CC BY
338
ОБЗОРЫ
© Бельских Э.С., Звягина В.И., Урясьев О.М., 2016 УДК 616-008.9
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ПОДХОДАХ К КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
Э.С. БЕЛЬСКИХ, В.И. ЗВЯГИНА, О.М. УРЯСЬЕВ
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань
MODERN CONCEPTS OF THE PATHOGENESIS AND APPROACHES TO CORRECTION OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION
E.S. BELSKIKH, V I. ZVYAGINA, O.M. URYAS'EV
Ryazan State Medical University, Ryazan
Текущий обзор посвящен митохондриальной дисфункции - ключевому патогенетическому звенуширокого круга метаболических расстройств, а так же потенциальным подходам к её диагностике и коррекции в клинической практике.
Ключевые слова: митохондриальная дисфункция, активные формы кислорода, ок-сидативный стресс, антиоксиданты.
The current review is devoted to mitochondrial dysfunction - a key pathogenetic link of a wide range of metabolic disorders, and also potential approaches to its diagnostics and correction in clinical practice.
Keywords: mitochondrial dysfunction, reactive oxygen species, oxidative stress, antioxidants.
Под митохондриальной дисфункцией принято понимать типовой патологический процесс, который не имеет этиологической или нозологической специфики и характеризуется, в первую очередь, нарушением энергообразующей функции митохондрий [1, 12, 13, 16]. В зависимости от этиологии митохондриальную патологию разделяют на первичную, связанную с наследственностью, и вторичную, обусловленную воздействиями окружающей среды, напримерприобретёнными заболева-
ниями или токсическими воздействиями [1, 21]. Так как митохондрии производят большую часть энергии для клеток, то ми-тохондриальные расстройства, прежде всего, затрагивают ткани с высоким энергопотреблением, поражая такие органы как ЦНС, мышцы и сердце, хотя, в конечном счете, вовлеченной в патологический процесс может оказаться любая ткань [28]. Симптомы митохондриальной дисфункции неспецифичны и соответствуют тканевой локализации пораженных митохондрий.
Примером этому могут служить двигательные расстройства и деменция, характерные для повреждения митохондрий нейронов ЦНС, а также развитие кардио-миопатии типичные при вовлечения в патологический процесс митохондрий кар-диомиоцитов сердца [28].
В настоящее время метаболическое направление коррекции митохондриаль-ной дисфункции остается малоэффективным [12, 16]. Данная проблема, по мнению ряда исследователей, является прямым результатом ограниченного понимания биологии энергетики клетки и её взаимосвязи с влиянием окружающей среды [12]. В связи с этим более полному и динамичному развитию митохондри-ально-ориентированного подхода в терапии метаболических и дегенеративных заболеваний способствовало бы изучение изменения митохондриальной функции как посредника общеметаболических сдвигов всего организма. Этот подход, в свою очередь, определяет значение мито-хондриальной дисфункции как ключевого патогенетического звена широкого круга заболеваний, включая метаболический синдром, сердечно-сосудистые и неврологические расстройства [1, 12, 16, 21, 28].
Рассматривая причины митохондри-альной дисфункции необходимо остановиться на некоторых её предпосылках, связанных соспецификой биологии митохондрий. Уникальной особенностью ми-тохондриальной ДНК (мтДНК), в отличие от ДНК ядра клетки человека, является наличие множества её копий в одной клетке, материнский тип наследования, отсутствие интронов, очень малое количество некодирующих последовательностей. Большое значение имеет локализация мтДНК - она расположена в непосредственной близости от среды богатой активными формами кислорода (АФК), что объясняет крайне высокую скорость мутаций мтДНК по сравнению с ДНК ядра клетки [15, 21, 26]. Благодаря наличию множества копий мтДНК в каждой клетке, исходные и мутантные молекул мтДНК могут сосуществовать вместе. Это состоя-
ние известно как гетероплазмия. Большинство патогенных мутаций, ответственных за клинические проявления мито-хондриальной патологии присутствуют в гетероплазмичном состоянии. Как для развития значимого биохимического дефекта в клетке, так и для проявления симптомов заболеваний, процент мутантных мтДНК от общего количества мтДНК должен превышать некоторый критический пороговый уровень специфичный для каждой ткани, что является основной причиной вариабельности клинических проявлений митохондриальных заболеваний у различных лиц [15, 21, 23].
Исходя из описанных выше особенностей мтДНК можно сделать предположение, что по мере старения человека в его клетках будет возрастать количество мутантных митохондрий со сниженной функциональной активностью, обладающих меньшими компенсаторными возможностями в отношении повреждающих факторов внешней среды. В свою очередь это будет создавать предпосылки для развития и поддержания метаболических нарушений, что, возможно, стоит учитывать в терапии хронических заболеваний.
Специфичной чертой метаболизма митохондрии является неразрывная связь между производством АТФ и АФК, которые генерируются в ходе перемещения электронов по дыхательной цепи. Причина этой связи заключается в электронном строении молекулы кислорода: у двух одиночных электронов на самой внешней ор-битали 02 одинаковое квантовое число спина, которое вводит ограничение спина для принятия электрона [26]. Таким образом, 02 в один момент времени может принять только один электрон в процессе восстановления, чтов итоге приводит к образованию нескольких промежуточных свобод-норадикальных звеньев. Так, супероксид-анион 02'-образуется в митохондриях как результат восстановления 02 различными коферментами и субстратами цикла Кребса и дыхательной цепи. Супероксид-анион в свою очередь может стать источником пе-роксида водорода и крайне токсичного гид-
роксильного радикала. Последний образуется при восстановлении перекиси в присутствии металлов переменной валентности, например ионов железа или меди, что носит название реакции Фентона [9, 19, 28]. Довольно длительное время АФК считались побочными и вредными продуктами аэробного дыхания. Это позволяло объяснить повреждающий эффект избыточного образования АФК при ряде патологических состояний и рассматривать ихкак одну из причин, лежащих в основе митохондриаль-ной дисфункции [3, 28]. Действительно, перепроизводство АФК митохондриями связано со значительным числом заболеваний, включая нейродегенеративные расстройства, болезни сердца и метаболические нарушения, такие как ожирение и диабет 2 типа [12, 28]. Однако, как установлено в настоящее время, АФК продуцируются контролируемым образом и в норме поддерживаются в низкой концентрации. Они служат для модуляции митохондриальных процессов и взаимодействия с остальной частью клетки, что обеспечивается контролем со стороны защитных антиоксидантных систем [3, 21, 19].
Среди других митохондриальных функций выделяют регулирование клеточного апоптоза и содержания внутриклеточного кальция, различные аспекты метаболизма железа, окисления жирных кислот и биосинтеза аминокислот. Однако именно нарушение клеточного дыхания и производства АТФ является наиболее существенным фактором в патогенезе митохонд-риальной дисфункции, прямо или косвенно опосредующим нарушениевсех остальных функций митохондрий [15, 16, 21].
Учитывая особенности функционирования дыхательной цепи митохондрий, можно прийти к выводу, что нарушение динамического равновесия между энерго-продуцирующей функцией митохондрий и образованием АФК является одной из ключевых предпосылок митохондриаль-ной дисфункции. Другим важным аспектом развития нарушения работы митохондрий является эффективностьфункциони-рования антиоксидантной системы.
Дисбалансмежду образованием АФК и их нейтрализацией приводит к состоянию широко известному как оксидатив-ный стресс (ОС) - гиперпродукции АФК с соответствующим снижением синтеза АТФ и нарушением всех других функций митохондрий [1, 3, 15, 20, 21]. ОС может приводить к повреждениям клетки вплоть до некроза или запуска процессов апопто-за. Причиной оксидативного стресса, как следует из особенностей функционирования дыхательной цепи, может стать любой фактор, способствующий утечке электронов с комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) на О2. Наиболее очевидными из них является гипо- и гипероксия, когда соответственно накапливается значительное количество коферментов, напримерКЛВ*И2 и ЕЛВ*И2,способных напрямую восстановить О2, или когда напротив, значительно повышается концентрация О2 [3, 7, 22]. Менее очевидным является ингибирование клеточного дыхания под действием провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опу-холи-а и интерлейкин-6, участвующих в воспалительном ответе и способных подавлять активность комплексов I и III дыхательной цепи [3, 20, 22]. Другой причиной усиления генерации АФК может служить повышенная активность ферментов цикла трикарбоновых кислот, например сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и альфа-кетоглутаратдегидрогеназы [3, 7].
Учитывая наличие динамического равновесия между производством АФК и антиоксидантной системой митохондрий, причиной митохондриальной дисфункции может выступать как дефицит неспецифических антиоксидантов - убихинона, витаминов Е и С, глутатиона, так и снижение активности ферментов антиоксидантной системы, например, супероксиддисмутазы иглутатионпероксидазы [3]. В свою очередь причиной снижения антиоксидантной емкости митохондрий могут служить лекарства, на что обычно обращают мало внимания в повседневной клинической практике [7]. Например, статины, использующиеся для коррекции дислипидемии,
снижают уровень убихинона, играющего ключевую роль в переносе электронов с восстановленных коферментов на комплекс III дыхательной цепи.Аспирин, широко использующийся в качестве антиаг-регантного и жаропонижающего средства, секвестрируеткофермент А, тем самым смещая равновесие в сторону связанного кофермента А и уменьшая метаболический потенциал митохондрий [12].
Механизм повреждающего действия ОС сложен. Он включает активацию пе-рекисного окисления липидов с повреждением клеточных и митохондриальных мембран. Это повышает их проницаемость и приводит к увеличению уровня внутриклеточного и внутри митохондри-ального Ca2+.
Высокая концентрация Ca2+ приводит к разобщению окислительного фос-форилирования и клеточного дыхания, что сопровождается приростом количества коферментов и субстратов в восстановленной форме, например лактата, а так же создает условия для дополнительной генерации АФК. Повышение концентрации кальция также активирует Ca2+ -зависимые протеазы, липазы, эндонуклеа-зы и NO-синтазы [3, 7, 12].
С одной стороны, активация митохондриальнойNO-синтазы приводит к ингибированию комплекса IV дыхательной цепи и снижению энергообразующей функции митохондрии. С другой стороны, в условиях высокого уровня АФК^О превращается в токсичный пероксинит-рит, нитрозилирующий многие белки с нарушением их конформации и функции [3, 6, 8, 15, 21].
Активация фосфолипазы А2 сопровождается включением «неконтролируемого каскада» арахидоновой кислоты, активацией цикло- и липооксигеназных путей, что приводит к накоплению лейкот-риенов, тромбоксанов и простагландинов, которые на уровне тканей могут способствовать спазму сосудов с последующим кровоизлиянием, что является проявлением митохондриальной дисфункции на тканевом уровне [3].
Окислительная модификация белков, характерная для ОС, приводит к инактивации ключевых ферментов метаболизма митохондрий - аконитазы, ми-тохондриальной лактатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, комплексов дыхательной цепи, что так же приводит к снижению уровня продукции АТФ митохондриями и увеличению продукции АФК. Снижение активности аденилат-циклазы, №+/К+-АТФазы, Са2+-АТФазы клеточных мембран в условиях дефицита АТФпри ОС приводит к деполяризации мембран, нарушению водно-электролитного обмена и рН [3, 8, 13].
Итогом ОС является интенсивный распад фосфолипидов клеточных мембран, включая кардиолипин, расположенный на внутренней мембране митохондрий, участвующий в качестве кофактора в работе значительного количества транспортных белков. Нарушение метаболизма кальция и процессы окислительного повреждения кардиолипина приводят к открытию мито-хондриальной поры проницаемости -большого неспецифического канала, проходящего через обе митохондриальные мембраны [3, 7, 13]. Открытие митохонд-риальной поры нивелирует электрохимический градиент, прекращает производство АТФ митохондриями вызывает высвобождение проапоптотических факторов в ци-тозоль, что ведет к гибели клетки.
Среди повреждений, вызываемых АФК, главной мишенью служит мтДНК, непосредственно регулирующая функционирование митохондрий. При этом можно наблюдать порочный круг: ОС приводит к мутациям мтДНК, а накапливающиеся мутированные мтДНК, избежавшие аутофагии, благоприятствуют в дальнейшем развитию ОС [7, 12]. Стоит учесть, что активность СДГ, комплекса II дыхательной цепи, не отражает эти изменениям тДНК, так как этот фермент кодируется ядерной ДНК, а в большей степени это относится к комплексам1 и IV, частично кодируемым генами мтДНК. Они часто снижают свою активность у пациентов с наличием мутаций мтДНК [15].
С учётомотмеченных выше особенностей биологии митохондрий и механизмов ОС становится очевидным значение оценки степени выраженности митохонд-риальной дисфункции в динамике и оценка резервных возможностей митохондрий. Однако в настоящее время диагностика митохондриальной дисфункции затруднена из-за отсутствия универсальных биохимических критериевпоказателей метаболизма при различных видах патологии [1]. Определение концентрации лактата и пирувата и их соотношения в ликворе и сыворотке крови может быть ценно при ряде наследственных энцефаломиелитов, обусловленных первичной митохондри-альной дисфункцией, но использование этого критерия в повседневной практике при вторичной митохондриальной патологии представляется затруднительным [1, 16, 21]. Исследование содержания жирных кислот, определение тиольного статуса и продуктов ОС в крови может использоваться только в качестве ориентировочных критериев [1, 15, 21]. Отмечается, что значительная часть заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией, как первичных, так и вторичных, сопровождается снижением уровня L-карнитина, поэтомудостаточно специфичным методом могло бы служить определение уровня карнитина в крови [1, 9]. Достаточно точным методом диагностики служит гистохимический и цитологический анализ биоптатов пораженных тканей, однако необходимость в биопсии и явление гетероплазмии делает этот диагностический подход целесообразным лишь для узкого круга наследственных заболеваний [1, 16, 21]. Менее травматичной и более доступной альтернативой анализа биоптата является цитохимический анализ активности митохондриаль-ных ферментов в клетках периферической крови, например лимфоцитах, что может быть актуальным для подтверждения вторичной митохондриальной дисфункции у широкого круга больных[21]. В настоящее время разработаны доступные методики определения активности СДГ, ЛДГ и а-
глицеролфосфатдегидрогеназы [1]. Также, определенный интерес в диагностике ми-тохондриальной дисфункции при развитии ОС представляет определение маркеров окислительного стресса в различных тканях и клетках, например малоновый диальдегид и окислено модифицированные белки [2, 3, 4, 5]. Возможность с помощью цитохимического анализа митохондрий клеток крови оценивать динамику митохондриальной дисфункции в процессе терапии позволит с одной стороны оценить эффективность используемого препарата, а с другой - подобрать более подходящую схему лечения [1].
Рассмотрев обозначенные выше особенности биоэнергетики митохондрий, можно предположить, что в качестве точек приложения, как для идентификации, так и для коррекции митохондриальной дисфункции, мог бы послужить ряд мито-хондриальных ферментов и метаболитов: СДГ, как часть ЦТК и непосредственный донор электронов для ЦПЭ, аконитаза, как часть ЦТК, NaVK-АФТаза, митохондри-альная NO-синтаза и NO, как регуляторы активности клеточного дыхания, уровень Ca2+, компоненты антиоксидантной системы, L-карнитин.
Разработка успешных методов лечения митохондриальной патологии крайне сложна. К одному из наиболее перспективных направлений в терапии митохонд-риальной дисфункции относят стратегию повышения митохондриального биогенеза - увеличение числа митохондрий [16]. Считается, что ключевым фактором, стимулирующим биогенез митохондрий является 1-а коактиватор у-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1a). Среди способов стимуляции образования PGC-1a выделяют значение сиртуинов, АМФ-активируемой протеин-киназы (AMPK), Ca / кальмодулинзави-симой протеинкиназы/митоген-активируе-мой протеинкиназы (CAMK/MAPK) и C-Jun N-терминальной киназы (JNK). В настоящее время для каждого из способов активации выработки PGC-1a исследуются стимулирующие агенты [16]. Сообща-
ется, что 5-аминоимидазол-4-карбоксами-да рибонуклеозид (AICAR) активирует АМРК , увеличивая митохондриальный биогенез и уровень АТФ, дополнительно снижая уровень АФК в клетках с дефектом комплекса I ЦПЭ [25]. Ресвератрол, активно изучаемый в последнее время ан-тиоксидант и фитоалексин, стимулирует экспрессию 8ГО.Т1 (НАД-зависимая де-ацетилаза сиртуин-1) и улучшает окисление жирных кислот в митохондриях в условиях дефицита карнитинпальмитоил-трансферазы 2 [8]. Безафибрат, используемый в качестве гиполипидемического средства, активирует рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом - а (РРАЯ-а). В ряде исследований было также установлено положительное влияние безафибрата на окисление жирных кислот при дефиците карнитинпальмитоилтранс-феразы 2, что сопровождалось повышением физической активности [18].
Интересно отметить, что даже сама по себе физическая нагрузкав виде дозированных аэробных упражнений стимулирует биогенез митохондрий,но лежащий в основе этого явления механизм полностью еще не изучен [27].
В последние годы в качестве потенциальной стратегии лечения митохондри-альной дисфункции исследуют кетоген-ную диету, характеризующуюся низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров. Голод, вызванный недостатком углеводов, и высокий уровень синтезируемых кетоновых тел,приводят к стресс-реакции, в результате которой активируется множество транскрипционных факторов и кофакторов, в том числе и сиртуин 1, АМРК, РОС-1а, что значительно усиливает митохондриальный биогенез. Так же сообщается, что подобная диета уменьшает количество мутантных ДНК, увеличивает число разобщающих белков и повышает уровень митохондри-ального глутатиона [23].
Наряду с подходом, направленным на стимуляцию биогенеза митохондрий, внимания заслуживает так же поддерживающая терапия митохондриальной дис-
функции, представляющая собой применение ко-факторов и витаминов, направленная на компенсирование различных аспектов митохондриальной дисфункции [16, 22]. Наиболее активно в настоящее время исследуются кофермент Q10 и его аналоги, L-карнитин, дихлорацетат, аль-фа-липоевая кислота [22, 28].
Наиболее благоприятным свойством коэнзима Q10 является его двойная роль в качестве компонента дыхательной цепи и одного из самых эффективных сборщиков АФК [11]. Несмотря на благотворное влияние, отсутствие побочных эффектов и широкое применение коэнзима Q10 в терапии митохондриальных заболеваний, доказательная база остается недостаточной ввиду нехватки клинических исследований этого препарата на больших когортах пациентов [24].
L-Карнитин играет важную роль в процессе окисления и этерификации жирных кислот. Первичный дефицит карнитина из-за дефектов синтеза не является типичным признаком митохондриального расстройства, но у пациентов с митохондри-альной патологией часто наблюдается низкий уровень L-карнитина в плазме. L-карнитин в основном используется у пациентов с митохондриальными нарушениями, чтобы восстановить уровень свободного карнитина. В основном L-карнитин используется вместе с коэнзимом Q10 [9].
Дихлорацетат поддерживает активным пируватдегидрогеназый комплекс за счет ингибирования активности его киназы, обеспечивая, таким образом, снижение уровня молочной кислоты. Он не рекомендуется пациентам с MELAS из-за отсутствия каких-либо полезных эффектов и потенциальной роли в нервной токсичности. Применения дихлорацетата также следует избегать в случаях, когда пациенты склонны к развитию периферической нейропатии [10].
Идебенон, будучи аналогом коэнзи-ма Q, обеспечивает перенос электронов в процессе клеточного дыхания. Исследование о влиянии идебенона на фибробла-сты больных нейроофтальмопатией Лебе-ра продемонстрировало заметное улучше-
ние в функционировании комплекса I, но в тоже время разнонаправленное влияние на процессы клеточного дыхания в це-лом.Этопоставило под сомнениевозмож-ную эффективность препарата. Однако рандомизированное контролируемое исследование пациентов с врожденной ней-роофтальмопатией Лебера показало заметное улучшение остроты зрения при терапии идебеноном [14].
Альфа-липоевая кислота является кофактором трех митохондриальных ферментов (дигидролипоилацетилтрансфера-зы, а-кетоглутаратдегидрогеназы и декар-боксилазы а-кетокислот с разветвленной цепью) и впервые использовалась для лечения дефицита пируватдегидрогеназного комплекса почти 25 лет назад. Недавно было установлено, что у ряда пациентов с нарушением энергетического метаболизма в митохондриях имеются дефекты в синтезе липоевой кислоты. Возможно, что лечение с помощью липоевой кислоты сможет оказать благоприятный эффект для этой группы пациентов [17].
Подводя итог вышесказанному, следует подчеркнуть, что необходимо дальнейшее изучение митохондриальной дисфункции, как в качестве ключевого патогенетического звена отдельных заболеваний, так и в качестве посредника общеметаболических сдвигов всего организма, а также аспектов её идентификации, что в совокупности позволит выработать наиболее оптимальную стратегию коррекции митохондриальных расстройств.
Литература
1. Вторичная митохондриальная дисфункция при остром коронарном синдроме / Ю.А. Васюк [и др.] // РФК. - 2007.
- №1. - С. 41-47.
2. Головач Н.А. Оценка состояния систем ПОЛ и АОС у больных акне с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта при включении в комплексную терапию апипрепаратов/ Н.А. Головач, Н.П. Ермошина, С.А. Исаков // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2014. - №1.
- С. 38-42.
3. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. - СПб.: Изд-во «Медицинская пресса», 2006. - 400 с.
4. Ильичева А.С. Характеристика продуктов окислительного повреждения белков миокарда на фоне гипергомоци-стеинемии / А.С. Ильичева, М.А. Фомина, Д.В. Медведев // Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2014. - №4. - С. 37-42.
5. Ильичева А.С. Состояние окислительного карбонилирования белков мышечных тканей при выраженнойгипер-гомоцистеинемии / А.С. Ильичева, М.А. Фомина // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. -2015. - №1. - С. 45-51.
6. Урясьев О.М. Роль оксида азота в регуляции дыхательной системы / О.М. Урясьев, А.И. Рогачиков // Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2014. -№2. - С. 133-139.
7. Ajith T.A. Mitochondria-targeted agents: Future perspectives of mitochondrial pharmaceutics in cardiovascular diseases / T.A. Ajith, T.G. Jayakumar // World J Cardiol. - 2014. - Vol. 6, № 10. - P. 1091-1099.
8. Bastin J. Exposure to resveratrol triggers pharmacological correction of fatty acid utilization in human fatty acid oxidation-deficient fibroblasts / J. Bastin, A. Lopes-Costa, F. Djouadi // Hum Mol Genet. - 2011. - Vol. 20, №10. - P. 2048-2057.
9. Cofactor treatment improves ATP synthetic capacity in patients with oxidative phosphorylation disorders / B.J. Marriage [et al.] // Mol Genet Metab. - 2004. - Vol. 81, №4. - P. 263-272.
10. Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial / P. Kaufmann [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, №3. - P. 324-330.
11. Dimauro S. A critical approach to the therapy of mitochondrial respiratory chain and oxidative phosphorylation diseases / S. Dimauro, P. Rustin // Biochim Biophys Acta. - 2009. -Vol. 1792. - P. 1159-1167.
12. Douglas C.W. Mitochondrial Energetics and Therapeutics / C.W. Douglas, F. Weiwei, P. Vincent // Annu Rev Pathol. -2010. - Vol. 5. - P. 297-348.
13. Fosslien E. Review: Mitochondrial medicine cardiomyopathy caused by defective oxidative phosphorylation / E. Fosslien // Ann Clin Lab Sci. - 2003. - Vol. 33, №4. -P. 371-395.
14. Fraser Alexander J. The Neuro-Ophthalmology of Mitochondrial Disease / Alexander J. Fraser, Valérie Biousse, Nancy J. Newman // Surv Ophthalmol. - 2010. -Vol. 55, № 4. - P. 299-334.
15. Idebenone increases mitochondrial complex I activity in fibroblasts from LHON patients while producing contradictory effects on respiration / C. Angebault [et al.] // BMC Res Notes. - 2011. -Vol. 4. - P. 557.
16. Kanabus M. Development of pharmacological strategies for mitochondrial disorders / M. Kanabus, S.J. Heales, S. Rahman // British Journal of Pharmacology.-2014. - Vol. 171, №8. - P. 1798-1817.
17. Lipoic acid synthetase deficiency causes neonatal-onset epilepsy, defective mi-tochondrial energy metabolism, and glycine elevation / J.A. Mayr [et al.] // Am J Hum Genet. - 2011. - Vol. 89, №6. - P. 792-797.
18. Long-term follow-up of bezafi-brate treatment in patients with the myopath-ic form of carnitinepalmitoyltransferase 2 deficiency / J.P. Bonnefont [et al.] // Clin Pharmacol Ther. - 2010. - Vol. 88, № 1. -P. 101-108.
19. Mailloux Ryan J. Teaching the fundamentals of electron transfer reactions in mitochondria and the production and detection of reactive oxygen species / Ryan J. Mailloux // Redox Biology. - 2015. - Vol. 4. - P. 381-398.
20. Marin-Garcia J. Abnormal cardiac and skeletal muscle mitochondrial function in
pacing-induced cardiac failure / J. MarinGarcia, M.J. Goldenthal, G.W. Moe // Car-diovasc Res. - 2001.- Vol. 52, № 1. -P. 103-110.
21. Mitochondrial Disease: Clinical Aspects, Molecular Mechanisms, Transla-tional Science, and Clinical Frontiers / Ben Thornton [et al.] // J Child Neurol. - 2014. -Vol. 29, №9. - P. 1179-1207.
22. Mitochondrial disorders: Challenges in diagnosis & treatment / Nahid Akh-tar Khan [et al.] // Indian J Med Res. - 2015.
- Vol. 141, № 1. - P. 13-26.
23. Nunnari J. Mitochondria: in sickness and in health / J. Nunnari, A. Suomalai-nen // Cell. - 2012. - Vol. 148, №6. - P. 1145-1159.
24. Quinzii C.M. Coenzyme Q and mitochondrial disease / C.M. Quinzii, M. Hira-no // Dev Disabil Res Rev. - 2010. - Vol. 16, №2. - P. 183-188.
25. Screening for active small molecules in mitochondrial complex I deficient patient's fibroblasts, reveals AICAR as the most beneficial compound / A. Golubitzky [et al.] // PLoS ONE. - 2011. -Vol. 6, №10.
- P.e26883.
26. Taylor R.W. Mitochondrial DNA mutations in human disease / R.W. Taylor, D.M. Turnbull // Nat Rev Genet. - 2005. -Vol. 6. - P. 389-402.
27. The effect of training on the expression of mitochondrial biogenesis- and apoptosis-related proteins in skeletal muscle of patients with mtDNA defects / P.J. Adhi-hetty [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Me-tab. - 2007. - Vol. 293, №3. - P. 672-680.
28. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine / D.C. Wallace // Annu. Rev. Genet. - 2005. - Vol. 39. - P. 359-407.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Бельских Эдуард Сергеевич - клинический ординатор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.
E-mail: ed.bels@yandex.ru
Звягина Валентина Ивановна - к.б.н., доц. кафедры биологической химии с курсом КЛД ФДПО ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.
E-mail: vizvyagina@yandex.ru
Урясьев Олег Михайлович - д.м.н., проф., зав. кафедрой факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.
E-mail: uryasev08@yandex.ru
