonkova N. N., Tuzankina I. A. To the question about the immunopathogenesis of psoriasis Immunology. Allergology. Infectology. 2004;5:27-30. (In Russ)
3. Holm S. J., Sanchez F., Carlen L. M. Genetics of psoriasis. Acta Derm Venereol. 2005;85:2-8.
4. Gudjonsson J. T., Elder J. T. Dermatology of Fitzpatrick in clinical practice. The translation from English. M.: publishing house BINOM; 2012;1:180-207.
5. Lukyanov, A. M., Malyutin,T. A. Sikorska T.A. Current views on the immunopathogenesis of psoriasis. Health (Minsk).2013;6:19-24. (In Russ)
6. Khairutdinov V. R. The Role of CD 11c-positive dendritic cells in the pathogenesis of psoriasis. Bulletin of dermatology and venereology. 2012;3:58-64. (In Russ)
7. Ammar M., Souissi-Bouchlaka C., Gati A. Psoriasis: physiopathology and immunogenetics. [French] Pathologie Biologie. 2014;62(1):10-23.doi: 10.1016/j.patbio.2013.07.014
8. Bovenschen H. J. van de Kerkhof, P. E. van Erp, R. Woestenenk. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin. Journal of Investigative Dermatology. 2011;131(9):1853-1860.doi: 10.1038/ jid.2011.139
9. Cai Y., C. Fleming, J. Yan. New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis .Cellular & Molecular Immunology. 2012;9(4):302-309.doi: 10.1038/ cmi.2012.15
10. Lima Ede A., Lima Mde A. Reviewing concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. [Review] Anais Brasileiros de Dermatologia. 2011;86 (6):1151-1158.
11. Raju S. S. Psoriasis and lasting implications. Expert Review of Clinical Immunology. 2014;10(21):75-77.doi:10.1586/1744666x.2014.872033
12.Shapiro L. A. State of the gastro-intestinal tract and psoriasis: clinical and laboratory Parallels, the method of correction. Medical Bulletin of the Ministry of interior. 2011;(1):52-56. (In Russ)
13. Jabbari A., Johnson-Huang L. M.,. Krueger J. G. Role of the immune system and immunologicalcircuits in psoriasis. Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia 2011 February;146(1):17-30.
14. Frleta M, Siebert., S., McInnes I. B. The interleukin-17 pathway in psoriasis and psoriatic arthritis: disease pathogenesis and possibilities of treatment. Current Rheumatology Reports. 2014;16(4):414.doi:10.1007/s11926-014-0414-y
15. Krueger J. G., Fretzin S., Suarez-Farinas M. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. Journal of Allergy & Clinical Immunology. 2012;130(1):145-154. doi:10.1016/j.jaci.2012.04.024
16. Lynde C. W., Poulin Y., Vender R. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. [Review] Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;71 ( 1 ): 141 -150. doi:10.1016/j.jaad.2013.12.036
17. Sonder S. U.. Paun A. CIKS/Act1-mediated signaling by IL-17 cytokines in context: implications for how a CIKS gene variant may predispose to psoriasis. Journal of Immunology. 2012;188(12):5906-5914. doi:10.4049/jimmunol.1103233
18. Coimbra S., Figueiredo A., Castro E., Rocha-Pereira P.. The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis. International Journal of Dermatology. 2012;51(4):389-395.UI:22435425. doi:10.1111/j.1365-4632.2011.05154.x
219. Farkas A., Kemeny L.. Monocyte-derived interferon-alpha primed dendritic cells in the pathogenesis of psoriasis: new pieces in the puzzle. International Immunopharmacology. 2012;13(2):215-218.doi:10.1016/j.intimp.2012.04.003
20. Wada Y., Cardinale I., Khatcherian A. Apilimod inhibits the production of IL-12 and IL-23 and reduces dendritic cell infiltration in psoriasis. PLoS ONE [Electronic Resource]. 2012;7(4).doi: 10.1371/journal. pone.0035069
21. Mattozzi C.,. Salvi M, D'Epiro S. Importance of regulatory T cells in the pathogenesis of psoriasis: review of the literature. Dermatology. 2013;227(2):134-145.doi: 10.1159/000353398
22. Bovenschen H. J., P. C. van de Kerkhof, P. E. van Erp, R. Woestenenk. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin.Journal of Investigative Dermatology.2011;131(9):1853-1860.
23. Richetta A.G. , C. Mattozzi, M. Salvi,S. Giancristoforo. CD4+ CD25+ T-regulatory cells in psoriasis. Correlation between their numbers and biologics-induced clinical improvement. European Journal of Dermatology. 2011;21(3):344-348.
24. Azarsiz E., Ertam I., Karaca N. IgG-anti-IgA antibodies: an autoimmune finding in patients with psoriasis vulgaris. Minerva Medica. 2012;103(3):183-187
25. Quatresooz P., Hermanns-Le T., Pierard G.E. Ustekinumab in psoriasis immunopathology with emphasis on the Th17-IL23 axis: a primer. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2012.doi: 10.1155/2012/147413
26. Cools N., Petrizzo A, Smits E. Dendritic cells in the pathogenesis and treatment of human diseases: a Janus Bifrons? Immunotherapy. 2011;3(10):1203-1222. doi: 10.2217/imt.11.110
27. Kim T. G., Kim D. S., Kim H. P. The pathophysiological role of dendritic cell subsets in psoriasis. [Review] BMB reports. 2014;47(2):60-68. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.2.014
28. Yoshiki R., Kabashima K., Honda T. IL-23 from Langerhans cells is required for the development of imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis by induction of IL-17A-producing T cells. Journal of Investigative Dermatology. 2014;134(7):1912-1921. doi: 10.1038/jid.2014.98
29. Kubanova A. A., Kubanov A. A, Agric J., Nicholas F,. Puig L. Immune mechanisms of psoriasis. New strategy for biological therapy. Vestn. Dermatol. and venereology. 2010;1:35-47. (In Russ)
30. Coimbra S., Figueiredo A, Castro E., Rocha-Pereira P. The roles of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis. International Journal of Dermatology. 2012;51(4):389-395.UI: 22435425 doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.05154.x.
31. Lowes M. A., Suarez-Farinas M., Krueger J. G. Immunology of psoriasis. Annual Review of Immunology. 2014;32:227-255.
32. Michalak-Stoma A., Pietrzak A., Szepietowski J. C, Zalewska-Janowska A. Cytokine network in psoriasis revisited. European Cytokine Network. 2011;22(4):160-168.
33. Pinegin B. V., Ivanov O. L., Pinegin B. V. The Role of immune cells and cytokines in the development of psoriasis .Russian journal of skin and venereal diseases. 2013;3:19-25. (In Russ)
34. Simbirtsev A. S. New opportunities for the use of cytokines in dermatology and cosmetology. Bulletin of aesthetic medicine.2010;9(2):44-50. (In Russ)
35. Nograles K. E. Krueger J. G. Anti-cytokine therapies for psoriasis. Experimental Cell Research. 2011;317(9):1293-1300.doi: 10.1016/j. yexcr.2011.01.024
36. Mihara M., Hashizume M., Yoshida H. IL6/ IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clinical Sci (Lond), 2012;122(4):143-159.doi: 10.1042/cs20110340
37. Nasonov E. L. New directions of pharmacotherapy of rheumatic diseases - inhibition of interleukin-6 and interleukin 17. Modern rheumatology. 2013;3: 5-14. (In Russ)
38. Korotaeva T. V., Loginova E. Yu., Novikov A. A. Cytokine profile in psoriatic arthritis: finding relationships with inflammation and rheological properties of blood. Scientific-practical rheumatology. 2011;1:27-32. (In Russ)
39. Hao J. Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. [Review] Inflammation. 2014;37(1):94-99.doi: 10.1007/s10753-013-9715-y
40. Qu N., Xu M, Mizoguchi I. Oivotal roles of T-helper 17-telated cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases. Clin Devel Immunol. 2013. doi: 10.1155/2013/968549
41. Towne J. E., Sims J. E. IL-36 in psoriasis. Current Opinion in Pharmacology. 2012;12(4):486-490.doi: 10.1016/j.coph.2012.02.009
42. Lima Ede A., Lima Mde A. Reviewing concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2011;86 (6):1151-1158.
43. Patel R., Cafardi J. M., Patel N. Tumor necrosis factor biologics beyond psoriasis in dermatology. Expert Opinion on Biological Therapy. 2011;11(10):1341-1359.
44. Brezinski E .A., Follansbee M. R., Armstrong E .J., Armstrong A. W. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review.
Current Pharmaceutical Design. 2014;20(4):513-528. doi: 10.2174/138161282004140213123852
45. Matusevich S. L., Khardikova S. A., Petrov I. M. Psoriasis in combination with pathology of the gastrointestinal tract. Tomsk.2013. (In Russ)
46. Nepomnyashchikh G. I., Khardikova S. A., Aidagulov S. V. Psoriasis and opisthorchiasis: the morphogenesis of gastrointestinal. M.: Publishing house of RAMS, 2003. (In Russ)
47. Gaziev A. R., Oslopov V. N., Shamov B. A. Psoriasis and hemostasis. Practical Medicine. 2013;1-4(73):20-23. (In Russ)
48. Perlamutrov Yu. N., Mikryukov A. V. Clinical and laboratory characteristics of psoriasis associated and hormonal metabolic disorders. Ross. Journal of skin and venereal. Diseases. 2013;5:46-50. (In Russ)
49. Haroon M., Gallaher P., Heffernan E. High Prevalence of Metabolic Syndrome and of Insulin Resistance in Psoriatic Arthritis is Associated with the Severity of Underlying Disease J. Rheum. 2014;41 (7):1357-65.doi: 10.3899/jrheum.140021
50. Dovzhansky S. I., Utts S. R.. Psoriasis or psoriatic disease. Saratov. 1992. (In Russ)
51. Kimball A. B., Szapary P., Mrowietz U. Underdiagnosis and undertreatment of cardiovascular risk factors in patients with moderate to severe psoriasis J. Am. Acad. Dermatol. 2011;21:885-888.
52. Haroon M., Gallaher P., Heffernan E. High Prevalence of Metabolic Syndrome and of Insulin Resistance in Psoriatic Arthritis is Associated with the Severity of Underlying Disease J. Rheum. 2014;41(7):1357-65.doi: 10.3899/jrheum.140021.
53. Shishova A. S., Knyazeva L. A., Knyazeva L. I. Changes of functional condition of endothelium and mechanical properties of blood vessels in patients with arterial hypertension with metabolic syndrome under the influence of therapy International journal of experimental education. 2011;1:29-30. (In Russ)
54. Lakshmi S., Nath A. K. Metabolic syndrome in patients with psoriasis: A comparative study Indian. Dermatol. Online. 2014;5(2):132-7.doi: 10.4103/22295178.131080
55. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. JEADV. 2012;2:3-11.
56. Asha K., Sharma S. B. Association of carotid intima-media thickness with leptin and apoliprotein b/apoliprotein a-I ratio reveals imminent predictors of subclinical atherosclerosis in psoriasis patients .Acta Medica. 2014;27(1):21-7.doi: 10.14712/18059694.2014.4
57. Archier E. Carcinogenic risks of psoralen UV-A therapy and narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. JEADV. 2012;3:22-31.
58. Eder L., Javakar J., Polloc R. Serum adipokines in patients with psoriatic arthritis and psoriasis alone
and their correlation with disease activity. Ann. Reum. Dis. 2013;72(12):1956-61.
59. Puig L. Obesity and psoriasis: body weight and body mass index influence the response to biological treatment. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011;5:1007-1011.
60. Farley E, Menter A. Psoriasis: comorbidities and associations. G Ital Dermatol Venereol. 2011;146(1):9-15
61. Horreau C., Pouplard C. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic literature review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerel. 2013;3:12-29.doi: 10.1111/jdv.12163
62. Boehncke S., Salgo R., Garbaraviciene J. Effective continuous systemic therapy of severe plaque-type psoriasis is accompanied by amelioration of biomarkers of cardiovascular risk: results of a prospective longitudinal observational study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2011;25:1187-1193.
63. Kungurov N. In. Filimonkova N. N., Topychkanova, E. P. The Systemic inflammatory response and the phenomenon of dyslipidemia in psoriasis. Fundamental research. 2013;9-1:188-194. (In Russ)
64. Mineeva, A. A., Cojusna O. S., and Znamenskaya L. F. The results of the study of genetic factors of predisposition to psoriasis among the population of the Russian Federation. Bulletin of dermatology and venereology. 2013;5:78-90. (In Russ)
65. Khairutdinov V. R., Mickle, A. F., Piskunov
A. A. The Association of il12b polymorphisms with susceptibility to psoriasis in a population of NorthWest region of Russia. Bulletin of dermatology and venereology. 2011;6:25-28. (In Russ)
66. Ellinghaus D., Ellinghaus E., Nair R. P., Stuart P. E. Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifiesseven shared susceptibility loci. Am J Hum Genet.2012;90(4):636-47.
67. Zhang P., Su Y., Zhao M., Huang W., Lu Q. Abnormal histone modifications in PBMCs from patients with psoriasis vulgaris. Eur J Dermatol. 2011;21(4):552-7.
68. Joyce C. E., Zhou X., Xia J., Ryan C., Thrash
B., Menter A., Zhang W., Bowcock A. M. Deep sequencing of small RNAs from human skin reveals major alterations in the psoriasis. miRNAome. Hum Mol Genet. 2011;20(20):4025-36.
69. Lovendorf M. B., Mitsui H., Zibert J. R., Ropke M. A., Hafner M., Dyring-Andersen B., Bonefeld C. M., Krueger J. G., Skov L. Laser capture microdissection followed by next-generation sequencing identifies disease-related microRNAs in psoriatic skin that reflect systemic microRNA changes in psoriasis. Exp Dermatol. 2015.10.1111/exd.12604.doi: 10.1111/exd.12604
70. Butt C., Lim S., Greenwood C. et al. VEGF, FGF1, FGF2 and EGF gene polymorphisms and psoriatic arthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:1.
71. Tian S., Krueger J. G., Li K., Jabbari A., Brodmerkel C., Lowes M. A., Suarez-Farinas M. Metaanalysis derived (MAD) transcriptome of
psoriasis defines the «core» pathogenesis of disease. PLoS One. 2012;7(9):e44274.
