CC BY
1105
ОБЗОРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМЫ
И.В. Ермакова1 ФГБНУ «Институт возрастной физиологии Российской академии образования», Москва
В обзоре, наряду с рассмотрением классических механизмов регуляции гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси, представлены новые данные исследований сигнальных путей этой эндокринной системы.
Ключевые слова: Кортикотропин-релизинг-гормон, урокортины, аргинин ва-зопрессин, адренокортикотропный гормон, проопиомеланокортин, глюкокорти-коиды.
Function of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. In this review, along with the discussion of classical ideas about the mechanisms of regulation of the hypothalam-ic-pituitary-adrenal axis, new research data about signaling pathways of the endocrine system is presented.
Keywords: Corticotropin-releasing hormone, urocortin, arginine vasopressin, adrenocorticotropic hormone, proopiomelanocortin, glucocorticoids.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось - главная нейроэндокринная система, ответственная за поддержание гомеостаза организма, адаптацию к факторам внешней среды и выживание во время стресса. Она состоит из паравентри-кулярного ядра гипоталамуса, гипофиза и коры надпочечников. Нормальное функционирование ГГНС приводит к секреции надпочечниками глюкокортикои-дов в ритмическом и импульсном режиме. Глюкокортикоиды играют важную роль обеспечении жизнедеятельности организма, регулируя обмен веществ, пищевое поведение, активность сердечно-сосудистой системы. Кроме иммуносу-прессивного действия, они потенцируют защитную реакцию иммунной системы. Циркадианное и стресс-индуцированное увеличение уровня глюкокортикоидов необходимо для выживаемости нейронов гиппокампа, консолидации памяти, образования возбуждающих синапсов и дендритов позвоночника [68]. За последние годы накоплен большой фактический материал, обогащающий наше понимание механизмов регуляции деятельности ГГНС, краткое рассмотрение которых стало целью настоящего обзора.
Гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон
Активизация ГГНС начинается с выпуска кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ), 41-аминокислотного пептида, выделенного в 1981 году [69]. Гипофизо-тропные нейроны КРГ находятся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а не-
Контакты: 'Ермакова И.В. - E-mail: <ermek61@mail.ru>
гипофизотропные КРГ нейроны в изобилии обнаружены в лимбических структурах (миндалина, голубое пятно). Активация нейронов КРГ зависит от центростремительных нейронов ствола головного мозга и лимбической системы, что приводит к синтезу и выпуску гормона [5].
КРГ оказывает свое действие посредством КРГ-рецепторов 1 и 2 типа (КРГ-Р1 и КРГ-Р2), которые кодируются разными генами [20; 45]. Рецепторы к КРГ являются мембранными белками, принадлежащих к семье из семи трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком. У человека существуют три вида рецепторов КРГ-Р2: OTr^á, КРГ-Р2Р и КРГ-Р2у, различающихся по внеклеточному амин-терминальному домену [40]. Распределение в тканях КРГ рецепторов 1 и 2 типа сильно варьирует [9, 46]. КРГ-Р1 и КРГ-Р2á экспрессируются по всему мозгу, причем 2 тип рецептора более распространен, чем 1 тип; КРГ-Р2Р экспрес-сируется на периферии, главным образом, в сердце и скелетных мышцах [64]. Различная локализация этих типов рецепторов предполагает их разную функциональную роль [31]. КРГ связывается с обоими КРГ-рецепторами, но более высоким сродством обладает к КРГ-Р1.
Кроме КРГ и его рецепторов в регуляцию стероидогенеза также вовлечены КРГ-подобные пептиды - урокортин I, II и III [36, 61]. КРГ и урокортины кодируются разными генами и их экспрессия наблюдается в разных тканях. Так, урокор-тины обнаруживаются в лобной и височной коре, гипоталамусе, плаценте, сердце, легких, гонадах, поджелудочной железе [43; 49; 51; 64; 73]. Сродство КРГ и уро-кортинов к двум рецепторам значительно отличается. Урокортин I связывается с одинаковым сродством к обоим рецепторам, тогда как урокортин II и III связываются только с КРГ-Р2 [4; 47]. Урокортины являются важными модуляторами реакции на стресс, уменьшают аппетит, снижают тревожность, симптомы депрессии и артериальное давление [55; 63]. Данные белки, связываясь с КРГ-Р2, частично опосредуют уменьшение реакции на стресс, инициированную активацией КРГ-Р1 [71]. Эти четыре пептида (КРГ и 3 урокортина) являются весьма консервативными у млекопитающих, что соответствует физиологической важности сигнальной системы [44].
Еще одним регулятором стероидогенеза является специфический КРГ-связывающий белок (КРГ-СБ) или транскортин, присутствие которого обнаружено в различных зонах ЦНС. Возможное функциональное значение КРГ-СБ - модуляция активности КРГ на клеточном уровне, т.к. его деятельность опосредована гормоном. Предполагают, что основное действие КРГ-СБ в мозге или уменьшение доступного КРГ, или облегчение лиганд-индуцированной активации КРГ-Р2 рецепторов [13]. Также КРГ-СБ действует как негативный регулятор КРГ in vivo, способствуя удалению или деградации КРГ [72]. Связывающая способность КРГ-СБ находится в обратной зависимости от концентрации кортикостероидов в крови [10, 13, 59].
Недавние исследования показали, что КРГ и урокортины влияют на стероидо-генез не только через ЦНС, но и напрямую, внутри надпочечника, где они образуют паракринную регуляторную петлю. КРГ и урокортины, их рецепторы типа 1 и типа 2, а также эндогенный псевдорецептор к КРГ-СБ экспрессируются в адре-нокортикальных, хромаффинных клетках [67].
Гипофизарный адренокортикотропный гормон
Адренокортикотропный гормон (АКТГ), 39-аминокислотный пептид, вырабатываемый клетками передней доли гипофиза, синтез и секрецию которого стимулирует КРГ, воздействуя на рецепторы 1 типа (КРГ-Р1) в кортикотрофах гипофиза [3]. Ранее считалось, что эти клетки вырабатывают исключительно АКТГ. Однако в настоящее время установлен его предшественник - проопиомеланокортин (ПОМК). Он синтезируется в гипофизе и в нейронах гипоталамуса, затем подвергается пост-трансляционному процессингу ткане-специфическим способом с образованием различных биологически активных пептидов [76], например, Р-липопротеина ф-ЛПХ) и про-АКТГ [1].
Воздействие КРГ на секрецию АКТГ потенцируется синергетическим действием аргинин вазопрессина, продуцируемого нейросекреторными клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса [30; 54]. Действие аргинин вазопрессина (АВ) опосредовано взаимодействием со специфическими рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы АВ являются классическими плазматическими мембранными рецепторами, связанными с G-белками. Существует три вида АВ рецепторов: В 1a, B1b (или В3) и В2. Рецептор В1Ь, связанный с Gq-белками, расположен в кортикотрофах передней доле гипофиза, где он стимулирует гормональный сигнал [8; 56]. Сам по себе АВ имеет слабое влияние на высвобождение АКТГ, его эффект является дополнительным к действию КРГ. В кортикотрофах происходит объединение АВ/В1Ь и КРГ/КРГ-Р1 сигнальных путей [56], при котором эндогенный вазопрессин в 2-3 раза усиливает способность КРГ высвобождать АКТГ [75].
Секреция АКТГ также находится под влиянием других факторов. Так, окси-тоцин конкурирует за связывающие рецепторы аргинин вазопрессина [41, 53]; опиоидные пептиды подавляют выпуск КРГ на уровне гипоталамуса [65]; эндо-каннабиноиды негативно регулируют основной и стресс реактивный выпуск АКТГ на нескольких уровнях ГГНС [21, 28], белок-супрессор цитокиновой сигна-лизации-3 (SOCS-3) подавляет индукцию ПОМК и секрецию АКТГ. Все эти эффекты являются ингибирующими. Стимулируют секрецию АКТГ катехоламины, инициируя выпуск КРГ посредством а1-адренэргических рецепторов [7]; грелин повышает секрецию АКТГ при стимуляции аргинин вазопрессина [39] и регулирует ГГНС при остром стрессе [26, 60]; цитокины - интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-3 и ИЛ-6 и TNF-a инициируют выпуск АКТГ через гипоталамус [15, 29, 35, 66].
Регуляция синтеза глюкокортикоидов в надпочечниках
В физиологических условиях синтез глюкокортикоидов контролируется, прежде всего, АКТГ [75]. Секрецию этих стероидов из надпочечников АКТГ стимулирует через меланокортиновый рецептор 2 типа (МК-Р2), который экспресси-руется в пучковой зоне. После связывания АКТГ с (МК-Р2), происходит увеличение протеинкиназы А (ПКА), опосредующей фосфорилирование острого стерои-догенного белка ^АЯ), который способствует транспорту холестерина, предшественника стероидных гормонов внутри митохондрий, где ряд ферментативных реакций приводит к синтезу глюкокортикоидов [70]. Недавние исследования показали, что МК-Р2 зависит от со-экспрессии вспомогательного белка MRAP [50; 74] и его гомолога MRAP2. MRAP взаимодействует с МК-Р2, перемещая его к плазматической мембране клетки для образования функционального рецептора к
АКТГ [18, 19, 27, 33]. MRAP2 связывается с МК-Р4, чтобы обеспечить чувствительность к АКТГ, а также уменьшить его постоянную активность [6].
На экспрессию гена МК-Р2 влияют несколько транскрипционных факторов: SF-1, DAX-1 и AP-1. Первый из них играет ключевую роль в стероидогенезе, второй - ингибирует SF-1-опосредованную индукцию генов стероидогенеза, третий -модулирует реакцию гена МК2-Р на цАМФ [14; 24].
Передача сигнала АКТГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточной цАМФ при участии протеинкиназы [34; 58]. АКТГ оказывает на надпочечники как острое, так и хроническое воздействие, конечным результатом которого является инициация стероидогенеза. Быстрая реакция опосредована активностью StAR, который необходим для перемещения холестерина с наружной на внутреннюю мембрану, где происходит отщепление боковой цепи холестерина с помощью 20,22-десмолазы - фермента P450scc, кодируемого геном CYP11A1 [42, 48]. Хроническая реакция АКТГ усиливает синтез ферментов стероидогенеза: HSD3B2, CYP11A1, CYP17, CYP21A2, CYP11B1 [11; 22; 62; 74].
Регуляция ГГНС посредством обратной связи
Глюкокортикоиды регулируют активность ГГНС, и, таким образом, собственную продукцию, с помощью механизма обратной связи. На уровне гипоталамуса они подавляют экспрессию и высвобождение КРГ с АВ, на уровне гипофиза - секрецию АКТГ и транскрипцию ПОМК. Кроме глюкокортикоидов, инги-бирующая обратная связь опосредована внутриклеточной продукцией гена ре-прессора, раннего индуцируемого цАМФ-репрессора (ICER), ограничивающего величину и продолжительность нейронной активации [5]. Парвоцеллюлярные нейроны гипоталамуса экспрессируют глюкокортикоидные рецепторы двух типов: высокоаффинный ГР-I (минералокортикоидный рецептор) и низкоаффинный ГР-II (глюкокортикоидный рецептор) [17; 38]. ГР I типа реагирует на низкий уровень глюкокортикоидов, он активационный, а ГР II типа отвечает на более высокий уровень гормона, проявляя ингибиторные свойства в одних системах и акти-вационные в других. Итак, в гипоталамусе экспрессируются глюкокортикоидные рецепторы, а глюкокортикоиды регулируют транскрипцию генов КРГ и уровень экспрессии непосредственно в паравентрикулярном ядре [35; 36].
Регуляция ГГНС по механизму обратной связи бывает острой, когда выпуск КРГ тормозится относительно быстро, и хронической, с низким уровнем регуляции экспрессии КРГ и аргинин вазопрессина в нейронах паравентрикуллярного ядра [37]. Медленная обратная связь предполагает торможение ПОМК и реагирует на величину концентрации глюкокортикоидов. При down-регуляции глюкокортикоиды подавляют транскрипцию гена ПОМК и КРГ, а также синтез мРНК аргинин вазопрессина и его секрецию. Ингибирование транскрипции КРГ глюкокор-тикоидами включает в себя белок/белковые взаимодействия и/или модуляцию афферентных входов в паравентрикулярное ядро гипоталамуса [25].
Недавние исследования установили существование не-геномного внутри-надпочечникового подавления синтеза глюкокортикоидов, противодействующего АКТГ, по-видимому, за счёт активации специфических рецепторов (МК-Р2) сигнального пути [70]. Этот механизм позволяет надпочечникам быстро высвобож-
дать глюкокортикоиды, в то же время предотвращая их неконтролируемый выброс в ответ на большое увеличение уровня АКТГ при стрессе.
Кроме вышеперечисленных регуляторов активности ГГНС, в контроле её деятельности участвует и лимбическая система. При стрессе лимбические структуры регулируют активность ГГНС по-разному. Опиоиды, связываясь с рецепторами, экспрессия которых наблюдается в ядре одиночного пути (ЯОП) и гипоталамусе, тормозят её активность [16]. Ангиотензин II и серотонин активируют ГГНС, при этом первый из них напрямую стимулирует секрецию КРГ, а второй - через серо-тонинэргические нейроны ядер шва [2; 52]. Ингибирует активность ГГНС гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК), которую секретируют магноцеллюлярные клетки супраоптического ядра гипоталамуса [23; 57]. Как базовая, так и стресс-индуцированная активность ГГНС поддерживается через обратную связь с помощью ГР-I рецепторов, расположенных в гиппокампе [12; 32].
Вероятно, быстрые механизмы обратной связи с участием не-геномного действия глюкокортикоидов опосредуют немедленное ингибирование секреции КРГ и АКТГ, тогда как промежуточные и отдаленные механизмы, опосредованные геномным действием, включают модуляцию лимбической системы и периферийных метаболических мессенджеров [68].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Физиологическая секреция глюкокортикоидов жестко регулируется эволюци-онно консервативной нейроэндокринной системой. Парвоцеллюлярные нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса выделяют кортикотропин-релизинг гормон и аргинин вазопрессин, которые по воротной вене попадают в переднюю долю гипофиза, стимулируя секрецию адренокортикотропного гормона корти-котрофами, а кора надпочечников в ответ на АКТГ производит глюкокортикоиды. Эти гормоны воздействуя на ткани-мишени оказывают метаболические, нейромо-дуляторные и поведенческие изменения для противостояния вызовам внешней среды.
Таким образом, регуляция ГГНС является сложным многоуровневым процессом, который находится под контролем как положительного, так и отрицательного механизма обратной связи и зависит от большого количества посредников: гормонов, нейротрансмиттеров, ферментов, цитокинов и др.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Смирнов, А.Н. Элементы эндокринной регуляции / под ред. В.А. Ткачука. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 352 с.
2. Aguilera, G. Direct regulation of hypothalamic corticotropin-releasing-hormone neurons by angiotensin II / G. Aguilera, W.S. Young, A. Kiss [et al.] // Neuro-endocrinology. 1995. - V. 61, №. 4. - P. 437-444.
3. Aguilera, G. Corticotropin releasing hormone receptors: two decades later / G. Aguilera, M. Nikodemova, P.C. Wynn [et al.] // Peptides. - 2004. - V. 25, № 3. - P. 319-329.
4. Aguilera, G. HPA axis responsiveness to stress: Implications for healthy aging / G. Aguilera // Exp. Gerontol. - 2011. - V. 46, № 2-3. - P. 90-95.
5. Aguilera, G. The molecular physiology of CRH neurons / G. Aguilera, Y. Liu // Front. Neuroendocrinol. - 2012. - V. 33, № 1. - P. 67-84.
6. Agulleiro, M.J. Melanocortin 4 receptor becomes an ACTH receptor by coex-pression of melanocortin receptor accessory protein 2 / M.J. Agulleiro, R. Cortés, B. Femández-Durán [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2013. - V. 27, № 11. - P. 1934-1945.
7. Al-Damluji, S. Activation of central al-adrenoceptors in humans stimulates secretion of prolactin and TSH, as well as ACTH / S. Al-Damluji, D. Francis // Am. J. Physiol. - 1993. - V. 264, № 2, Pt 1. - P. 208-214.
8. Antoni, F.A. Vasopressinergic control of pituitary-adrenal secretion comes of age / F.A. Antoni // Front. Neuroendocrinol. - 1993. - V. 14, № 2. - P. 76-122.
9. Bale, T.L. CRF and CRF receptors: role in stress responsivity and other behaviors / T.L. Bale, W.W. Vale // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - V. 44. -P. 525-557.
10. Bamberger, C.M. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids / C.M. Bamberger, H.M. Schulte, G.P. Chrousos // Endocr. Rev. - 1996. - V. 17, № 3. - P. 245-261.
11. Bassett, M.H. The orphan nuclear receptor NGFIB regulates transcription of 3ß-hydroxysteroid dehydrogenase. Implications for the control of adrenal functional zonation / M.H. Bassett, T. Suzuki, H. Sasano [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279, № 36. - P. 37622-37630.
12. Berardelli, R. Effect of acute and prolonged mineralocorticoid receptor blockade on spontaneous and stimulated hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans / R. Berardelli, I. Karamouzis, E. Marinazzo [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - V. 162, № 6. - P. 1067-1074.
13. Blanco, E.H. Corticotropin-releasing factor binding protein enters the regulated secretory pathway in neuroendocrine cells and cortical neurons / E.H. Blanco, J.P. Zun-iga, M.E. Andres // Neuropeptides. - 2011. - V. 45, № 4. - P. 273-279.
14. Blondet, A. The human MC2-R gene expression: different aspects of its control / A. Blondet, M. Doghman, A. Penhoat [et al.] // Endocr. Res. - 2002. - V. 28, № 4. -P. 275-280.
15. Bornstein, S.R. Cytokines and steroidogenesis / S.R. Bornstein, H. Rutkowski, I. Vrezas // Mol. Cell. Endocrinol. - 2004. - V. 215, № 1-2. - P. 135-141.
16. Brunton, P.J. Attenuated hypothalamo-pituitary-adrenal axis responses to immune challenge during pregnancy: the neurosteroid opioid connection / P.J. Brunton, J.A. Russell // J. Physiol. - 2008. - V. 586, № 2. - P. 369-375.
17. Buckingham, J.C. Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking // Br. J. Pharmacol. - 2006. - V. 147 (suppl 1). - P. 258-268.
18. Cerdá-Reverter, J.M. Involvement of melanocortin receptor accessory proteins (MRAPs) in the function of melanocortin receptors / J.M. Cerdá-Reverter, M.J. Agulleiro, R. Cortés [et al.] // Gen. Comp. Endocrinol. - 2013. - V. 188. - P. 133-136.
19. Chan, L.F. MRAP and MRAP2 are bidirectional regulators of the melanocortin receptor family / L.F. Chan, T.R. Webb, T.T. Chung // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2009. - V 106, № 15. - P. 6146-6151.
20. Chen, R. Expression cloning of a human corticotropin-releasing-factor receptor / R. Chen, K.A. Lewis, M.H. Perrin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - V. 90, № 19. - P. 8967-8971.
21. Cota, D. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for the basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function / D. Cota, M.A. Steiner, G. Marsicano [et al.] // Endocrinology. - 2007. - V. 148, № 4. - P. 1574-1581.
22. Coulter, C.L. Functional maturation of the primate fetal adrenal in vivo. 3. Specific zonal localization and developmental regulation of CYP21A2 (P450c21) and CYP11B1/CYP11B2 (P450c11/aldosterone synthase) lead to integrated concept of zonal and temporal steroid biosynthesis / C.L. Coulter, R.B. Jaffe // Endocrinology. - 1998. - V. 139, № 12. - P. 5144-5150.
23. Di, S. Rapid synapse-specific regulation of hypothalamic magnocellular neurons by glucocorticoids / S.Di, J.G. Tasker // Prog. Brain. Res. - 2008. - V.170. - P. 379-388.
24. El-Khairi, R. Role of DAX-1 (NR0B1) and steroidogenic factor-1 (NR5A1) in human adrenal function / R. El-Khairi, A. Martinez-Aguayo, B. Ferraz-de-Souza [et al.] // Endocr. Dev. - 2011. - V. 20. - P. 38-46.
25. Evans, A.N. Regulation of hypothalamic corticotropin-releasing hormone transcription by elevated glucocorticoids / A.N. Evans, Y. Liu, R. Macgregor [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2013. - V. 27, № 11. - P.1796-1807.
26. Giordano, R. Neuroregulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in humans: effects of GABA-, mineralocorticoid-, and GH-Secretagogue-receptor modulation / R. Giordano, M. Pellegrino, A. Picu [et al.] // Scientific World J. - 2006. -V. 17, № 6. - P. 1-11.
27. Gorrigan, R.J. Localisation of the melanocortin-2-receptor and its accessory proteins in the developing and adult adrenal gland / R.J. Gorrigan, L. Guasti, P. King [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2011. - V. 46, № 3. - P. 227-232.
28. Gorzalka, B.B. Integration of endocannabinoid signaling into the neural network regulating stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / B.B. Gorzalka, M.N. Hill // Cur. Top. Behav. Neurosci. - 2009. - V. 1. - P. 289-306.
29. Guzmán, C. Regulation of steroidogenesis in reproductive, adrenal and neural tissues by cytokines / C. Guzmán, R. Hernández-Bello, J. Morales-Montor // Open Eu-roendocrinology J. - 2010. - V. 3. - P. 161-169.
30. Handa, R.J. A role for the androgen metabolite, 5alpha androstane 3beta, 17beta diol (3ß-diol) in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis / R.J. Handa, D. Sharma, R. Uht // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2011. - V 2. - P. 65.
31. Hauger, R.L. Corticotropin releasing factor (CRF) receptor signaling in the central nervous system: new molecular targets / R.L. Hauger, V. Risbrough, O. Brauns [et al.] // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2006. - V. 5, № 4. - P. 453-479.
32. Heuser, I. Increased activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal system after treatment with the mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone / I. Heuser, M. Deuschle, B. Weber [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2000. - V. 25, № 5. - P. 513-518
33. Hofland, J. Melanocortin 2 receptor-asociated protein (MRAP) and MRAP2 in human adrenocortical tissues: regulation of expression and association with ACTH re-
sponsiveness / J. Hofland, P.J. Delhanty, J. Steenbeergen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - V. 97, № 5. - P. 747-754.
34. Ishizuka, T. ACTH-induced Cortisol secretion is mediated by cAMP and PKC in various adrenocortical adenomas / T. Ishizuka, H. Daidoh, H. Morita [et al.] // Endocr. J. - 1997. - V. 44, № 5. - P. 661-670.
35. Kageyama, K. Regulatory mechanisms underlying corticotropin-releasing factor gene expression in the hypothalamus / K. Kageyama, T. Suda // Endocr. J. - 2009. -V. 56, № 3. - P. 335-344.
36. Kageyama, K. Differential regulation and roles of urocortins in human adrenal H295R cells / K. Kageyama, K. Hanada, T. Suda // Regul. Pept. - 2010. - V. 162, № 13. - P. 18-25.
37. Keller-Wood, M.E. Corticosteroid inhibition of ACTH secretion / M.E. KellerWood, M.F. Dallman // Endocr. Rev. - 1984. - V. 5, № 1. - P. 1-24.
38. de Kloet, E.R. Stress and the brain: from adaptation to disease / E.R. de Kloet, M. Joels, F. Holsboer // Nat. Rev. Neurosci. - 2005. - V. 6, № 6. - P. 463-475.
39. Korbonits, M. The growth hormone secretagogue hexarelin stimulates the hy-pothalamo-pituitary-adrenal axis via arginine vasopressin / M. Korbonits, G. Kaltsas, L.A. Perry // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - V. 84, № 7 - P. 2489-2495.
40. Kostich, W.A. Molecular identification and analysis of a novel human corticotropin-releasing factor (CRF) receptor: the CRF2y receptor / W.A. Kostich, A. Chen, K. Sperle [et al.] // Mol. Endocrinol. - 1998. - V. 12, № 8. - P. 1077-1085.
41. Legros, J.J. Inhibitory influence of exogenous oxytocin on adrenocorticotropin secretion in normal human subjects / J.J. Legros, P, Chiodera, E. Demey-Ponsart // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1982. - V. 55, № 6. - P. 1035-1039.
42. Lehoux, J.G. Adrenocorticotropin regulation of steroidogenic acute regulatory protein / J.G. Lehoux, A. Mathieu, P. Lavigne [et al.] // Microsc. Res. Tech. - 2003. -V. 61, № 3. - P. 288-299.
43. Li, C. Urocortin III-immunoreactive projections in rat brain: partial overlap with sites of type 2 corticotrophin-releasing factor receptor expression / C. Li, J. Vaughan, P.E. Sawchenko [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - V. 22, № 3 - P. 991-1001.
44. Lovejoy, D.A. Evolution and phylogeny of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of peptides: Expansion and specialization in the vertebrates / D.A. Lovejoy, L. de Lannoy // J. Chem. Neuroanat. - 2013. - V. 54, P. 50-56.
45. Lovenberg, T.W. Cloning and characterization of a functionally distinct corticotropin-releasing factor receptor subtype from rat brain / T.W. Lovenberg, C.W. Liaw, D.E. Grigoriadis [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - V. 92, № 3. - P. 836840.
46. Luckey, A. Corticotropin-releasing factor receptor 1-deficient mice do not develop postoperative gastric ileus / A. Luckey, L. Wang, P.M. Jamieson [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - V. 125, № 3. - P. 654-659.
47. Majzoub, J.A. Corticotropin-releasing hormone physiology / J.A. Majzoub // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - V. 155. - P. S71-S76.
48. Manna, P.R. Regulation of the steroidogenic acute regulatory protein gene expression: present and future perspectives / P.R. Manna, M.T. Dyson, D.M. Stocco // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - V. 15, № 6. - P. 321-333.
49. Martinez, V. Urocortins and the regulation of gastrointestinal motor function and visceral pain / V. Martinez, L. Wang, M. Million [et al.] // Peptides. - 2004. -V. 25, № 10. - P. 1733-1744.
50. Metherell, L.A. Mutations in MRAP, encoding a new interacting partner of the ACTH receptor, cause familial glucocorticoid deficiency type 2 / L.A. Metherell, J.P. Chapple, S. Cooray [et al.] // Nat. Genet. - 2005. - V. 37, № 2. - P. 166-170.
51. van der Meulen, T. Urocortin 3 marks mature human primary and embryonic stem cell-derived pancreatic alpha and beta cells / T. van der Meulen, R. Xie, O.G. Kelly [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - V. 7, № 12. - 12 p..
52. Moser, U. Hypothalamic serotonin-1A receptor binding measured by PET predicts the plasma level of dehydroepiandrosterone sulfate in healthy women / U. Moser, W. Wadsak, C. Spindelegger [et al.] // Neurosci. Lett. - 2010. - V. 476, № 3. - P. 161165.
53. Neumann, I.D. Brain oxytocin inhibits the (re)activity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in male rats: involvement of hypothalamic and limbic brain regions / I.D. Neumann, S.A. Krömer, N. Toschi [et al.] // Regul. Pept. - 2000. - V. 96, № 1-2. - P. 31-38.
54. Papadimitriou, A. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / A. Papadimitriou, K.N. Priftis // Neuroimmunomodulation. - 2009. - V. 16, № 5. -P. 265-271.
55. Riester, A. Urocortin-dependent effects on adrenal morphology, growth, and expression of steroidogenic enzymes in vivo / A. Riester, A. Spyroglou, A. NeufeldCohen // J. Mol. Endocrinol. - 2012. - V. 48, № 2. - P. 159-167.
56. Roper, J.A., O'Carroll A.-M., Young W. S., Lolait S. J. (2011). The vasopressin Avpr1b receptor: molecular and pharmacological studies / J.A. Roper, A.-M. O'Carroll, W.S. Young [et al.] // J. Stress. - V. 14, № 1. - P. 98-115.
57. Sarkar, J. Neurosteroidogenesis is required for the physiological response to stress: role of neurosteroid-sensitive GABAA receptors / J. Sarkar, S. Wakefield, G. MacKenzie [et al.] // J. Neurosci. - 2011. - V. 31, № 50. - P. 18198-18210.
58. Sewer, M.B. ACTH modulation of transcription factors responsible for steroid hydroxylase gene expression in the adrenal cortex / M.B. Sewer, M.R. Waterman // Mi-crosc. Res. Tech. - 2003. - V. 61, № 3. - P. 300-307.
59. Smith, J.B. The relationship between unbound and total cortisol: its usefulness in detecting CBG abnormalities / J.B. Smith, G. Nolan, W. Jubiz // Clin/ Chem/ Acta. -1980. - V. 22, № 108 (3). - P. 435-445.
60. Spencer, S.J. Ghrelin regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and restricts anxiety after acute stress / S.J. Spencer, L. Xu, M.A. Clarke [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2012. - V. 72, № 6. - P. 457-465.
61. Stengel, A. CRF and urocortin peptides as modulators of energy balance and feeding behavior during stress / A. Stengel, Y. Taché // Front. Neurosci. - 2014. - V. 8, P. 52.
62. Su, Y. Developmental changes in adrenocorticotrophin (ACTH)-induced expression of ACTH receptor and steroid acute regulatory protein mRNA in ovine fetal adrenal cells / Y. Su, L.C. Carey, N.R. Valego [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. -2005. - V. 12, № 6. - P. 416-420.
63. Suda, T. Physiological roles of urocortins, human homologues of fish urotensin I, and their receptors / T. Suda, K. Kageyama, S. Sakihara [et al.] // Peptides. - 2004. -V. 25, № 10. - P. 1689-1701.
64. Takahashi, K. Distribution of urocortins and corticotropin-releasing factor receptors in the cardiovascular system / K. Takahashi // Int. J. Endocrinol. - 2012. -395284.
65. Taylor, T. ß-Endorphin suppresses adrenocorticotropin and cortisol levels in normal human subjects / T. Taylor, R.G. Dluhy, G.H. Williams // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - V. 57, № 3. - P. 592-596.
66. Tkachenko, I.V. Interleukins 1a and 1ß as regulators of steroidogenesis in human NCI-H295R adrenocortical cells / I.V. Tkachenko, T. Jääskeläinen, J. Jääskeläinen [et al.] // Steroids. - 2011. - V. 76, № 10-11. - P. 1103-1115.
67. Tsatsanis, C. The corticotropin-releasing factor (CRF) family of peptides as local modulators of adrenal function / C. Tsatsanic, E. Dermitzaki, M. Venihaki // Cell. Mol. Life. Sci. - 2007. - V. 64, № 13. - Р. 1638-1655.
68. Uchoa, E.T. Novel aspects of glucocorticoid actions / E.T. Uchoa, G. Aguilera, J.P. Herman [et al.] // J. Neuroendocrinol. - 2014. - V. 26, № 9. - P. 557-572.
69. Vale, W. Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and ß-endorphin / W. Vale, J. Spiess, C. Rivier [et al.] // Science. - 1981. - V. 213, № 4514. - P. 1394-1397.
70. Walker, J.J. Rapid intra-adrenal feedback regulation of glucocorticoid synthesis // J.J. Walker, F. Spiga, R. Gupta [et al.] // J. R. Soc. Interface. - 2014. - V. 12. -P. 102
71. Wolf, E.J. Corticotropin releasing hormone receptor 2 (CRHR-2) gene is associated with decreased risk and severity of posttraumatic stress disorder in women / E.J. Wolf, K.S. Mitchell, Logue M.W. [et al.] // Depress. Anxiety. - 2013. - V. 30, № 12. -P. 1161-1169
72. Woods, R.J. Association of human corticotropin-releasing hormone to its binding protein in blood may trigger clearance of the complex / R.J. Woods, A. Grossman, P. Saphier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - V. 78, № 1. - P. 73-76.
73. Wypior, G. Expression of CRH, CRH-related peptide and CRH receptor in the ovary and potential CRH signalling pathways / G. Wypior, U. Jeschke, M. Kurpisz [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2011. - V. 90, № 1. - P. 67-73.
74. Xing, Y. ACTH is a potent regulator of gene expression in human adrenal cells / / Y. Xing, C.R. Parker, M.A. Edwards [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2010. - V. 45, № 1. - P. 59-68.
75. Xing, Y. The effects of ACTH on steroid metabolomic profiles in human adrenal cells / Y. Xing, M.A. Edwards, C. Ahlem [et al.] // J. Endocrinol. - 2011. - V. 209, № 3. - P. 327-335.
76. Yasuda, A. Jones L.S., Shigeri Y. The multiplicity of post-translational modifications in pro-opiomelanocortin-derived peptides / A. Yasuda, L.S. Jones, Y. Shigeri // Front. Endocrinol (Lausanne). - 2013. - V. 2, № 4. - P. 186.
