CC BY
10
Современные представления о коррекции артериальной гипертензии у пациентов с геморрагическим инсультом, в том числе при коронавирусной инфекции С0УЮ-1Э
Сидорович Э.К.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Sidorovich E.K.
Belarusian State Medical University, Minsk
Current concepts of arterial hypertension management in patients with hemorrhagic stroke, including COVID-19 associated stroke
Резюме. В результате аналитического обзора многих клинических исследований и рекомендаций установлено, что у пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием (ВМК) оптимальное лечение артериальной гипертензии (АГ) остается не до конца разработанным, сохраняется неопределенность в отношении сроков и уровней снижения повышенного артериального давления (АД). С учетом новых данных о положительном влиянии интенсивного снижения АД на расширение ВМК и его исходы предлагается более решительное снижение АД в первые часы ВМК (систолическое АД до уровня <140 мм рт. ст.), которое не должно превышать 90 мм рт. ст. от базовых значений, и его поддержание на уровне >110 мм рт. ст. Отмечена высокая частота тяжелых клинических проявлений и исходов у пациентов с ВМК при COVID-19, целесообразность продолжения приема ингибиторов АПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина. Пациентам, у которых развиваются артериальная гипотензия или острое повреждение почек, потребуется временная отмена антигипертензивной терапии. Ключевые слова: геморрагический инсульт, внутримозговое кровоизлияние артериальная гипертензия, COVlD-19, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 26-32. Summary. As a result of an analytical review of many clinical studies and recommendations it was found that the optimal treatment of arterial hypertension (AH) in the patients with acute intracerebral hemorrhage (AIH) remains not fully determined; there is still uncertainty over the timing and levels of high blood pressure (BP) lowering. Taking into account the new data on the positive effect of an intensive BP lowering on hematoma expansion and favorable outcome a more decisive BP decrease in the first hours (systolic BP <140 mm Hg) and to keep >110 mm Hg is proposed, the decrease of systolic BP should not exceed 90 mm Hg from baseline values. There was a high frequency of severe clinical manifestations and unfavorable outcomes in patients with ICH and COVID-19; the feasibility of continuing to take ACE inhibitors /angiotensin receptor blockers was noted. Antihypertensive therapy may need to be temporarily withdrawn in acutely ill patients who develop hypotension or acute kidney injury. Keywords: hemorrhagic stroke, intracerebral hemorrhage, arterial hypertension, COVlD-19, renin-angiotensin-aldosterone system blockers.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 26-32.
По данным систематического анализа глобального бремени болезней, в 2019 году в мире отмечено 12,2 миллиона случаев инсульта. Инсульт остается второй ведущей причиной смерти (11,6% [10,8-12,2] от общего числа смертей), третьей причиной смерти и инвалидности (общий показатель). В общей популяции сохраняется рост заболеваемости и смертности от инсульта. Ишемический инсульт составил 62,4% от всех инсультов (7,63 [6,57-8,96] миллиона), геморрагический инсульт/внутри-мозговое кровоизлияние (ВМК) - 27,9% (3,41 [2,97-3,91] миллиона человек) [27]. Спонтанное ВМК является наиболее тяжелым подтипом инсульта с уровнем смертности более 40% и значительной инвалидизацией выживших [4, 56].
В 2019 году основными ведущими факторами риска инсульта были высокий индекс массы тела, высокий уровень глюкозы в плазме крови натощак, курение. Однако наиболее часто встречающийся фактор риска - артериальная гипертен-
зия (АГ), в частности высокие показатели систолического артериального давления (АД) [27]. Повышение АД приводит к дисфункции эндотелия и микроангиопатии с поражением перфорирующих артерий головного мозга (ГМ) с диффузным поражением белого вещества, увеличением периваскулярных пространств, развитием лакунарных инфарктов, церебральных микрокровоизлияний и ВМК, локализующихся преимущественно в подкорковых ядрах ГМ. В то же время причинами ВМК могут быть и такие факторы, как амилоидная ангиопатия, мальформации сосудов головного мозга, коагулопатии, прием антикоагулянтов [36].
Повышенное АД встречается более чем у 75% пациентов с острым ВМК, что может быть следствием преморбидной АГ или вторичного повышения АД из-за нарастания внутричерепного давления, стресса, боли. Независимо от причины развития ВМК повышенное АД связано с расширением («экспансией») гематомы
на ранней стадии инсульта, отеком ГМ, повторным ВМК, неврологическим ухудшением и смертью [21, 58, 61].
Адекватная коррекция АД является высокоэффективным механизмом ведения пациентов с ВМК в остром периоде заболевания. Однако стратегии оптимальной коррекции АГ в остром периоде ВМК до сих пор остаются не до конца изученными и подтвержденными. Это касается в первую очередь целевых уровней, сроков начала коррекции АД, неопределенности в отношении влияния интенсивного снижения АД на функциональный результат у пациентов с ВМК.
Следует отметить, что особенно сложной задачей является оказание помощи пациентам с инсультом при коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. Коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), вызванное коронавирусом SARS-CoV-2, в настоящее время представляет собой наиболее серьезную глобальную медико-социальную проблему. Обычно COVID-19 проявляется респи-
раторным заболеванием. Тем не менее нередко наблюдаются неврологические проявления, включая энцефалопатию, энцефалит, синдром Гийена - Барре, це-реброваскулярные заболевания, в частности, ишемические и геморрагические инсульты [25, 32, 53]. ВМК у пациентов с COVID-19 встречаются нечасто, составляя, по данным разных авторов, 0,2% [4], 0,25% [24, 49, 50, 54], 0,38% [10], 0,5% [39], 0,7% (95% ДИ 0,5-0,9) соответственно [17], однако отличаются тяжелым и высоким уровнем госпитальной смертности, который превышает таковой у лиц с ВМК без ^Ю-19 [2] и составляет, по разным данным, от 48,6% [17], 52% [52] до 84,6% [39]. АГ в анамнезе отмечена у 54% пациентов с сочетанием ВМК и ^Ю-19, 75% до ВМК получали анти-коагулянтную терапию [39, 50, 52].
ВМК, ассоциированные с COVID-19, имеют другие характеристики по сравнению с ВМК, не связанными с COVID-19. Они отличаются большей частотой лобарных (67% (95% ДИ 56,3-76,0%)) и множественных (36% (95% ДИ 26,4-47,0%)) ВМК, что не характерно для ВМК при гипертензивной микроангиопатии, высокими уровнями приема антикоагулянтной терапии до инсульта и смертности [10]. В связи с этим предполагается, что в основе ВМК при COVID-19 лежат различные патофизиологические механизмы, которые в настоящее время остаются не до конца изученными [66]. Они включают вирусную инвазию, гипоксическое состояние, сверхактивный избыточный иммунный ответ, цитокиновый шторм, окислительный стресс с прямым (при проникновении SARS-CoV-2 в эндоте-лиоциты) и непрямым (при высвобождении провоспалительных цитокинов, протромботических факторов) повреждением эндотелия, способствующим разрыву артерий ГМ, нарушению проницаемости гематоэцефалического барьера [9, 52, 73]. Большое значение имеет развитие коагулопатии с нарушением гемостаза и предрасположенностью к ВМК, особенно при применении антикоагулянтов [35].
Одним из ключевых звеньев патогенеза коронавирусной инфекции SARS-Со^2, кардио- и цереброваскулярных заболеваний является воздействие на ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2), который используется корона-вирусом SARS-CoV-2 (как и SARS-CoV) в качестве рецептора и транспортера в клетки хозяина, в частности в альвео-
лярные эпителиальные клетки 2-го типа нижних дыхательных путей [81].
В то же время АПФ-2 широко представлен в организме; известен как фермент ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС), который регулирует АД, баланс жидкости и электролитов, а также сопротивление сосудов. Воздействие на рецептор АПФ-2 при коронавирусной инфекции приводит к дисфункции регуляции АД [80], «пикам» повышения АД, которые особенно важны в патогенезе ВМК, независимо от непосредственного этиологического механизма. Однако имеющиеся в настоящий момент данные свидетельствуют также о том, что пациенты с ВМК и COVID-19 могут иметь и более низкое систолическое АД (САД) по сравнению с лицами без COVID-19 [31]. В связи с этим коррекция АГ у пациентов с ВМК, ассоциированным с COVID-19, может представлять собой особенно трудную задачу. Специальные рекомендации по данной проблеме пока не разработаны. Кроме того, требуется дополнительный анализ современных данных применения анти-гипертензивных лекарственных средств (ЛС), в частности блокаторов РААС у пациентов с ВМК, ассоциированным с COVID-19, учитывая роль АПФ-2 в развитии коронавирусной инфекции.
В данной статье представлен анализ результатов клинических исследований и вытекающих из них современных клинических рекомендаций по коррекции АГ у пациентов с геморрагическим инсультом, в том числе с COVID-19-ассоциированным ВМК.
Проведен поиск литературных ис-точников(научных статей,клинических рекомендаций), включая опубликованных в рецензируемых журналах, индексируемых в РиЬМЫ, scopus, РИНЦ. Проведен анализ 100 статей, посвященных проблемам острого инсульта, коррекции АД при геморрагическом, ишемическом инсультах, в том числе у лиц с коронавирусной инфекцией COVID-19. В данный обзор включены 82 из них.
Коррекция АГ у пациентов с геморрагическим инсультом. Изучение влияния антигипертензивной терапии при ВМК в зависимости от целевого уровня АД. Целью коррекции АД в остром периоде ВМК является уменьшение распространения гематомы и отека ГМ, что должно улучшить функциональный результат и снизить летальность. В то
же время слишком выраженное снижение АД может вызвать церебральную ишемию и усугубить течение заболевания. Чтобы оценить эту проблему, было проведено рандомизированное клиническое исследование (РКИ) для измерения церебрального кровотока после снижения АД [13].
При сравнительном исследовании двух групп пациентов с ВМК при АГ с целевым уровнем САД <150 мм рт. ст. и <180 мм рт. ст. с применением перфузионной компьютерной томографии было установлено, что степень снижения САД не влияла на кровоток вокруг гематомы и снижение АД было безопасным [13].
В двух крупных клинических исследованиях оценивалась безопасность и эффективность интенсивного снижения аД у лиц с острым ВМК [5, 59].
В исследовании INTERACT-2 (Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage-2 -) 2794 человека со спонтанным ВМК с САД от 150 до 220 мм рт. ст. разделены на две группы: с целевым САД <140 мм рт. ст. с достижением его в течение 1 часа и <180 мм рт. ст. с достижением его в течение 6 часов после начала заболевания. Протокол назначения анти-гипертензивных ЛС был пошаговым, наиболее часто (47% случаев) включал урапидил [5]. В группе интенсивного снижения АД отмечено более значимое функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) и улучшение качество жизни, связанное с физическим и психическим здоровьем. Отношение шансов развития инвалидности составило 0,87 ((95% ДИ 0,77-1,00); р=0,04). Интенсивное снижение АД не вызвало серьезных побочных эффектов. С учетом этих результатов Американская ассоциация сердца/Американская ассоциация инсульта (AHA/ASA) предоставила клинические рекомендации, в которых говорится, что для пациентов с САД от 150 до 220 мм рт. ст. и без противопоказаний резкое снижение САД до <140 мм рт. ст. считается безопасным и может улучшить функциональные результаты у больных с ВМК (таблица) [30].
В более позднем рандомизированном исследовании ATACH-2 (Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage-2) пациентов с острым ВМК и АГ с пятью или более баллами по шкале комы Глазго (1000 человек) рас-
пределили по группам с целевым САД 110-139 и 140-179 мм рт. ст., причем антигипертензивную терапию (внутривенное введение никардипина) нужно было начать в течение 4,5 часа от начала заболевания. [59]. Исследование прекращено досрочно, так как промежуточный анализ продемонстрировал, что показатели смертности или тяжелой инвалидности (МШР > 4) через три месяца были одинаковыми в обеих группах (относительный риск 1,04 в группе интенсивного лечения (95% ДИ 0,85-1,27; р=0,72)). Кроме
того, в отличие от INTERACT-2 отмечена более высокая частота нежелательных явлений со стороны почек в течение 1-й недели в группе интенсивного лечения (САД 110-139 мм рт. ст.), чем в группе стандартного лечения (9,0% против 4,0%, р=0,002). Результаты этого исследования показали, что быстрое и агрессивное снижение АД при ВМК может привести к повреждению органов-мишеней [11].
Следует отметить, что при ретроспективном анализе результатов INTERACT-2 снижение САД <130 мм рт. ст. в остром
периоде ВМК также было связано с худшими прогнозами [6]. Поэтому высказано предположение, что оптимальным целевым уровнем САД может быть 140 мм рт. ст., а не быстрое снижение САД до уровня ниже 130 мм рт. ст. (см. таблицу) [37, 74].
Недавнее ретроспективное исследование определило потенциально более низкий целевой уровень САД при остром ВМК [11]. При сравнении исходов в двух группах пациентов с острым ВМК (с целевым САД <160 мм рт. ст. и САД
ЩИЯ Рекомендации по коррекции АД в остром периоде ВМК (с учетом источника информации и даты выхода рекомендаций)
Источник Рекомендации
Рекомендации по ведению артериального давления Европейской организации по инсульту/ European Stroke Organisation (ESO), 2021 [63] У пациентов с острым (<24 часов) ВМК сохраняется неопределенность в отношении влияния интенсивного снижения АД на функциональный результат. У пациентов с острейшим (<6 часов) ВМК мы предлагаем снизить САД до уровня ниже 140 мм рт. ст. (и поддерживать его выше 110 мм рт. ст.) для уменьшения расширение гематомы)
У пациентов с острым ВМК сохраняется неуверенность в преимуществах/недостатках продолжения по сравнению с временным прекращением принимавшихся до инсульта пероральных антигипертензивных ЛС
Рекомендации по ведению артериального давления Европейской организации по инсульту/European Stroke Organisation (ESO), 2021 (консенсус экспертов) [63] У пациентов с острым ВМК рекомендуется как можно раньше начинать антигипертензивную терапию, в идеале в течение 2 часов после появления симптомов. Снижение САД не должно превышать 90 мм рт. ст. от базовых значений. У пациентов с острым ВМК предлагается снижать АД в соответствии с рекомендованными уровнями более 6 часов, не менее 24-72 часов для уменьшения расширения гематомы
У пациентов с ВМК, которым необходимо терапия для снижения АД и поддержания его в пределах рекомендованного диапазона в случаях отсутствия проблем с глотанием, предлагается продолжить прием принимавшихся до инсульта пероральных гипотензивных средств У пациентов с ВМК, которым необходимо терапия для снижения АД и поддержания его в пределах рекомендованного диапазона при наличии дисфагии или снижения уровня сознания, предлагается временная отмена принимаемых до инсульта пероральных антигипертензивных ЛС и использование внутривенных антигипертензивных ЛС до восстановления глотания или приема через назогастральный зонд
Клинические рекомендации Российской Федерации «Геморрагический инсульт», 2021 Ассоциация нейрохирургов России Всероссийское общество неврологов Ассоциация анестезиологов и реаниматологов России [1] Рекомендуется в острейшем периоде подтвержденного геморрагического инсульта в первые 24 часа после госпитализации осторожное снижение цифр АД в условиях его непрерывного мониторирования. У больных с исходным уровнем САД 150-220 мм рт. ст. безопасной является коррекция цифр САД до уровня 140 мм рт. ст., при этом следует стремиться к минимальной вариабельности цифр АД в течение первых 24 часов после госпитализации. У больных с цифрами САД более 220 мм рт. ст. может быть обоснованным более активное снижение цифр АД. Не рекомендуется в течение первого часа снижение цифр САД более чем на 60 мм рт. ст.
Рекомендации по ведению артериальной гипертензии у пациентов с инсультом (Южная Корея, 2020) [37] На основании имеющейся в настоящее время информации, оптимальное лечение АГ при острой ВЧГ не определено. В конечном итоге с учетом риска и пользы для каждого пациента может понадобиться индивидуализация целевого АД. Для пациентов с САД от 150 до 220 мм рт. ст. без противопоказаний: - резкое снижение САД до 140 мм рт. ст. в целом безопасно; - снижение САД ниже 140 мм рт. ст. в первые часы после начала может увеличить риск побочных эффектов со стороны почек; - для пациентов с ВМК с САД >220 мм рт. ст. имеет смысл рассмотреть возможность агрессивного снижения АД с помощью непрерывной внутривенной инфузии при частом мониторинге АД; - для профилактики повторного инсульта достижение целевого АД <130/80 мм рт. ст. рекомендуется, когда пациент соматически и неврологически стабилен
Руководство для профессионалов здравоохранения Американской ассоциации сердца/ Американской ассоциации инсульта American Heart Association/ American Stroke Association, 2015 [30] Для пациентов с ВМК с САД от 150 до 220 мм рт. ст. и без противопоказаний к лечению острого АД -резкое снижение САД до 140 мм рт. ст. Когда САД >220 мм рт. ст. - снизить АД путем непрерывной внутривенной инфузии ЛС с мониторингом АД
Рекомендации Американского колледжа кардиологии / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по АД (2017 года) включили дополнительные доступные результаты клинических испытаний (например, исследование ATACH-2) [74] Снижение АД до САД <140 мм рт. ст. в течение 6 часов после ВМК не уменьшило смертность или инвалидность и может быть небезопасным. Считаем разумным стремиться к цели САД от 140 до 160 мм рт. ст. в раннем периоде ВМК. На основании объединенного анализа АТАСН-2 и !МТЕРДСТ-2 достижение раннего и стабильного среднего САД «147 мм рт. ст. при ВМК легкой и средней степени тяжести безопасно и связано с улучшением функционального состояния
<140 мм рт. ст.) острая ишемия ГМ, по данным МРТ чаще встречалась во второй группе (32% против 16%; p=0,047), как и острое неврологическое ухудшение (19% против 5% в первой группе; p=0,022). Частота ишемии ГМ увеличивалась, когда минимальное САД <120 мм рт. ст. наблюдалось более 72 часов. В случае минимального САД >130 мм рт. ст. ни у одного пациента не было выявлено дополнительной церебральной ишемии. Таким образом, это исследование предполагает возможность того, что САД от 130 до 140 мм рт. ст. будет подходящим целевым САД [65].
В ряде других исследований, включавших не очень большое число пациентов, не выявлено влияние интенсивной антигипертензивной терапии на функциональные исходы при ВМК: S. Koch и соавт. (2008, 42 пациента) [38]; K. Butcher и соавт. (2013, 75 пациентов) [13, 14], S. Gupta и соавт. (2018, 18 пациентов) [28].
Помимо абсолютного уровня САД с ухудшением прогноза ВМК может быть связана вариабельность АД [19]. Повторяющиеся чрезмерные колебания АД способны увеличивать градиенты онкотического и гидростатического давления в перигематомной области, усиливать перигематомный отек. Кроме того, эти колебания АД могут быть связаны с вегетативной дисфункцией, продукцией провоспалительных цито-кинов, гипергликемией, нарушением гематоэнцефалического барьера, ва-зогенным отеком, которые способство-ватьуют ухудшению исходов у больных с ВМК [23].
Изучение влияния антигипертензив-ной терапии при ВМК в зависимости от сроков начала терапии. В результате мета-анализа 12 РКИ не было выявлено различий в смертности у пациентов (в течение 6 месяцев) в зависимости от сроков назначения антигипертензивной терапии (от 3 до 72 часов) [63]. Другой мета-анализ 10 РКИ также не позволил выявить значимые различия в частоте хороших функциональных исходов (МШР 0-2 балла) в первые 3-6 месяцев после ВМК в зависимости от факта и времени назначения антигипертен-зивной терапии [63].
Апостериорный post-hoc анализ результатов ATACH-II (из 913 включенных пациентов 354 (38,7%) начали лечение никардипином внутривенно в течение 2 часов) показал значительное снижение расширения («экспансии»)
гематомы (отношение шансов 0,56 (95% ДИ, 0,34-0,92); р=0,02) и более высокую частоту функциональной независимости (МШР 0-2 балла, отношение шансов 2,17; 95% ДИ 1,28-3,68; р=0,004), хорошего результата (МШР 0-3 балла, отношение шансов 1,68 (95% ДИ 1,01-2,83); р=0,048) через 90 дней от начала заболевания в случаях, когда интенсивное снижение (целевой уровень 110-139 мм рт. ст.) началось в течение 2 часов после появления симптомов [43].
Эти данные были учтены экспертами в рекомендациях по ведению АД Европейской организации по инсульту (European Stroke Organisation, ESO, 2021) (см. таблицу). Интенсивное снижение АД у пациентов не снижало расширение гематомы при назначении ЛС через >24 часов от начала заболевания, о чем свидетельствует мета-анализ 5 РКИ. В то же время раннее (в течение 6 часов) интенсивное снижение АД связано с меньшей частотой роста гематомы [63].
Поэтому, чтобы добиться быстрого и контролируемого снижения АД при ВМК, используемые ЛС должны быть быстродействующими с коротким периодом полураспада, чтобы снизить риск чрезмерного снижения АД. Следует отметить, что большая часть гематом увеличивается в размерах в течение первых трех часов после начала ВМК [3].
В пяти РКИ по снижению АД при ВМК среднее время от начала ВМК до лечения составляло 5,7 часа. Запаздывание как минимум на в 2 часа до начала коррекции АД при ВМК может определить отсутствие последующего влияния анти-гипертензивной терапии на расширение («экспансию») гематомы [63].
Анализ влияния интенсивного снижения АД у пациентов с ВМК в зависимости от диапазона снижения систолического АД. Анализ 4 РКИ (2021) опроверг данные об ассоциации острого поражения почек с интенсивным снижением АД у лиц с ВМК [63]. В то же время L.G. Burgess и соавт. (2018) выполнили проспективное когортное исследование с участием 448 пациентов с острым спонтанным ВМК и провели анализ влияния степени снижение АД на возникновение острого повреждения почек у лиц с хроническим заболеванием почек и без него. Риск острого повреждения почек был связан со снижением исходного уровня систолической крови более, чем на 90 мм рт. ст. [12].
При анализе объединенных данных INTERACT-2 и ATACH-II отмечено, что более низкие (120-130 мм рт. ст.) и стабильные уровни САД были безопасными и ассоциировались с благоприятным функциональным исходом. В целом средняя величина раннего снижения САД составила 29 мм рт. ст. (стандартное отклонение 22), и впоследствии достигнутое среднее САД составило 147 мм рт. ст. Эти данные учтены в рекомендациях Американского колледжа кардиологии/Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по АД (2017) (см. таблицу) [74].
По сравнению с эталонной категорией снижения АД менее чем на 20 мм рт. ст., умеренное снижение САД на 20-40 мм рт. ст. и 40-60 мм рт. ст. в течение первого часа было слабо связано с хорошим результатом и функциональной независимостью, тогда как значительное снижение на 60 мм рт. ст. и более в течение первого часа значимо связано с более низкими шансами на хороший исход (МШР 0-3 балла). Эти данные свидетельствуют о том, что быстрое и значительное снижение (>60 мм рт. ст.) в течение первого часа от начала лечения может причинить вред [70]. Эти результаты приняли к сведению, и не рекомендуют в остром периоде ВМК в течение первого часа снижение цифр САД более чем на 60 мм рт. ст. [1].
Коррекция АГ у пациентов с ВМК и АД >220 мм рт. ст. В рекомендациях AHA/ASA отмечено, что агрессивное снижение АД с помощью непрерывной внутривенной инфузии и частого мониторинга АД может быть разумным для больных с выраженным повышением АД (устойчивое САД >220 мм рт. ст.). Оптимальное время для начала снижения АД для предотвращения рецидивирующего инсульта неизвестно, однако рекомендуется начинать с целевого уровня АД <130/80 мм рт. ст., когда пациент соматически и неврологически стабилен [30].
В результате мета-анализов ряда РКИ установлена безопасность продолжения ранее принимавшейся анти-гипертензивной терапии, отсутствие значимой связи продолжения/прекращения предыдущей гипотензивной терапии с шансами смерти или улучшения функционального результата [77]. Однако продолжение приема пероральных гипотензивных средств
может быть затруднено у пациентов с дисфагией и нарушением сознания.
Современные представления о коррекции АГ у пациентов с ВМК и коронавирусной инфекций SARS-CoV-2. Как известно, основой коррекции АГ для большинства пациентов являются ингибиторы АПФ (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), которые могут применяться в комбинации с другими антигипертензивными ЛС (блокаторами кальциевых каналов или тиазидными/ тиазидоподобными мочегонным средством) [76]. АПФ осуществляет конверсию ангиотензина I (АТ-I) в биологически активный октапептид - АТ-II, модулирующий множественные патологические эффекты на сердечно-сосудистую систему и другие органы и ткани посредством взаимодействия с рецептором АТ-I. АПФ-2 в свою очередь играет ключевую роль в противодействии негативным влияниям, обусловленным повышением активности АПФ и избыточной продукцией АТ-II. АПФ-2 обеспечивает деградацию АТ-II с образованием ангиотензина 1-7 (АТ 1-7) и гидролиз АТ-I с образованием ангиотензина 1-9 (АТ 1-9). Именно АТ
1-7 посредством взаимодействия с Mas (mitochondrial assembly) рецептором органов и тканей опосредует протективные эффекты (противоположные действию АТ-I): вазодилатацию, антиоксидантные, противовоспалительные, антиатероген-ные [55]
Спектр биологических функций, ранее приписываемых АПФ-2, значительно расширен в 2003 году, когда было доказано, что он является рецептором для связывания коронавируса SARS-CoV [44], и подтверждено в 2020 году в отношении коронавируса SARS-CoV-2, ответственного за COVID-19 [40]. Клетки многих органов и систем экспрессируют АПФ-2 и соответственно многостороннее влияние коронавируса в большой мере связывают с ингибированием функции данного фермента. АПФ-2 обнаружен в артериальных и венозных эндотелиаль-ных, гладкомышечных клетках артерий, клетках большинства органов, включая ГМ [29, 33]. Экспрессия АПФ-2 выявлена в эпителиальных клетках верхних и нижних дыхательных путей, в легких - преимущественно в альвеолярном эпителии
2-го типа [15, 41], что ассоциируется с повышенной экспрессией мРНК АПФ-2 [18] и, по предварительным данным, с индукцией мРНК АПФ-2 интерфероном [82].
В начале пандемии высказывались опасения, что применение ИАПФ или БРА
может увеличить риск инфицирования или развития тяжелых последствий заражения COVID-19 в связи с потенциальной активацией АПФ-2 в тканях дыхательных путей пациентов с АГ [26, 67]. Однако, по последним данным, лечение с применением ИАПФ или БРА не было связано с более высокими концентрациями АПФ-2 в плазме крови [62]. Экспрессия мРНК АПФ-2 при инфекции SARS-CoV-2 не изменялась у пациентов с АГ при лечении ИАПФ и БРА [71]. В ресничном эпителии верхних дыхательных путей АПФ-2 не активируется у лиц, принимающих ИАПФ и БРА [41]. В экспериментальных исследованиях применение эналаприла или лозартана не влияло на экспрессию мРНК АПФ-2 в тканях легких, подвздошной кишки, почек или сердца у мышей [78]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мРНК АПФ-2 [71] и, что важно, экспрессия белка АПФ-2 [34] не увеличиваются в клетках дыхательных путей пациентов, получавших ИАПФ и БРА, что позволяет предположить, что эти ЛС значимо не влияют на инфекционность SARS-CoV-2.
Многочисленные обсервационные исследования, в которых оценивалось использование ИАПФ и БРА у больных COVID-19, подтвердили, что лечение данными ЛС не увеличивает риск развития COVID-19 его тяжелых осложнений или смерти от COVID-19 [8, 22, 42, 48, 60]. В данных исследованиях имели место большие различия в размере выборок, надежности дизайна и статистического анализа. Среди них обычно выделяют три исследования, проведенные в Европе [22, 48] и Южной Корее [68].
В исследовании G. Mancia и соавт. (2020) [48] с участием 6272 пациентов с COVID-19 и 30 759 человек контрольной группы (Ломбардия, Италия) с применением многофакторного скорректированного анализа было доказано, что использование БРА, ИАПФ или их комбинации с другими гипотензивными препаратами не связано с риском и тяжестью COVID-19.
В исследовании FJ. de Abajo и соавт. (2020) [22] (1139 случаев с COVID-19 и 11 390 лиц контрольной группы, Мадрид, Испания) существенной связи между использованием ИАПФ/БРА и риском COVID-19, а также тяжестью заболевания не отмечено.
В третьем исследовании M. Son (2020) [68] (16 281 пациент с АГ из них
950 подтвержденных случаев COVID-19) после сопоставления случай - контроль и проведении регрессионного анализа с корректировкой по нескольким параметрам установлено, что прием больными блокаторов РААС (в 95% случаев - БРА) не оказал значительного влияния на риск COVID-19 или тяжелого течения заболевания с госпитализацией.
В исследованиях H.R. Reynolds и соавт. (2020) [60] (12 594 пациента, прошедших тестирование на COVID-19 в крупной сети здравоохранения в Нью-Йорке) и ретроспективном анализе N. Mehta и соавт. (2020) [51], проведенном в Кливлендской клинике здравоохранения с участием 18 472 пациентов, протестированных на COVID-19 [51], авторы не обнаружили связи между использованием блокаторов РААС и повышенной вероятностью положительного результата теста или риском тяжелого заболевания среди лиц с COVID-19.
В недавнем мета-анализе (данные об исходах для 87 951 пациента с COVID-19) [7] не было выявлено связи между использованием ИАПФ/БРА и смертностью от всех причин/тяжестью COVID-19 (ОР 0,94 (95% ДИ, 0,86-1,03), р=0,2).
Важными представляются результаты двух РКИ, посвященных влиянию отмены или продления приема бло-каторов РААС на течение и прогноз COVID-19.
В исследовании BRACE -CORONA [46] 659 госпитализированных пациентов с COVID-19 с АГ были рандоми-зированы в соотношении 1:1 (группа с непрерывным лечением ИАПФ/БРА и группа пациентов, у которых прием данных ЛС был временно приостановлен на 30 дней). Больные, прервавшие лечение ингибиторами АПФ/БРА, в среднем были живы и выписывались из больницы в течение 21,9 дня по сравнению с 22,9 днями у тех, кто продолжал терапию (средняя разница между группами составляла 1,1 дня; среднее соотношение 0,95 (95% ДИ, 0,90-1,01); р=0,09). Таким образом, отмена терапии ИАПФ/БРА у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, не влияла на краткосрочный прогноз заболевания [47, 72].
Похожие результаты были получены в исследовании REPLACE COVID [20], в котором 152 человека с АГ (средний возраст - 62 года; 45% - женщины) рандомизированы на две группы: с продолжением или прекращением приема ИАПФ/БРА. Не было значительных
различий между группами в частоте первичного исхода, заключающегося в общем показателе времени до смерти, продолжительности искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации, времени до замены почек или терапии инотропными вазопрессорами и полиорганной дисфункции во время лечения.
В отличие от первоначальных опасений по поводу отрицательного влияния блокаторов РААС в последнее время обсуждается возможность протективного эффекта блокады РААС при COVID-19. Например, в общенациональном шведском регистрационном исследовании [64] с участием 1,4 миллиона пациентов применение ИАПФ или БРА было связано со снижением риска госпитализации/ смерти от COVID-19 (отношение шансов 0,86 (95% ДИ 0,81-0,91)) в общей популяции и со снижением смертности в случаях COVID-19 (отношение рисков 0,89 (95% ДИ 0,82-0,96)). В группе лиц, принимавших БРА/ИАПФ, в исследовании G. Yang и соавт. (2020) меньшая доля пациентов оказывалась в критическом состоянии и нуждалась в интенсивной терапии (9,3 против 22,9%; р=0,061), отмечен более низкий уровень смертности (4,7 против 13,3%; р=0,216), хотя эти различия не достигли статистической значимости. Лечение БРА/ИАПФ значительно снижало концентрации в крови C-реактивного белка (11,5 (4,0-58,2) против 33,9 (5,1-119,2); р=0,049) и прокальцито-нина (0,061 (0,044-0,131) против 0,121 (0,052-0,295); р=0,008) [79].
Подобно результатам, полученным для блокаторов РААС, не обнаружено значительного увеличения вероятности положительного результата теста на COVID-19 или риска тяжелой формы COVID-19 в связи с использованием блокаторов кальциевых каналов, тиазидных диуретиков или ß-адреноблокаторов. Однако при отдельном анализе различных конечных точек у лиц, получавших ß-адреноблокаторы, вероятность положительного результата теста на COVID-19 была незначительно ниже, чем у пациентов, не получавших эти ЛС [60].
В исследовании Mancia только несколько (3,8%) пациентов с COVID-19 пролечены с применением антагонистов минералокортикоидных (альдостероновых) рецепторов, и в скорректированном анализе не обна-
ружено их значительного влияния на COVID-19 [48].
Следует отметить, что далеко не все «точки расставлены» в решении проблемы применения блокаторов РААС при COVID-19. В настоящее время запланирован целый ряд проспективных РКИ по изучению положительных влияний блокаторов РААС, эффективности замены блокаторов РААС на другие классы антигипертензивных ЛС, а также ИАПФ на БРА, которые могут в меньшей степени влиять на развитие COVID-19 (https://www.clinical-trials.gov; NCT04493359, NCT04394117, NCT04591210, NCT04312009, NCT04351581, NCT04366050 и DRKS00021732, NCT04366050, NCT04345887).
В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2021) отдельно обсуждены особенности антигипертен-зивной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 [69]. Большинство из них имеют более тяжелую инфекцию и госпитализируются для респираторной поддержки. В большинстве своем это люди более пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, такими как АГ сахарный диабет и хроническая болезнь почек, зачастую с полиорганной патологией. С учетом того, что клинических рекомендаций по ведению АГ у лиц с ВМК при COVID-19 пока в доступных литературных источниках не обнаружено, а состояние пациентов с данной патологией отличается тяжестью, частотой госпитализации в отделение интенсивной терапии, рекомендации ESC (2021) [69] следует учитывать и при лечении пациентов с ВМК при COVID-19. Так, рекомендуется принимать во внимание наличие у больных гипертрофии ЛЖ или кардиальной патологии, повышенный риск развития аритмий, особенно при гипоксии [ 45].
Следует контролировать уровень калия в плазме крови, потому что аритмии могут усугубляться при его снижении, что особенно заметно у госпитализированных пациентов с более тяжелым COVID-19 [16]. Считается, что это связано с повышенной потерей калия с мочой, которые могут усугубиться диуретической терапией. При ухудшении состояния пациентов, снижении АД или при нарушении функции почек гипотензивная терапия может быть приостановлена. В таких острых ситуациях парентеральные гипотензивные лекарства редко нужны больным с АГ у ко-
торых применяется вентиляция легких и наблюдается повышение АД после отказа от антигипертензивного лечения (>160/100 мм рт. ст.). При этом рекомендуют поддерживать АД ниже 160/100 мм рт. ст. и не стремиться к оптимальному контролю АД [69]. Пациентам, которым требуется инвазивная вентиляция легких, парентеральные гипотензивные препараты показаны только в случаях стойкой тяжелой АГ.
Заключение
Следует отметить, что, несмотря на накапливающиеся результаты клинических исследований, сохраняется некоторая неопределенность в отношении понимания влияния антигипертензивного лечения на функциональный результат и смертность у пациентов с ВМК. Подтверждением этому являются некоторые различия в клинических рекомендациях по ведению АГ у пациентов с ВМК (см. таблицу).
С учетом новых данных о положительном влиянии интенсивного снижения АД в остром периоде ВМК на приостановление расширения внутримозговой гематомы и восстановление функций в последних рекомендациях по коррекции АД у пациентов с ВМК предлагается более решительное снижение АД в первые часы ВМК: в сроки до 6 часов (в идеале, по мнению экспертов, - до 2 часов) предлагается снизить САД до уровня ниже 140 мм рт. ст. (и поддерживать его выше 110 мм рт. ст.) для уменьшения расширение гематомы. При этом снижение САД не должно превышать 90 мм рт. ст. от базовых значений.
К настоящему времени выявление коронавирусной инфекции во всем мире не является ограничением к оказанию медицинской помощи пациентам с инсультом. Лечение лиц с COV!D-19-ассоциированным ВМК проводится согласно действующим базовым клиническим протоколам, рекомендациям по ведению инсульта и C0V!D-19.
Не вызывает сомнений тот факт, что сложные взаимодействия механизмов РААС, АГ кардиоваскулярных, цереброваскулярных заболеваний и коронавирусной инфекции COV!D-19 далеки до полного понимания. Однако в целом большинство доступных к настоящему времени исследований документально подтвердили нейтральный эффект использования ИАПФ или БРА как на риск COV!D-19, так и на тяжесть заболевания, включая смертность от всех причин.
Эти результаты подтверждают существующую в настоящее время точку зрения о возможности продолжения приема ИАПФ/БРА во время госпитализации пациентов с COVID-19 и АГ поскольку эти ЛС не способствуют ухудшению исходов. Больным, у которых развиваются артериальная гипотензия или острое повреждение почек, вторичное по отношению к тяжелой форме COVID-19, потребуется временно отменить антигипертензивную терапию. У пациентов, которым требуется инвазивная вентиляция легких, парентеральные антигипертензивные ЛС показаны только в случаях стойкой тяжелой АГ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Клинические рекомендации «Геморрагический инсульт» Ассоциации нейрохирургов России, Всероссийского общества неврологов, Ассоциации анестезиологов и реаниматологов России, Министерство здравоохранения РФ. - 2021. - 89 с.
2. Adnan I.Q., William I.B., Wei H., et al. // Neurocrit Care. - 2021. - Vol.6. - Р.1-7.
3. Al-Shahi Salman R., Frantzias J., Lee R.J., et al. // The Lancet Neurology. - 2018. - Vol.17. - Р.885-894.
4. An S.J., Kim TJ., Yoon B.-W. // J. Stroke - 2017. -Vol.19. - Р.3-10.
5. Anderson C.S., Heeley E., Huang Y., et al. // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol.368. - Р.2355-2365.
6. Arima H., Heeley E., Delcourt C., et al. // Neurology. - 2015. - Vol.84. - Р.464-471.
7. Bavishi C., Whelton P.K., Mancia G., et al. // J. Hypertens. - 2021. - Vol.39. - Р.784-794.
8. Bean D.M., Kraljevic Z., Searle T, et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2020. - Vol.22. - Р.967-974.
9. Benger M., Williams O., Siddiqui J., et al. // Brain Behav. Immun. - 2020. - Vol.88. - Р.940-944.
10. Beyrouti R., Best J. G., Chandratheva A., et al. // J. Neurol. - 2021. - Vol.268. - Р.3105-3115.
11. Buletko A.B., Thacker T, Cho S.M., et al. // Neurol. - 2018. - Vol.91. - e1058-1066.
12. Burgess L.G., Goyal N., Jones G.M., et al. // J. Am. Heart Assoc. - 2018. - Vol.7. - e008439.
13. Butcher K., Jeerakathil T., Emery D., et al. // Int. J. Stroke. - 2010. - Vol.5. - Р.227-233.
14. Butcher K.S., Jeerakathil T, Hill M., et al. // Stroke. - 2013. - Vol.44. - Р.620-626.
15. Chen Y, Guo Y, Pan Y, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2020. - Vol.525. - Р.135-140.
16. Chen D., Li X., Song Q. et al. // JAMA Netw. Open. - 2020. - Vol.3. - e2011122.
17. Cheruiyot I., Sehmi P., Ominde B., et al. // Neurol. Sci. - 2021. - Vol.42, N1. - Р.25-33.
18. Chua R.L., Lukassen S., Trump S., et al. // Nat. Biotechnol. - 2020. - Vol.38. - Р.970-979.
19. Chung P.W., Kim JT, Sanossian N., et al. // Stroke. - 2018. - Vol.49. - Р.348-354.
20. Cohen J.B., Hanff TC., William P., et al. // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol.42. - Р.1061-1062.
21. Daяis S.M., Broderick J., Hennerici M., et al. // Neurol. - 2006. - Vol.66. - Р.1175-1181.
22. de Abajo FFJ., Rodri'guez-Marti'n S., Lerma V, et al. // Lancet. - 2020. - Vol.395. - P.1705-1714.
23. Divani A.A., Liu X., Di Napoli M., et al. // Stroke. -
2019. - Vol.50. - P.2023-2029.
24. Dogra S., Jain R., Cao M., et al. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2020. - Vol.29, N8. - P.104984.
25. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B., et al. // Lancet Neurol. - 2020. - Vol.19. - P.767-783.
26. Fang L., Karakiulakis G., Roth M. // Lancet Respir Med. - 2020. - Vol.8. - e21.
27. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 [GBD 2019 Stroke Collaborators] // Lancet Neurol. - 2021 -Vol.20 - P.795-820
28. Gupta S., Abbot A.K., Srinath R., et al. // Med. J. Armed Forces India. - 2018. - Vol.74. - P.120-125.
29. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., et al. // J. Pathol. - 2004. - Vol.203. - P.631-637.
30. Hemphill J.C. 3rd, Greenberg S.M., Anderson C.S., et al. // Stroke. - 2015. - Vol.46. - P.2032-2060.
31. Hernández-Durán S., Salfelder C., Schaeper J., et al. // Neurocrit. Care. - 2020. - Vol.24. - P.1-12.
32. Hernández-Fernández F, Valencia H.S., Barbella-Aponte R.A., et al. // Brain. - 2020. - Vol.143, N10. -P.3089-3103.
33. Hikmet FF, Mar L., Edvinsson E., et al. // Mol. Syst. Biol. - 2020. - Vol.16. - e9610.
33. Hou YJ., Okuda K., Edwards C.E., et al. // Cell. -
2020. - Vol.182. - P.429-446.
35. Iba T, Levy J.H., Connors J.M., et al. // Crit Care. - 2020. - Vol.24. - P.360.
36. Keep R.F, Hua Y, Xi G. // Lancet Neurol. - 2012. -Vol.11. - P.720-731.
37. Kim S.M., Woo H.G., Kim YJ., et al. // J. Neurocrit. Care. - 2020. - Vol.13, N2. - P.69-79.
38. Koch S., Romano J.G., Forteza A.M., et al. // Neurocrit. Care. - 2008. - Vol.8. - P.316-321.
39. Kvernland A., Kumar A., Yaghi S., et al. // Neurocrit. Care. - 2021. - Vol.34, N3. - P.748-759.
40. Lan J., Ge J., Yu J., et al. // Nature. - 2020. -Vol.581. - P.215-220.
41. Lee IT, Nakayama T, Wu CT, et al. // Nat. Commun. - 2020. - Vol.11. - P.5453.
42. Li J., Wang X., Chen J., et al. // JAMA Cardiol. -2020. - Vol.5. - P.825-830.
43. Li Q., Warren A.D., Qureshi A.I., et al. // Ann Neurol. - 2020. - Vol.88. - P.388-395.
44. Li W., Moore M.J., Vasilieva N., et al. // Nature. -2003. - Vol.426. - P.450-454.
45. Lip GYH., Coca A., Kahan T, et al. // Europace. -2017. - Vol.19. - P.891-911.
46. Lopes R.D., Macedo A.VS., de Barros E Silva P.G.M., et al. // JAMA. - 2021. - Vol.325. - P.254-264.
47. Mancia G. // Cardiovasc. Res. - 2020. - Vol.116. -e198-e199.
48. Mancia G., Rea FF, Ludergnani M. et al. // N Engl J Med. - 2020. - Vol.382. - P.2431-2440.
49. Mao L., Jin H., Wang M., et al. // JAMA Neurol. -2020. - Vol.77, N6. - P.683-690.
50. Margos N. P., Meintanopoulos A. S., Filioglou D., et al. // J. Clin. Neurosci. - 2021. - Vol.89. - P.271-278.
51. Mehta N., Kalra A., Nowacki A.S., et al. // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol.5. - P.1020-1026.
52. Melmed K.R., Cao M., Dogra S. // J. Thromb. Thrombolysis. - 2021. - Vol.51. - P.953-960.
53. Morassi M., Bagatto D., Cobelli M., et al. // J Neurol. - 2020. - Vol.267(8). - Р.2185-2192.
54. Pavlov V, Beylerli O., Gareev I. A., et al. // Front Aging Neurosci. - 2020. - Vol.12. - Р.600172.
55. Paz Ocaranza M., Riquelme J.A., Gaoa L., et al. // Nat. Rev. Cardiol. - 2020. - Vol.17. - Р.116-129.
56. Poon MTC., Fonville A.F, Al-Shahi S. R. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol.85. -P.660-667.
57. Qureshi A. I., Baskett W. I., Huang W., et al. // Neurocrit. Care. - 2021. - Vol.6. - Р.1-7.
58. Qureshi A.I., Ezzeddine M.A., Nasar A., et al. // Am. J. Emerg. Med. - 2007. - Vol.25. -Р.32-38.
59. Qureshi A.I., Palesch YY, Barsan W.G., et al. // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol.375. -Р.1033-1043.
60. Reynolds H.R., Adhikari S., Pulgarin C., et al. // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol.382. -Р.2441-2448.
61. Rodriguez-Luna D., Pineiro S., Rubiera M., et al. // Eur. J. Neurol. - 2013. - Vol.20. - Р.1277-1283.
62. Sama I.E., Ravera A., Santema BT, et al. // Eur. Heart J. - 2020. - Vol.41. - Р.1810-1817.
63. Sandset E.C., Anderson C.S., Bath P.M., et al. // Eur. Stroke J. - 2021. - Vol.6, N2. - P.X48-L89.
64. Savarese G., Benson L., Sundstrum J., et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2020. - Р.10.1002.
65. Seung M.K.; Ho G.W., Yeon J.K., et al. // J Neurocrit Care. - 2020. - Vol.13, N2. - Р.69-79.
66. Sisi D., Peipei L., Yuhan L., et al. // AGING. -2020. - Vol.13. - Р.13791-13802.
67. Sommerstein R., Grani C. // BMJ. - 2020. -Vol.368. - m810.
68. Son M., Seo J., Yang S. // Hypertension. -2020. - Vol.76. - Р.742-749.
69. The Task Force for the management of COVID-19 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2021. - Vol.00. -P.1-45.
70. Tom J.M., Xia W., Reneé H.M., et al. // Lancet Neurol. - 2019. - Vol.18. - Р.857-864.
71. Trump S., Lukassen S., Anker M.S., et al. // Nat. Biotechnol. - 2020. - doi: 10.1038/s41587-020-00796-1
72. Volpe M.P., Patrono C. // Eur. Heart J. - 2021. -e106.
73. Wang H., Tang X., Fan H., et al. // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol.12. - Р.10022-10034.
74. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S., et al. // Hypertension. - 2018. - Vol.71. - e13- e115.
75. Williams B. // Lancet Respir Med. - 2021. -Vol.9. - Р.221-222.
76. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. // Eur Heart J. - 2018. - Vol.39. - Р.3021-3104.
77. Woodhouse L.J., Manning L., Potter J.F, et al. // Hypertension. - 2017. - Vol.69. - Р.933-941.
78. Wu C., Ye D., Mullick A.E., et al. // Hypertension. -2020. - Vol.76. - e29-e30.
79. Yang G., Tan Z., Zhou L., et al. // Hypertension. -2020. - Vol.76. - Р.51-58.
80. Zhao Y, Zhao Z., Wang Y, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2020. - Vol.202, N5. - P.756-759.
81. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., et al. // Nature. -2020. - Vol.579. - Р.270-273.
82. Ziegler C.G.K., Allon S.J., Nyquist S.K., et al. // Cell. - 2020. - Vol.181. - Р.1016-1035.
Поступила 08.11.2021 г.
