CC BY
86современные представления о лабораторной диагностике
репродуктивно значимых инфекций у женщин репродуктивного
возраста. мнение эксперта
А.М. савичева
научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.о. отта, санкт-петербург санкт-петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Адрес для переписки:
Савичева Алевтина Михайловна, [email protected]
Ключевые слова:
репродуктивно значимые инфекции, микробиологическая диагностика, микроскопическое исследование, молекулярно-биологические методы, чувствительность, специфичность
Для цитирования:
Савичева А.М. Современные представления о лабораторной диагностике репродуктивно значимых инфекций у женщин репродуктивного возраста. Мнение эксперта. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (3): 34-39. БО!: 10.46393/27826392_2022_3_34
Аннотация
Статья посвящена основным вопросам лабораторной диагностики репродуктивно значимых инфекций. На основании многолетних исследований, проводимых в отделе медицинской микробиологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», предложен алгоритм микробиологического обследования пациенток при наличии урогенитальных или трансплацентарных инфекций. Подчеркивается важность применения микроскопического исследования в качестве скринингового и молекулярно-биологических исследований для оценки микробиоценоза влагалища.
modern ideas about the laboratory diagnosis of reproductively significant infections in women of reproductive age. expert opinion
A.M. Savicheva
Scientific Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott, St. Petersburg St. Petersburg State Pediatric Medical university
For correspondence:
Alevtina M. Savicheva, [email protected]
Key words:
reproductively significant infections, microbiological diagnostics, microscopic examination, molecular biological methods, sensitivity, specificity
For citation:
Savicheva A.M. Modern ideas about the laboratory diagnosis of reproductively significant infections in women of reproductive age. Expert opinion. Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (3): 34-39. DOI: 10.46393/27826392_2022_3_34
Summary
The article is devoted to the main issues of laboratory diagnostics of reproductively significant infections. Based on many years of research conducted in the Department of Medical Microbiology of the Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott, proposed an algorithm for microbiological examination of patients with urogenital and transplacental infections. At the same time, the importance of using microscopic examination as a screening and molecular biological study to assess the microbiocenosis of the vagina is emphasized.
Введение
Демографическая ситуация в нашей стране до сих пор оставляет желать лучшего. Основной причиной ухудшения репродуктивного здоровья населения признана инфекционная заболеваемость, особенно заболеваемость урогенитальными инфекциями. Недиагно-стированные и нелеченые инфекции приводят к таким проблемам репродукции, как бесплодие, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, невынашивание беременности, преждевременные роды, перинатальные инфекции, инфекции плода и новорожденного ребенка.
Одним из успешных путей сокращения заболеваемости является качественная и своевременная диагностика не только урогенитальных инфекций, но и всех инфекций, влияющих на репродуктивное здоровье населения.
К репродуктивно значимым инфекциям относят урогенитальные инфекции (наиболее часто это инфекции, передаваемые половым путем), а также трансплацентарные инфекции, имеющие значение исключительно для беременных женщин. Кроме того, любые инфекционные заболевания, перенесенные человеком, особенно в период становления репродуктивной функции, могут влиять и на репродуктивное здоровье.
Своевременная этиологическая диагностика ре-продуктивно значимых инфекций служит основанием для раннего начала этиотропной терапии, а также для информирования пациентов об особенностях распространения заболевания, последствиях для обоих половых партнеров, а при беременности - о возможном заболевании плода и новорожденного ребенка.
В диагностике инфекций репродуктивного тракта большая роль отводится микробиологическим исследованиям. От точности поставленного этиологического диагноза во многом зависит успех лечения этих инфекций. Микробиологические методы диагностики способствуют правильному установлению диагноза в том случае, если врач знает заболевание, которое собирается диагностировать, правильно собирает и направляет адекватный материал на исследование, знает состав нормальной микрофлоры урогениталий и знает, как оценить результаты исследований.
Цель данной статьи - рассмотреть основные методы микробиологической диагностики репродуктивно значимых инфекций и представить практически приемлемый диагностический алгоритм.
Материал и методы
Для исследования на наличие возбудителей уро-генитальных инфекций берут клинический материал из влагалища, уретры, цервикального канала у женщин, а также, если необходимо, первую порцию свободно выпущенной мочи. Для исследования на наличие трансплацентарных инфекций исследуют венозную кровь на наличие специфических антител.
Основные методы исследования: микроскопические, культуральные (посевы), молекулярно-биологиче-ские (полимеразно-цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени), серологические (иммуноферментный анализ (ИФА)).
Особенности микрофлоры урогенитального тракта
Из огромного количества разнообразных микроорганизмов, которые находятся в урогениталь-ном тракте женщин и мужчин, очень немногие действительно вызывают заболевание. К патогенным микроорганизмам, при выявлении которых обязательно назначается этиотропная терапия, относят такие как Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, а также простейшее Trichomonas vaginalis. Существует большая группа условно-патогенных микроорганизмов, которые могут вызывать заболевание при определенных условиях, -это микоплазмы (Mycoplasma hominis, Mycoplasma fermentans), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum), энтерококки, энтеробактерии, стафилококки, стрептококки, гарднереллы (Gardnerella vaginalis), дрожжеподобные грибы (Candida spp.). Эти же микроорганизмы могут входить в состав нормального физиологического микробиоценоза гениталий.
Микроскопические методы диагностики
Первым этапом диагностики инфекций репродуктивного тракта должна быть оценка микробиоценоза гениталий с определением количества лейкоцитов, эпителия, соотношения лейкоцитов и эпителиальных клеток, слизи и морфотипа бактерий. Причем в этой части диагностики активное участие должен принимать клиницист, который берет материал для исследования и интерпретирует его как с точки зрения качества взятия, так и для постановки предварительного (а в ряде случаев окончательного) диагноза. Специально обученный врач на приеме при использовании метода прямой (Bed Side) микроскопии нативных и окрашенных мазков может оценить воспалительную реакцию, обнаружить ключевые клетки, мицелий дрожжеподобных грибов, выявить подвижные трихомонады [1, 2].
Оценка врачом воспалительной реакции на основании физикального осмотра и микроскопического исследования позволит правильно взять адекватный материал для исследования и направить его в лабораторию для уточнения диагноза.
Культуральные (бактериологические) методы
Методы культуральной диагностики уроге-нитальных инфекций используются для выделения факультативных анаэробов и определения анти-биотикорезистентности выделенных микроорганизмов.
Молекулярно-биологические методы (ПцР в режиме реального времени)
Среди молекулярно-биологических методов диагностики урогенитальных инфекций в настоящее время используются методы ПЦР в режиме реального времени. В основном это мультиплексные тесты, такие как Фе-мофлор, Флороценоз.
Серологические методы (ИФА)
Эти методы исследования сывороток крови могут использоваться для установления возможной восходящей хламидийной инфекции, а также для диагностики инфекций, составляющих ТОВСИ-синдром.
Диагностика бактериального вагиноза, аэробного вагинита, кандидоза, трихомониаза
Начинать исследование следует с определения рН вагинальных выделений. При бактериальном вагинозе окислительно-восстановительный потенциал выше, чем 4,5. Наши исследования показали, что при рН вагинальных выделений более 5,3 диагноз бактериального ва-гиноза можно установить уже на первом приеме врача в 97% случаев [3].
Критерии Амселя, которые предлагается использовать для диагностики бактериального вагиноза, в настоящее время носят исторический характер. Известны четыре критерия: жалобы на обильные выделения с неприятным запахом, рН вагинальных выделений более 4,5, положительный аминовый тест (появление неприятного запаха при соединении на предметном стекле капли вагинальных выделений с каплей 10%-ного раствора КОН) и выявление ключевых клеток при микроскопическом исследовании нативных препаратов материала из влагалища на приеме врача. Бактериальный вагиноз можно установить при наличии любых трех критериев из четырех. В практической гинекологии ни один из этих критериев не используется. Даже жалобы на вагинальные выделения с аминным запахом предъявляют далеко не все женщины с бактериальным вагинозом.
Микроскопическое исследование выделений из влагалища с использованием метода Нуджента также не используется в нашей стране. В окрашенных по Гра-му препаратах вагинальных выделений определяют следующие бактериальные морфотипы: крупные грам-положительные палочки (морфотип лактобациллы), небольшие грамотрицательные или грамвариабель-ные кокки и коккобациллы (морфотип СатйпетеИа и Ба&ето14е$) и грамотрицательные или грамвариа-бельные изогнутые палочки (морфотип МоЬйипсш). В зависимости от суммы баллов образцы расценивают как микрофлору без бактериального вагиноза (число баллов от 0 до 3), промежуточную микрофлору (число баллов от 4 до 6) и бактериальный вагиноз (число баллов от 7 до 10) [4]. Несмотря на высокую точность, этот метод требует специальной подготовки и является субъективным. Чаще всего этот метод используется
в научных исследованиях. Другим недостатком оценки баллов по Нудженту является невозможность идентифицировать несколько более новых бактериальных морфотипов, которые связаны с бактериальным ваги-нозом.
Микроскопическое исследование с оценкой микробиоценоза влагалища является основным скринин-говым методом диагностики бактериального вагиноза. При этом обращают внимание на большое количество слущенных клеток многослойного плоского эпителия с адгезированными на них бактериями (ключевые клетки) и небольшое количество лейкоцитов (соотношение лейкоцитов к клеткам эпителия < 1:1). Важно помнить, что в ассоциацию микроорганизмов, которые могут быть выявлены при бактериальном вагинозе, входят гарднереллы, микоплазмы, уреаплазмы, вибрионы рода Mobiluncus, Atopobium vaginae, анаэробные кокки и анаэробные бактерии [5].
Учитывая полимикробную природу бактериального вагиноза, желательно использовать молекулярные методы с амплификацией более чем одной последовательности-мишени одновременно. Следовательно, количественные мультиплексные ПЦР-анализы выдвигаются в центр внимания разработок. Мультиплексная ПЦР использует уникальные наборы праймеров и зондов, которые связываются с областями гена 16S рРНК, чтобы обеспечить быструю и простую альтернативу Саузерн-блоттингу для оценки количества копий гена или уровней экспрессии. Тесты на различные виды бактерий, связанных с бактериальным вагинозом, при использовании по отдельности имеют различные положительные прогностические значения для диагностики бактериального вагиноза. Однако комбинированное обнаружение нескольких различных видов бактерий повышает характеристики теста с целью диагностики бактериального вагиноза.
Набор реагентов Фемофлор 16 (ЗАО «ДНК-Технология», Москва) предназначен для выявления ДНК условно-патогенных микроорганизмов, ДНК лактобацилл и геномной ДНК человека (в качестве контроля взятия биологического материала). Тест основан на мультиплексной количественной ПЦР в реальном времени. С помощью теста определяют тотальную концентрацию бактериальной ДНК и по соотношению этих бактерий устанавливают состояние микробиоценоза влагалища - нормоценоз или дисбиоз. Дисбиоз, в свою очередь, оценивается по степени выраженности (умеренный или выраженный дисбиоз) и преобладанию аэробной или анаэробной условно-патогенной микрофлоры (аэробный или анаэробный дисбиоз соответственно). Алгоритмы интерпретации результатов теста Фемофлор 16 не включают категорию бактериального вагиноза. Однако в исследовании В.В. Назаровой и соавт. (2017) было установлено, что критерии, разработанные производителями теста Фемофлор 16 для категории
выраженного анаэробного дисбиоза, описывают категорию микробиоценоза влагалища, характерную для бактериального вагиноза. По данным авторов, тест определяет бактериальный вагиноз (выраженный анаэробный дисбиоз) с чувствительностью 99% и специфичностью 93% [6].
Набор реагентов АмплиСенс Флороценоз/Бак-териальный вагиноз-FL (производитель ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва) и его полный аналог АмплиПрайм ФЛОРОСКРИН-Бак-териальный вагиноз (производитель ООО «Некст-Био») направлены на количественное выявление ДНК Lactobacillus spp. - всех основных видов лактобацилл, ДНК G. vaginalis, ДНК A. vaginae и общего количества ДНК различных бактерий, колонизирующих слизистую влагалища. Тесты предназначены для диагностики бактериального вагиноза на основе оценки соотношения общего количества бактерий, лактобацилл и условно-патогенных микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом (G. vaginalis, A. vaginae), во влагалищном биотопе. Реакция проводится в одной пробирке в мультиплексном формате. Согласно данным, опубликованным в 2016 г., тест АмплиСенс Флороценоз/Бактериальный вагиноз-FL диагностирует бактериальный вагиноз со 100%-ной чувствительностью и 91%-ной специфичностью относительно критериев Амселя и микроскопии с оценкой баллов по Нудженту [7, 8].
Для диагностики аэробного вагинита используется микроскопический метод с оценкой микробиоценоза влагалища. При наличии воспаления в вагинальном отделяемом появляются эпителиальные клетки нижних слоев, такие как базальные/параба-зальные клетки, отношение лейкоцитов к эпителию более чем 1:1 (10:1 однозначно говорит о воспалении), снижение количества лактобацилл и увеличение количества других (не лактобациллярных) видов бактерий. Из молекулярных методов предпочтительны Фемофлор с заключением «выраженный аэробный дисбиоз», АмплиСенс Флороценоз/Ааэробы и его полный аналог АмплиПрайм ФЛОРОСКРИН®-Аэ-робы с заключением «преобладание анаэробной флоры», которое описывает аэробный вагинит с клиническими признаками воспаления. Возможно проведение бактериологического исследования с выделением факультативных анаэробных бактерий, а также теста антибиотикорезистентности.
Урогенитальный кандидоз имеет характерную клиническую картину, а лабораторная диагностика (преимущественно микроскопическая) заключается в выявлении мицелия и/или почкующихся форм дрож-жеподобных грибов.
Для диагностики трихомониаза используются микроскопические и культуральные методы исследования, так как подвижные формы трихомонад хорошо видны при исследовании нативных (влажных) препаратов [9, 10]. Микроскопическое исследование
Микроскопическое исследование с оценкой микробиоценоза влагалища является основным скрининговым методом
диагностики бактериального вагиноза. Учитывая полимикробную природу бактериального вагиноза, желательно также использовать молекулярные методы (мультиплексная ПЦР)
окрашенных препаратов не рекомендуется вследствие большого количества ошибок и ложноположительных результатов. Хорошо зарекомендовали себя методы ПЦР в реальном времени, выявляющие трихомонады с чувствительностью и специфичностью, приближающимися к 100%.
Диагностика цервицита
Для скрининга цервицита необходимо использовать микроскопический метод с определением числа полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) при просмотре более 5 полей зрения при увеличении микроскопа х1000. Диагноз цервицита может быть установлен при выявлении более 10 ПМЯЛ в поле зрения светового микроскопа. Имеет значение также наличие слизисто-гнойных выделений из цервикального канала. Однако этот симптом бывает далеко не у всех женщин с цервицитом [11, 12]. Здесь с точки зрения лабораторной диагностики необходимо различать микроскопическую картину лейкоцитов, исходящих из цервикального канала, чтобы не спутать их с лейкоцитами вагинальными, полученными из вагинальной части шейки матки. Наш клинический и диагностический опыт показал, что сегодня необходимо изменить критерий 10 ПМЯЛ для цервици-та и заменить на 20 ПМЯЛ в поле зрения светового микроскопа.
Этиология цервицита может быть разной. Следует подчеркнуть важность диагностики гонореи, хла-мидийной инфекции и инфекции, ассоциированной с Mycoplasma genitalium.
Для диагностики гонореи на сегодняшний день недостаточно проведения микроскопического исследования материалов, полученных из цервикального канала или уретры женщин, с окраской их по Граму, так как чувствительность этого метода лишь 30-50%. У мужчин с клиническими проявлениями уретрита этот метод имеет высокие чувствительность и специфичность.
Алгоритм обследования при урогенитальных инфекциях, включающий микроскопическое исследование в качестве скринингового и молекулярно-биологические
методы для оценки микробиоценоза влагалища, дает возможность быстро и качественно поставить диагноз и вовремя начать лечение
Наши исследования показали, что в настоящее время необходим пересмотр перечня методов, рекомендованных для диагностики гонореи, особенно в плане скрининга этой инфекции. Требуется улучшение качества питательных сред, используемых для культуральной диагностики гонореи [13, 14]. Методы молекулярной диагностики являются предпочтительными для диагностики гонореи.
Для диагностики инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, следует использовать только мо-лекулярно-биологические методы (в частности, ПЦР в режиме реального времени), направленные на выделение возбудителя или выявление ДНК/РНК возбудителя [15, 16].
Долгое время считалось, что метод культуры клеток для диагностики хламидийной инфекции является «золотым стандартом». На сегодняшний день метод культуры клеток остается только для проведения научных исследований и не рекомендуется для рутинной диагностики. По нашим данным, чувствительность культурального метода составляет 40-60%, метод трудоемкий и имеет много ошибок.
Что касается серологической диагностики восходящей хламидийной инфекции, следует помнить, что антитела после перенесенной инфекции длительно сохраняются в организме и не исчезают после лечения. Не следует акцентировать внимание на выявлении специфических антител, таких как IgG, IgA и IgM. Лишь при наличии в анамнезе женщин случаев внематочной беременности возможен поиск специфических иммуноглобулинов к белкам теплового шока Chlamydia trachomatis (HSP60). Наличие IgG HSP60 лишь констатирует факт перенесенной хламидийной инфекции. О текущей хламидийной инфекции в данном случае может говорить лишь сероконверсия антител при одновременном исследовании сывороток крови в динамике (через 1-14 дней) с увеличением титров в 4 раза.
Для выявления генитальных микоплазм необходимо использовать методы ПЦР в реальном времени (для Ureaplasma spp. и Mycoplasma hominis). Для этих видов микоплазм возможно культуральное исследование с выделением их на плотных питательных средах. Следует подчеркнуть, что Mycoplasma genitali-um выявляется исключительно молекулярно-биоло-гическими методами (ПЦР, ПЦР в реальном времени). Недопустимо использование методов прямой имму-нофлюоресценции для выявления генитальных ми-коплазм, а также серологических методов выявления антител [17].
Выявление вируса папилломы человека
В настоящее время дискутируются вопросы включения теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) в первичный скрининг рака шейки матки, так как первичный цитологический скрининг недооценивает тяжесть заболевания у 30% женщин. Обоснованием всех рекомендаций по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки служит тот факт, что цервикальные поражения высокой степени и рак в отсутствие вируса не развиваются. Необходимое условие развития рака шейки матки - длительная персистенция вируса, высокая вирусная нагрузка определенного типа вируса. Для выявления ВПЧ и определения концентрации вируса используется исключительно ПЦР в реальном времени с одновременным генотипированием [18].
Диагностика трансплацентарных инфекций
К возбудителям трансплацентарных инфекций относятся Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, а также вирусы (краснухи, цито-мегалии, герпеса 1-го и 2-го типов, герпеса 3-го типа (Varicella zoster), кори, парвовируса В19 и др.). Следует отметить, что выявление возбудителей той или иной инфекции у беременной не всегда говорит о его передаче плоду. Так, известно, что в 100% случаев плоду передаются листерии, в 50-70% - хламидии, в 37% - стрептококки группы В, в 30% - микоплазмы, в 50% - вирус цитомегалии при первичной инфекции во время беременности [19, 20]. Для диагностики этих инфекций используются методы, описанные выше.
Для диагностики таких инфекций, как токсо-плазмоз, цитомегалия, краснуха, используют определение антител разных классов в сыворотке крови матери. Для беременной важно выявление острой инфекции, впервые возникшей во время данной беременности. Поэтому при планировании беременности необходимо обследование на наличие только специфических IgG, свидетельствующих об иммунитете. При постановке беременной на учет в женской консультации, а также при контакте с этими инфекциями следует провести исследование сыворотки крови на наличие IgG, IgG-авидность и IgM [21].
Заключение 5.
Для диагностики репродуктивно значимых инфекций используются разные микробиологические методы. Важно выбирать метод, отвечающий всем 6. стандартам качества, высокочувствительный и высокоспецифичный. Параметры диагностической чувствительности и специфичности метода должны быть более 95%. 7.
В результате проведенных нами исследований по оптимизации методов микробиологической диагностики репродуктивно значимых инфекций составлен алгоритм обследования, включающий как микроскопические, так и молекулярно-биологические 8. методы. При рациональном использовании этих методов диагностики инфекций репродуктивного тракта возможно быстро и качественно поставить диагноз и вовремя начать лечение. Другими словами, пра- 9. вильная микроскопическая оценка микробиоценоза влагалища плюс мультиплексный метод ПЦР в режи- 10. ме реального времени - тот алгоритм, который может быть рекомендован для диагностики урогенитальных инфекций.
Определение типа ВПЧ в цервикальном канале, вирусной нагрузки, статуса вирусной ДНК может ис- 11.
пользоваться в скрининговых программах по ранней диагностике рака шейки матки.
Создание алгоритма обследования беременных и планирующих беременность женщин для диагностики 12.
острой впервые возникшей инфекции и латентной хронической (анамнестической) инфекции позволит правильно прогнозировать течение и исход беременности. 13. Здесь важно определять не только специфические иммуноглобулины в сыворотке крови, но и индекс авидности IgG. При необходимости можно исследовать динамику 14. нарастания титров антител. Следует подчеркнуть, что исследования сывороток крови необходимо проводить в одной и той же лаборатории, а лабораториям рекомендуется хранить сыворотки крови, полученные у бере- 15. менных, в течение года.
Литература 16.
1. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М. Краткое руководство по микроскопической диагностике инфекций, передаваемых половым путем. СПб.: Фолиант, 17. 2004. 128 с.
2. Соколовский Е.В., Савичева А.М., Домейка М. и др. Инфекции, передаваемые половым путем. Руководство 18. для врачей. М.: Медпресс-информ, 2006. 256 с.
3. Назарова В.В., Шалепо К.В., Менухова Ю.Н., Савичева
А.М. Микрофлора влагалища женщин репродуктив- 19.
ного возраста при бактериальном вагинозе - соответствие критериям Amsel. Журнал акушерства и женских 20. болезней. 2016; 65 (1): 48-53.
4. Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J. Clin. Microbiol. 1991; 21. 29 (2): 297-301.
Назарова В.В. Микробиота влагалища при физиологическом микробиоценозе и при бактериальном вагинозе. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62 (5): 66-74. Назарова В.В., Шипицына Е.В., Герасимова Е.Н., Сави-чева А.М. Критерии диагностики бактериального ва-гиноза с использованием теста Фемофлор-16. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 4: 57-67. Rumyantseva T., Shipitsyna Е., Guschin А., Unemo М. Evaluation and subsequent optimizations of the quantitative AmpliSens Florocenosis/Bacterial vaginosis-FRT multiplex real-time PCR assay for diagnosis of bacterial vaginosis. APMIS. 2016; 124 (12): 1099-1108. Шалепо К.В., Назарова В.В., Менухова Ю.Н. и др. Оценка современных методов лабораторной диагностики бактериального вагиноза. Журнал акушерства и женских болезней. 2014; 63 (1): 26-29. European STD Guidelines. Int. J. of STD AIDS. 2001; 12 (Suppl. 3).
Sherrard J., Wilson J., Donders G. et al. 2018 European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organisation (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Int. J. STD AIDS. 2018; 29 (13): 1258-1272. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2016: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016.
Horner P.J., Blee K., Falk L. et al. 2016 European guideline on the management of non-gonococcal urethritis. Int. J. STD AIDS. 2016; 27 (11): 928-937. St Cyr S., Barbee L., Workowski K.A. et al. Update to CDC's Treatment Guidelines for Gonococcal Infection, 2020. MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020; 69 (50): 1911-1916. Unemo M., Savicheva A., Budilovskaya O. et al. Laboratory diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in St. Petersburg, Russia: inventory, performance characteristics and recommended optimizations. Sex. Transm. Infect. 2006; 82 (1): 41-44. Ridgway G.L., Taylor-Robinson D. Current problems in microbiology: 1. Chlamydial infections: which laboratory test? J. Clin. Pathol. 1991; 44 (1): 1-5.
Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A. et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm. Rep. 2021; 70 (4): 1-187. Прилепская В.Н., Кисина В.И., Соколовский Е.В. и др. К вопросу о роли микоплазм в урогенитальной патологии. Гинекология. 2007; 9 (1): 31-38. Abu-Rustum N.R., Yashar C.M., Bean S. et al. NCCN Guidelines Insights: Cervical Cancer, Version 1.2020. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2020; 18 (6): 660-666. Gilbert R. Toxoplasmosis. In: Congenital and prenatal infections. Cambrige University Press, 2000: 305-320. Naot Y., Barnett E.V., Remington J.S. Method for avoiding falspositive results occuring in immunoglobulin M enzyme-liked factor and antinuclear antibodies. J. Clin. Mi-crobiol. 1985; 21: 931-935.
Peckman C.S. Cytomegalovirus infection, congenital and neonatal disease. Scand. J. Infect. 1991; 78: 82-87.
