CC BY
52
© Я.Ф.Зверев, В.М.Брюханов, 2001 УДК 612.451.067:577.175.53:612.46.062
Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ПОЧЕЧНОГО ДЕЙСТВИЯ АЛЬДОСТЕРОНА
Ya.F. Zverev, V.M.Bryukhanov
MODERN UNDERSTANDING OF MECHANISMS OF RENAL ACTION OF ALDOSTERONE
Кафедра фармакологии Алтайского государственного медицинского университета, г. Барнаул, Россия
Ключевые слова: альдостерон, почки, транспорт ионов. Key words: aldosterone, kidneys, ion transport.
За последнее десятилетие достигнуты существенные успехи в понимании интимных механизмов действия минералокортикоидных гормонов. Эти успехи в значительной степени обусловлены выяснением структуры и функционирования соответствующих рецепторных систем [52].
Помимо почек, экспрессия минералокортикоидных рецепторов (МР) выявлена в натрий-транспортирующих эпителиальных клетках ободочной кишки, легких, мочевого пузыря, слюнных и потовых желез. Кроме того, МР идентифицированы и в неэпителиальных тканях, включая миокард, крупные сосуды, гиппо-камп, мозжечок, гипофиз и гипоталамус [1, 4, 5, 35, 51, 59]. Что касается почек, экспрессия МР, определяемая в дистальных отделах нефро-на, значительно превышает таковую в проксимальном канальце. Основная локализация МР — собирательные трубки. Но и здесь плотность рецепторов неоднородна. Хотя вся собирательная трубка способна реагировать на альдостерон, существует определенная дифференциров-ка выраженности активности гормона в зависимости от региона. Наибольшая плотность МР выявляется в корковых отделах собирательных трубок с постепенным снижением по направлению к мозговому слою [39, 60].
В свободном от лигандов состоянии подавляющее количество МР локализовано в цитозо-ле. После связывания с лигандом МР трансло-цируются в ядро, где в результате взаимодействия с ядерным хроматином индуцируются специфические мРНК. Последующая трансляция на рибосомах обеспечивает синтез соответствующих протеинов.
В результате взаимодействия альдостерона с МР происходят сложные конформационные изменения. Нативные МР, как и большинство
других стероидных рецепторов, представляют собой макромолекулярные комплексы с молекулярной массой около 300 000 дальтон и константой седиментации около 8 S. Взаимодействие с альдостероном приводит к образованию стероид-рецепторного комплекса (СРК), который способен индуцировать специфический гормональный эффект только после активации. Активация подразумевает перестройку структуры комплекса, в результате чего он приобретает способность транслоцироваться в ядро. Факторами, способствующими активации СРК являются повышение температуры, увеличение ионной силы среды, АТФ и ряд других моментов. В результате активации, очевидно, происходит диссоциация СРК. Так, если при температуре 0—4°С коэффициент седиментации комплекса составляет 8 S, то при повышении температуры до 25°С этот показатель снижается до 4 S. По всей вероятности, процесс диссоциации СРК необходим для того, чтобы придать рецепторной молекуле более высокое сродство к ядру [2].
Установлен ряд молекулярных механизмов упомянутого выше процесса. Оказалось, что, находясь в неактивном, свободном от лигандов состоянии, стероидные рецепторы формируют в цитозоле большие протеиновые гетерокомп-лексы. В состав этих комплексов, наряду с рецепторами, включается ряд сопровождающих их веществ, так называемых «шэперонов» (chaperones). Идентифицировано несколько таких шэперонов. В первую очередь к ним относятся некоторые heat-shock протеины (hsp), обозначаемые в зависимости от молекулярной массы (kDa) как hsp 90, hsp 70, hsp 40. К шэпе-ронам относятся также некоторые иммунофил-лины (FKBP 51, FKBP 52) и другие протеины
[р 23, р 60 (Нор), р 48 (Hip)]. Хотя функциональная роль каждого из компонентов в отдельности, как и СРК в целом, не до конца понятна, многие моменты выяснены. Оказалось, что наиболее важную роль в процессе связывания рецепторов с гормонами играют hsp 90 и hsp 70. Показано, что эти шэпероны обеспечивают высокий аффинитет рецепторов к глюкокортико-идам, минералокортикоидам, эстрогенам, тестостерону, прогестерону млекопитающих, а также к стероидам насекомых, грибов и дрожжей 17, 12, 21, 22, 41, 58, 61]. Более того, получены данные, согласно которым именно содержание hsp 90 и hsp 70 лимитирует количество образующихся цитоплазматических олигомер-ных рецепторных комплексов. Так, в бакулови-русной экспрессионной системе значительная часть сверхэкспрессированных минерало- и глюкокортикоидных рецепторов проявила стремление к образованию нерастворимых агрегатов. И лишь та часть, которая взаимодействовала с шэперонами, формировала рецепторные комплексы [6]. Таким образом, присоединение к стероидным рецепторам hsp 90 и hsp 70 необходимо для создания активных высокоаффинных комплексов, готовых к взаимодействию с лигандами. Введение вместо hsp 90 мутантных штаммов hsp 82 приводило к значительно меньшему связыванию стероидных препаратов [21]. Кроме того, важная роль шэперонов hsp 90 и hsp 70 заключается в обеспечении конформаци-онных изменений СРК, облегчающих его трафик по направлению к ядру [14]. После связывания с лигандами и индукции соответствующих конформационных изменений необходимость в heat shock протеинах, по всей вероятности, отпадает, и они отсоединяются от СРК. Эта диссоциация необходима для облегчения транслокации комплекса в ядро и/или для образования димеров со своими ДНК-связываю-щими партнерами в пределах ядра с последующей активацией соответствующих генов [29, 49].
Роль других шэперонов, участвующих в формировании олигомерных стероид-рецептор-ных комплексов, изучена меньше. Сегодня ясно, что hsp 40, Hop, р 23 и иммунофиллины не являются необходимыми для формирования ге-терокомплексов со стероидными рецепторами и играют иную, скорее каталитическую роль, ускоряя процесс образования комплексов [27, 41, 53]. Согласно другой точке зрения роль р 23 возрастает после попадания СРК в ядро и заключается в активации транскрипции или диссоциации рецептора от ДНК в посттранскрипционный период [22].
В общих чертах модель функционирования стероидных рецепторов выглядит следующим
образом. В свободном от лигандов состоянии рецепторный стероидный комплекс находится в виде конформационно открытой макромолекулы, превращение которой в лиганд-связанное состояние требует наличия heat-shock протеинов (в первую очередь — hsp 90 и hsp 70). Связывание с лигандом обеспечивает формирование промежуточного комплекса с образованием более компактного рецептора. Этот транзитор-ный комплекс затем конвертируется в транс-крипционно активную конформацию, обеспечивающую в последующем синтез специфических протеинов [30].
Известно, что под влиянием альдостерона в почечных собирательных трубках происходит реабсорбция 5—8% профильтровавшегося натрия. При этом альдостерон способствует как входу иона через апикальную мембрану, так и его выходу через базолатеральную. Корти косте -роидный контроль за апикальным транспортом осуществляется через амилорид-чувствительные эпителиальные Na-каналы (ENaC). Принципиально важным представляется выяснение следующего вопроса: ограничивается ли действие альдостерона стимуляцией de novo синтеза ENaC или в реализации эффекта гормона играет роль активация существующих натриевых каналов. Очевидно, оба механизма обеспечивают действие альдостерона на апикальной мембране [24].
Роль геномного механизма альдостерона в отношении de novo синтеза транспортных протеинов ENaC подтверждена многочисленными экспериментальными данными. В опытах на культуре клеток связующих канальцев и корковых собирательных трубок почек кролика показано, что после латентного периода, равного 3 ч, альдостерон усиливал трансэпителиальный перенос Na+ с достижением максимума в 260 ±44% от контроля через 16 ч инкубации. -При этом уровень мРНК всех трех субъединиц ENaC (альфа, бета, гамма) уже через 6 ч был увеличен вдвое [16]. Аналогичные результаты были получены при использовании почечной клеточной линии А6, когда через 24 ч после применения альдостерона уровень экспрессии мРНК всех трех субъединиц ENaC в 4 раза превосходил исходные показатели [40]. На той же клеточной линии использование альдостерона к исходу третьего часа в 3 раза увеличивало плотность ENaC апикальной мембраны [11]. В почках мышей 6-дневное введение альдостерона приводило к значительному увеличению экспрессии мРНК альфа-субъединицы ENaC
(в 1,9—5,5 раза), причем эффект был наиболее выражен в собирательных трубках наружной медуллы. Рост экспрессии мРНК бета- и гамма-субъединиц ENaC был менее значимым и опре-
делился главным образом в корковых отделах собирательных трубок [39]. Попутно заметим, что бета- и гамма-субъединицы ENaC определяют интенсивность транспорта Na+ в дисталь-ных отделах ободочной кишки, а в почках, очевидно, более значимую роль играет альфа-субъ-единица эпителиального натриевого канала [8, 18, 40, 63]. Так, в экспериментах на главных клетках собирательных трубок почек трансгенных мышей альдостерон зависимо от дозы и времени повышал величину коротко-замкнутого тока (КЗТ). Причем максимальный рост КЗТ сочетался с адекватным увеличением мРНК альфа ENaC и с ростом протеина альфа ENaC [Ю].
В то же время, относительно недавно появились данные, убедительно свидетельствующие о том, что в стимулирующем воздействии альдостерона на почечный транспорт Na+ имеется и более быстрый компонент, активируемый значительно раньше транскрипционных механизмов. Временной анализ показывает, что для реализации быстрого эффекта альдостерона необходимо 20-60 мин, тогда как «классического» — 2,5—3 ч. При этом осуществление быстрого компонента также обеспечивается стимуляцией апикального транспорта Na+ с помощью амилорид-чувствительных натриевых каналов. Это указывает на возможность активации существующих или включения резервных структурных транспортных протеинов ENaC еще до синтеза de novo. Еще в 1992 г. на клетках линии А6 было замечено, что во время экспозиции с альдостероном быстрое 4-кратное увеличение трансэпителиального транспорта Na+ не сочетается с изменением биохимического пула Na-каналов. Иммунофлуоресцентная микроскопия также не выявила в этот период времени изменений в распределении меченного иммунореактивного протеина. Эти результаты позволили сделать вывод о посттрансляционной модификации натриевых каналов, обеспечивающей развитие быстрого эффекта альдостерона [32]. Последующие находки подтвердили это предположение. Оказалось, что под влиянием альдостерона увеличивается синтез ранних регуляторных протеинов, индуцирующих активацию имеющихся ENaC. К таким ранним протеинам, по-видимому, следует отнести K-Ras 2 и SGK, которые играют важную роль в комплексном регулировании действия альдостерона на транспорт натрия [62].
Особо следует выделить недавно идентифицированную серин/греониновую киназу Sgk (serum- and glucocorticoid-regulated kinase). Эксперименты in vivo и in vitro показали, что альдостерон вызывает 5-кратное увеличение экспрессии мРНК Sgk в почке и ободочной кишке
(но не в легком) крысы. Этот эффект, выраженный как в коре, так и в мозговое слое почки, проявлялся в первые 30 мин после начала приложения гормона. Анализ показал, что отмеченный эффект обеспечивается, по крайней мере частично, взаимодействием с минералокор-тикоидными рецепторами, поскольку ослаблялся или даже предотвращался при применении блокаторов МР [44, 56). Установлены нуклео-тидная последовательность сДНК Бдк и аминокислотная последовательность Sgk лягушек, кроликов и мышей. Оказалось, что все они высокогомологичны Sgk человека в пределах 88-99% идентичности [43, 48].
Доказательством модулирующей роли Sgk в отношении функционирования натриевых каналов явились результаты экспериментов с ко-экспрессией Sgk и трех субъединиц ЕК'аС в ооциты шпорцевой лягушки Хепори8 1аеу15. В этих условия было зафиксировано 4-7-кратное увеличение активности Е№С [43, 48, 56]. Не исключено, что эффект Sgk осуществляется через фосфорилирование субъединиц Е№С. По крайней мере, показано, что альдостерон, наряду с инсулином и протеинкиназами А и С, активировал фосфорилирование карбоксильных концов бета- и гамма-субъединиц Е№С и стимулировал трансэпителиальный перенос [57]. Справедливости ради отметим, что существуют сведения, согласно которым Sgk не столько активирует имеющиеся натриевые каналы, сколько увеличивает их количество [15].
И все же, данные последних лет указывают на то, что имеется еще более быстрый негеномный эффект альдостерона в отношении ионного транспорта. Это действие не обусловлено взаимодействием с минералокортикоидными рецепторами, а определяется, скорее всего, мембранными эффектами гормона. Не так давно выяснилось, что такое быстрое негеномное действие характерно и для других стероидов. В отношении альдостерона высказано предположение, что он реализует свой эффект путем вовлечения клеточных сигнальных систем. Возможно, это осуществляется через стимуляцию фосфоинозитольного гидролиза с увеличением внутриклеточного содержания ионов кальция (Са2+0 в качестве вторичного посредника [19].
По всей вероятности, ключевым моментом является активирующее влияние гормона на №+/Н+ обмен на апикальной мембране почечных клеток. В экспериментах на культивируемых клетках почек собак наблюдали очень быстрый (в течение 5-10 мин) рост концентрации цитозольного Ыа+ при применении физиологических концентраций альдостерона. Но еще раньше (через 2—4 мин) в условиях отсутствия внеклеточного альдостерон индуцировал
развитие 7п2+-чувствительной цитозольной ацидификации, обусловленной усилением протонной проводимости. Это индуцировало активацию Ыа+/Н+ обмена, что, в свою очередь, и обеспечивало секрецию водорода и реабсорб-цию натрия. Эффект стимуляции №+/Н+ обмена полностью подавлялся селективным блока-тором этилизопропиламилоридом (Е1РА), ослаблялся или предотвращался в условиях введения специфического ингибитора протеинкина-зы С (РКС) кальфостина, а также коклюшного токсина. Активация же РКС с помощью форбо-ловых эфиров, напротив, воспроизводила эффект альдостерона. Был сделан вывод о том, что негеномное повышение транспорта обусловлено независимой от МР в протеин-зависимой стимуляцией РКС, что ведет к активации протонной проводимости цитоплазматиче-ской мембраны и активирует №+/Н+ обмен. Возможно, действие альдостерона реализуется через активацию чувствительных к коклюшному токсину протеинов [541.
Высказанное предположение подтверждается и другими экспериментальными данными. На клетках линии М-1 альдостерон индуцировал быстрое (менее, чем через 5 мин) повышение внутриклеточной активности РКС, а также рост Са2+ь Этот эффект подавлялся при удалении внутриклеточного Са2+, но не изменялся в условиях внесения спиронолактона или акти-номицина О. Предварительная же обработка клеточной культуры ингибитором РКС хелери-трином предотвращала индуцируемый альдо-стероном рост Са2+1 [28]. Отметим, что одновременная активация альдостероном ацидификации и Ыа+/Н+ обмена обеспечивает быстрый вход без существенных изменений цито-зольного рН и, вероятно, является одним из механизмов регуляции клеточного объема [25, 26].
Попутно заметим, что альдостерон стимулирует секрецию протонов не только через активацию апикального №+/Н+ обменного механизма. Во вставочных клетках собирательных трубок В типа альдостерон активирует Н-АТ-Фазу (Н,К-АТФазу) и за счет этого обеспечивает секрецию ионов водорода [45]. Интересно, что, как выяснилось недавно, функционирование Н+,К+-насоса тесно сцеплено с апикальной реабсорбцией С1-. По крайней мере, скорость секреции Н+ в этом отделе нефрона снижается блокаторами хлорных каналов [20, 66]. Поэтому не удивительно, что альдостерон параллельно с секрецией протонов активирует реабсорбцию хлоридов [17].
Возвращаясь к реабсорбции Ыа+, отметим, что альдостерон усиливает перенос этого иона не только через апикальную, но и через базола-
теральную мембрану. Хорошо известно, что основным механизмом транспорта ионов здесь является Na+,K+-Hacoc. На культуре клеток показано, что кортикоидные гормоны, наряду с 4-кратным ростом уровня альфа-субъединицы ENaC, на 70—50% повышают максимальную эффективность Ыа+,К+-насоса и на 30% увеличивают базальный уровень альфа j-субъедини-цы №,К-АТФазы [31]. Так что, увеличение количества перебрасываемого через базолатераль-ную мембрану натрия может происходить как за счет повышения эффективности работы насосов, так и вследствие увеличения их числа. Можно определенно заключить, что альдостерон через взаимодействие с МР на транскрипционном уровне стимулирует экспрессию мРНК №,К-АТФазы, что ведет к увеличению количества Na+,K+-HacocoB на базолатеральной мембране. На культуре клеток почки крысы альдостерон увеличивал экспрессию мРНК альфа и бета ,-субъединиц Ыа,К-АТФазы, причем этот эффект отсутствовал в условиях инкубации с антагонистом МР RU 26752. Результаты подтвердились in vivo, когда 4-дневное введение RU 26752 снижало уровень мРНК этих же субъединиц [65]. В опытах на культуре клеток А6 почек амфибий альдостерон зависимо от дозы повышал величину КЗТ, что коррелировало с уровнем активности №,К-АТФазы и показателем связывания уабаина. Все отмеченные характеристики подавлялись спиронолактоном [38].
При 25-дневном введении альдостерона ги-пертензивным крысам наблюдалось дальнейшее повышение АД. Указанный эффект гормона ослаблялся в условиях одновременного применения как со спиронолактоном, так и с амилори-дом. При этом экспрессия мРНК альфа |-субъединицы Ыа,К-АТФазы в почечной коре крыс, получавших амилорид, оставалась повышенной и была сопоставима с таковой при применении одного альдостерона. Спиронолактон же параллельно с антигипертензивным действием подавлял повышение экспрессии мРНК данного фермента. Эти результаты позволили сделать вывод, согласно которому увеличение уровня мРНК альфа ,-субъединицы Ыа,К-АТФазы в коре почек гипертензивных крыс под влиянием альдостерона обусловлено скорее прямой индукцией мРНК фермента без усиления трафика Na+ посредством ENaC [55]. Более того, существует мнение, что именно первичное усиление работы Na+,K+-Hacoca на базолатеральной мембране обусловливает активацию апикальной катионной проводимости [42]. В любом случае следует согласиться с точкой зрения о том, что одним из главных эффектов альдостерона является транскрипционная активация ге-
нов альфа и бета [-субъединиц Na,K-ATOa-зы в клетках почек млекопитающих через вовлечение минералокортикоидных рецепторов [33, 46].
Следует отметить, что до сих пор в контексте почечных эффектов альдостерона сохраняется достаточно много вопросов. Так, с одной стороны, имеются веские доказательства наличия прямой связи между плазменным уровнем минералокортикоидов и скоростью апикальной секреции К+ клетками собирательных трубок. С другой стороны, такая корреляция прослеживается далеко не всегда. Нет окончательной ясности и относительно связи между почечным транспортом Na+ и К+. Одни авторы продемонстрировали линейную зависимость между реаб-сорбцией Na+ и секрецией К+. На это же косвенно указывает антикалиуретическое действие спиронолактонов. Другие же отрицают наличие подобной зависимости. По крайней мере, использование ингибиторов транскрипции и трансляции в ряде экспериментов полностью подавляло транспорт Na+ и не влияло на секрецию К+. Таким образом, проблема сохраняется до настоящего времени [1, 3, 4, 23].
Не вызывает сомнения прямая корреляция между плазменным содержанием калия и его почечной экскрецией. Известно также, что ги-перкалиемия стимулирует высвобождение минералокортикоидов, а инфузия альдостерона приводит к снижению концентрации К+ в плазме крови. Однако, эта корреляция не является абсолютной. Есть основания полагать, что, наряду с другими причинами, это зависит от функционирования недавно идентифицированных апикальных низко-проводящих калиевых каналов (SK, ROM К). Эти каналы формируются у млекопитающих к исходу третьей недели постнатального развития и являются основным путем переброски К+ через апикальную мембрану [9, 67].
Именно с нарушением экспрессии ROMK-каналов дистального нефрона связывают развитие гиперкалиемии при острой почечной недостаточности. Так, у крыс односторонняя нефр-эктомия с последующей 35-минутной почечной ишемией сопровождалась уменьшением на 70—80% мРНК ROMK, в корковом и мозговом слоях почки через 48 ч. Эти изменения происходили на фоне увеличения плазменной концентрации К+ и уменьшения его выделения с мочой. Параллельно втрое возрастало содержание альдостерона в плазме крови [50]. Не исключено, что именно с изменениями активности SK-каналов может быть связано действие альдостерона, равно как и его антагонистов.
В то же время, в экспериментах на крысах показано, что применение диеты с высоким со-
держанием калия привело к значительному увеличению числа БК-каналов. Повышение же плазменного уровня альдостерона за счет его инфузии или ограничения потребления натрия не повлияло на этот показатель [47]. Авторы сделали вывод о том, что альдостерон, по-видимому, активирует существующие пути выделения калия, а механизм, обеспечивающий увеличение количества БК-каналов, остается не идентифицированным.
Важным представляется тот факт, что 5К-ка-налы являются Са2+-регулируемыми. На миоци-тах ободочной кишки мыши показано, что блокаторы Са2+-кальмодулин-зависимой проте-инкиназы II и кальмодулина уменьшали количество харибдотоксин-нечувствительных транзи-торных, направленных кнаружи, потоков калия, в то время как фосфорилирование той же кина-зы увеличивало, вероятность открывания БК-ка-налов [34]. Так что, по всей вероятности, увеличение внутриклеточного Са2+ через связывание с кальмодулином и стимуляцию соответствующей киназы способствует активированию калиевых каналов на апикальной мембране собирательных трубок. Если же вспомнить, что быстрое действие альдостерона обусловлено именно мембранным действием гормона и связано с увеличением Са2+1, можно предположить: 1) Описанное действие имеет отношение к негеномному эффекту альдостерона; 2) Это действие не подлежит влиянию ингибиторов синтеза белка; 3) Антагонисты альдостерона не способны повлиять на этот эффект. Кроме того, становится понятным и «загадочное» появление калиуретического действия альдостерона до развития антинатриурети-ческого эффекта [23]. В другом исследовании показано, что количество БК-каналов зависит от уровня насыщенности организма калием и регулируется тирозинкиназой [64].
Интересными представляются наблюдения, согласно которым активность РОМК-каналов регулируется уровнем внутриклеточного рН (рШ). Причем внутриклеточная ацидификация способствует закрытию каналов, сдвиг же рШ в щелочную сторону активирует их [37]. Как выяснено, эта рН-чувствительность зависит от четырех гистидиновых остатков, локализованных в зоне С-терминали канала. Именно наличие этих остатков оказывается решающим в обеспечении чувствительности к рН, а мутация каждого из них снижает отмеченную чувствительность на 20-50% [13]. Эти данные также хорошо сочетаются с описанным ранее быстрым эффектом альдостерона, обусловливающим увеличение протонной проводимости, что влечет за собой необходимость активации №+/Н+ обменника и стимулирует секрецию протонов. Вполне возможно, что это одновременно обес-
печивает активацию ROMK-каналов. Таким образом, представляется достаточно вероятным, что алыюстерон оказывает воздействие на апикальную секрецию К+ посредством внутриклеточной регуляции низкопроводяших SK-кана-лов.
Кроме того, нельзя исключать возможность воздействия альдостерона на вход К+ в клетку через базолатеральную мембрану посредством активации апикальной реабсорбции Na+. Выяснилось, например, что аналогичные низкопро-водяшие SK-каналы присутствуют и на этой мембране, а их активация во многом определяется уровнем апикального транспорта Na+. Так, применение ингибиторов Ыа-каналов существенно снижало активность SK-каналов. Не исключено, что и этот эффект связан с уменьшением внутриклеточного содержания Са2+ и обеспечивается Са2+-зависимым образованием N0 [37].
Возникает вопрос: как в связи с вышеизложенным можно объяснить калийсберегающее действие антагонистов альдостерона, связанное, с уменьшением секреции К+? На наш взгляд, это объясняется тем, что транспорт этого иона обеспечивается не только регуляцией апикального выхода, но и изменениями его входа через базолатеральную мембрану, А это в значительной степени зависит от активности локализованных здесь Na+,К ' -насосов. Как было отмечено выше, существуют убедительные свидетельства того, что минерале корти ко идные гормоны стимулируют этот процесс на геномном уровне, что и обеспечивает повышенный вход К+ в клетку [43]. Это, по-видимому, в значительной степени определяет активацию апикальной секреции К+. Вот этот геномный компонент калиевого транзита и подвергается, очевидно, инщбируюшему воздействию антагонистов альдостерона, что, в конечном счете, и обеспечивает их калийсберегающий эффект.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Комиссаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов,— Киев: Здоровье, 1986.-192 с.
2. Конопля Е.Ф., Лукша Г.Л. Гормоны и старение: стероидные гормоны и геном клетки,—Мииск: Наука и техника, 1987,—144 с.
3. Наточин Ю.В. Реабсорбция и секреция ионов в почечных канальцах // Физиология водно-солевого обмена и почки/ Под ред. Ю.В.Наточина,—СПб.: Наука, 1993.—576 с,
4. Штеренталь И.Ш. Регуляция объема внеклеточной жидкости, Ренин-ангиотензин-альдостероновая система // Физиология водно-солевого обмена и почки / Под ред. Ю.В.Наточина.—СПб.: Наука, 1993,—576 с.
5. Agarwal М.К., Mirshahi F., Mirshahi M., Rostene W. Immunochemical detection of the mineralocorticoid receptor in rat brain // Neuroendocrinology.—1993,—Vol. 58, N° 5.— P. 575-580.
6. Alnemri E.S,, Litwack G. The steroid binding domain influences intracellular solubility of the baculovirus overexpressed glucocorticoid and mineralocorticoid receptors // Biochemistry.-1993.-Vol. 32, № 20,—P. 5387-5393,
7. Arbeitman M.N., Hogness D.S. Molecular chaperones activate the Drosophila ecdysone receptor, an RXR heterodimer //Cell.—2000-Vol. 101, №1-P. 67-77.
8. Barbry P., Hofman P. Molecular biology of Na+ absorption // Amer. J. Physiol.—1997,—Vol. 273, № 3, Pt, 1.— P. G571-G585.
9. Benchimol C., Zavilowitz B., Satlin LM, Developmental expression of ROMK mRNA in rabbit cortical collecting duct // Pediatr, Res.—2000,—Vol. 47, № 1 .—P. 46-52,
10. Bens M., Vallet V., Cluzeaud F, et al. Corticosteroid-dependent sodium transport in a novel immortalized mouse collecting duct principal cell line // J. Amer. Soc. Nephrol.— 1999.— Vol. 10, Na 5,—P. 923-934.
11. Blazer Yost B.L., Liu X., HelmanS.I. Hormonal regulation of ENaCs: insulin and aldosterone //Amer. J. Physiol.—1998,— Vol.274, №5. Pt. 1—P. C1373-C1379.
12. Cernila B., Cresnar B., Breskvar K. Isolation, partial length sequence and expression of steroid inducible hps 70 gene from Rhizopus nigricans // Pflugers Arch.—2000,— Bd. 439, suppl. 3,—S. R97-R99.
13. Chanchevalap S., Yang Z,, Cui N. et al. Involvement of histidine residues in proton sensing of ROMK 1 channel //J. Biol. Chem.—2000,—Vol, 275, № 11P. 7811-7817.
14. Defranco D.B. Role of molecular chaperones in subnu-clear trafficking of glucocorticoid receptors // Kidney Int.— 2000,—Vol. 57, № 4.—P. 1241-1249.
15. de La Rosa D.A., Zhang P., Naray Fejes Teth A. et al. The serum and glucocorticoid kinase sgk increases the abundance of epithelial sodium channels in the plasma membrane of Xenopus oocytes // J. Biol. Chem.—1999,—Vol. 274, Na 53.— P. 37834-37839.
16. DijkinkL., Hartog A., Deen P.M. etal. Time-dependent regulation by aldosterone of the am ilo ride-sensitive Na+ channel in rabbit kidney // Pflugers Arch.—1999,—8d. 438, № 3.-S. 354-360,
17. Duong Van Huyen J., Bens M., Vandewalle A. Differential effects of aldosterone and vasopressin on chloride fluxes in tran-simmortalized mouse cortical collecting duct cells // J. Membr. Biol.-1933.-Vol. 164, № 1.-P. 79-90.
18. Epple H.J., Amasheh S., Mankertz J. et al. Early aldosterone effect in distal colon by transcriptional regulation of ENaC // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.—2000.— Vol. 278, № 5,—P. G718-G724.
19. Falkenstein E., Christ M., Feuring M.r Wehling M. Specific nongenomic actions of aldosterone // Kidney Int.— 2000.-Vol. 57, Na 4.—P. 1390-1394.
20. Fernandez R., Bosqueiro J.R., Cassola A.C., Malnic G. Role of CI" in electrogenic H+ secretion by cortical distal tubule // J. Membr. Biol.—1997,—Vol. 157, № 2.-P. 193-201.
21. Ftiss A.E., Benzeno S., Rao J,, Caplan A.J, Control of estrogen receptor iigand binding by Hsp 90 // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.—2000,-Vol, 72, № 5,—P. 223-230.
22. Freeman B.C., Felts S.J., Toft D.O., Yamamoto K.R. The p23 molecular chaperones act at a late step in intracellular receptor action to differentially affect ligand efficacies // Genes Dev.—2000,—Vol. 14, Na4,-P. 422-434.
23. Funder J.W. Aldosterone and mineralocorticoid receptors: orphan questions // Kidney Int.—2000,—Vol. 57, Ns 4,— P. 1358-1363.
24. Garty H. Regulation of the epithelial Na+ channel by aldosterone: open questions and emerging answers // Kidney Int.-2000,—Vol. 57, № 4,—P. 1270-1276.
25. Gekle M., Silbernagl S., Oberleithner H. The mineralo-corticold aldosterone activates a proton conductance in cultured kidney cells//Amer. J. Physiol—1997—Vol. 273, №5, Pt. 1,— P. C1673-C1678.
26. Gekle M., Silbernagl S., Winsch S. Non-genomic action of the mineralocorticoid aldosterone on cytosolic sodium in cultured kidney cells // J. Physiol. (Lond.).—1998—Vol. 511, Pt. 1.-P. 255-263.
27. Graumann K., Jungbauer A. Quantitative assessment of complex formation of nuclear-receptor accessory proteins // Biochem. J.-2000,—Vol. 345, Pt. 3.—P. 627-636.
28. Harvey B.J., Higgins M. Nongenomic effects of aldosterone on Ca2+ in M-1 cortical collecting duct cells // Kidney Int.—2000,—Vol. 57, № 4.-P. 1395-1403.
29. Heid S.E., Pollenz R.S., Swanson H.I. Role of heat shock protein 90 dissociation in mediating agonist-induced activation of the aryl hydrocarbon receptor // Mol. Pharmacol.—2000.— Vol. 57, № 1,—P. 89-92.
30. Hellal Levy C., Fagart J., Souque A., Rafestin Oblin M.E. Mechanistic aspects of mineralocorticoid receptor activation // Kidney lnt.-2000.-Vol. 57, № 4,—P. 1250-1255.
31. Husted R.F., Sigmund R.D., Stokes J.B. Mechanisms of inactivation of the action of aldosterone on collecting duct by TGF-beta // Amer. J. Physiol. Renal Physiol.—2000.—Vol. 278, № 3.—F425-F433.
32. Kleyman T.R., Coupaye-Gerard B., Ernst S.A. Aldosterone does not alter apical cell-surface expression of epithelial Na+ channels in the amphibian cell line A6 // J. Biol. Chem.—1992.—'Vol. 267, № 14,—P. 9622-9628.
33. Kolla V., Litwack G. Transcriptional regulation of the human Na/K ATPase via the human mineralocorticoid receptor // Mol. Cell. Biol.—2000,—Vol. 204, № 1-2.—P. 35-40.
34. Kong I.D., Koh S.D., Bayguinov O., Sanders K.M. Small conductance Ca2*-calmodulin-dependent protein kinase II in murine colonic myocytes // J. Physiol. (Lond.).—2000.— Vol.524, Pt. 2.-P. 331-337.
35. Le Menuet D., Zennaro M.C., Viengchareun S., Lombus M. Transgenic mouse models to study human mineralocorticoid receptor function in vivo // Kidney Int.—2000,—Vol. 57, № 4.—P. 1299-1306.
36. Leung Y.M., Zeng W.Z., Liou H.H. et al. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate and intracellular pH regulate the ROMK 1 potassium channel via separate but interrelated mechanisms // J. Biol. Chem.—2000.—Vol. 275, № 14,— P. 10182-10189.
37. Lu M., Giebisch G., Wang W. Nitric oxide links the apical Na+ transport to the basolateral K+ conductance in the rat cortical collecting duct//J. Gen. Physoiol.-1997.—Vol. 110, №6,—P. 717-726.
38. Lyoussi B., Crabbe J. Effects of corticosteroids on parameters related to Na+ transport by amphibian renal distal cells (A6) in culture // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.—1996,— Vol. 59, № 3-4.—P. 323-331.
39. MacDonald P., MacKenzie S., Ramage L.E. et al. Corticosteroid regulation of amiloride-sensitive sodium-channel subunit mRNA expression in mouse kidney // J. Endocrinol.— 2000,—Vol. 165, № 1.—P. 25-37.
40. May A., Puoti A., Gaeggeler H.P. et al. Early effect of aldosterone on the rate of synthesis of the epithelial sodium channel alpha subunit in A6 renal cells // J. Amer. Soc. Nephrol.—1997,—Vol. 8, № 12,—P. 1813-1822.
41. Morishima Y., Kanelakis K.C., Silverstein A.M. The Hsp organizer protein hop enhances the rate of but is not essential for glucocorticoid receptor folding by the multiprotein Hsp 90-based chaperone system // J. Biol. Chem.—2000,—Vol. 275, № 10,—P. 6894-6900.
42. Muto S., Asano Y., Seldin D., Giebisch G. Basolateral Na+ pump modulates apical Na+ and K+ conductances in rabbit cortical collecting ducts // Amer. J. Physiol.—1999.—Vol. 276, № 1, Pt. 2.-P. F143-F158.
43. Naray Fejes Toth A., Canessa C., Cleaveland E.S. et al. SGK is an aldosterone-induced kinase in the renal collecting duct. Effects on epithelial Na* channels // J. Biol. Chem.—
1999,—Vol. 274, № 24,—P. 16973-16978.
44. Naray Fejes Toth A., Fejes Toth G. The SGK, an aldosterone-induced gene in mineralocorticoid target cells regulates the epithelial sodium channel // Kidney Int.—2000.—Vol. 57, №4,—P. 1290-1294.
45. Oberleithner H., SteignerW., Silbernagl S. etal. Madin-Darby canine kidney cells. III. Aldosterone stimulates an apical H+/K+ pump // Pflugers Arch.—1990.—Bd. 416, № 5.— S. 540-547.
46. Olivera W.G., Ciccolella D.E., Barquin N. et al. Aldosterone regulates Na,K-ATPase and increases lung edema clearance in rats // Amer. J. Respir. Crit. Care Med.—2000.— Vol. 161, № 2, Pt. 1,—P. 567-573.
47. Palmer L.G., Frindt G. Aldosterone and potassium secretion by the cortical collecting duct // Kidney Int.—2000.— Vol. 57, № 4,—P. 1324-1328.
48. Pearce D., Verrey F., Chen S.Y. etal. Role of SGK in min-eralocorticoid-regulated sodium transport // Kidney Int.—
2000,—Vol. 57, № 4.-P. 1283-1289.
49. Prima V., Depoix C., Masselot B. et al. Alteration of the glucocorticoid receptor subcellular localization by non steroidal compounds // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.—2000.—Vol. 72, № 1-2,—P. 1-12.
50. Rabb H., Wang Z., Poster G., Soleimani M. Possible molecular basis for changes in potassium handling in acute renal failure H Amer. J. Kidney Dis.-2000.-Vol. 35, № 5,—P. 871-877.
51. Rey M., earlier E., Talmi M., Soumireu-Mourat B. In vitro functional differentiation of hippocampal corticosterone receptors by mineralo- and glucocorticoids // C. R. Acad. Sci. III.— 1991.—Vol. 312, №6,—P. 247-253.
52. Rogerson F.M., Fuller P.J. Mineralocorticoid action // Steroids.—2000,—Vol. 65, № 2,—P. 61-73.
53. Sananes N., Baulieu E.E., Goascogne C. Stage-specific expression of the immunophilin FKBP 59 messenger ribonucleic acid and protein during differentiation of male germ cells in rabbits and rats // Biol. Reprod.—1998.—Vol. 58, № 2,— P. 353-360.
54. Sariban Sohraby S., Svoboda M., Mies F. Guanine nucleotide binding proteins in cultured renal epithelial studies with pertussis toxin and aldosterone // Amer. J. Physiol.— 1999,—Vol. 276, № 1, Pt. 2.-P. F10-F17.
55. Seok J.H., Hong J.H., Jeon J.R. et al. Aldosterone directly induces Na,K-ATPase alpha 1—subunit mRNA in the renal cortex of rat //.Biochem. Mol. Biol. Int.—1999.—Vol. 47, №2,—P. 251-254.
56. Shigaev A., Asher C., Latter H. et al. Regulation of sgk by aldosterone and its effects on the epithelial Na(+) channel // Amer. J. Physiol. Renal Physiol.—2000,—Vol. 278, № 4,— P. F613-F619.
57. Shimkets R.A., Lifton R., Canessa C.M. In vivo phosphorylation of the epithelial sodium channel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—1998,—Vol. 95, № 6,—P. 3301-3305.
58. Smith D.F. Chaperones in progesterone receptor complexes // Semin. Cell. Dev. Biol.—2000—Vol. 11, № 1 .—P. 45-52.
59. Smythe J.W., Murphy D., Timothy C., Costall B. Hippocampal mineralocorticoid, but not glucocorticoid, receptors modulate anxiety-like behavior in rats // Pharmacol. Biochem. Behav.—1997.—'Vol. 56, № 3,—P. 507-513.
60. Stokes J.B. Physiologic resistance to the action of aldosterone // Kidney Int.—2000,—Vol. 57, № 4,— P.1319-1323.
61. Tumlin J.A., Lea J.P., Swanson C.E. et al. Aldosterone and dexamethasone stimulate calcineurin activity through a transcription-independent mechanism involving steroid receptor-associated heat shock proteins // J. Clin. Invest.—1997,— Vol. 99, №6.-P. 1217-1223.
62. Verrey F., Pearce D., Pfeiffer R. et al. Pleiotropic action of aldosterone on epithelia mediated by transcription and post-transcription mechanisms // Kidney Int.—2000.—Vol. 57, № 4.— P. 1277-1282.
63. Voilley N., Galibert A., Bassilana F. et al. The amiloride-sensitive Na+ channel: from primary structure to function // Comp. Biochem. Physiol. A. Physiol.—1997,—Vol. 118, № 2,— P. 193-200.
64. Wang W., Lerea K.M., Chan M., Giebisch G. Protein tyrosine kinase regulates the number of renal secretory К channels//Amer. J. Physiol. Renal Physiol.—2000,—Vol. 278, N° 1.— P. F165-F171.
65. Whorwood C.B., Ricketts M.L., Stewart P.M. Regulation of sodium-potassium adenosine triphosphate subunit gene expression by corticosteroids and 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity // Endocrinology.—1994,—Vol. 135, № 3.— P. 901-910.
66. Zhou X., Xia S.L., Wingo C.S. Chloride transport by the rabbit cortical collecting duct: dependence on H,K-ATPase // Amer. J. Soc. Nephrol.—1998,—Vol. 9, № 12,—P. 2194-2202.
67. Zolotnitskaya A., Satlin L.M. Developmental expression of ROMK in rat kidney // Amer. J. Physiol—1999,—Vol. 276, №6, Pt. 2.—P. F815-F836.
Поступила в редакцию 31.07.2001 г.
