CC BY
28УДК: 616.72-002:575 DOI: 10.29039/2224-6444-2023-13-1-58-67
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЕНЕТИКЕ ОСТЕОАРТРИТА
Федуличев П. Н.
Кафедра топографической анатомии и оперативной хирургии, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Федуличев Павел Николаевич, к.м.н., доцент кафедры топографической анатомии и оперативной хирургии, Институт «Медицинская академия им. С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: p.fedulichev@gmail.com
For correspondence: Fedulichev Pavel Nikolaevich, PhD, Department of topographic anatomy and operative surgery, Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, е-mail: p.fedulichev@ gmail.com
Information about authors:
Fedulichev P. N., https://orcid.org/ 0000-0002-5492-0270
РЕЗЮМЕ
Исследования, связанные с генетикой, геномикой и эпигенетикой, за последние десятилетия выявили множество новых локусов риска, связанных с остеоартритом. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что локусы генетического риска остеоартрита играют важную роль в возникновении или прогрессировании заболевания, связаны с клиническими симптомами и могут использоваться в качестве многообещающих биомаркеров. В статье рассмотрены современные представления о генетических маркерах остеоартрита и оценке их значимости в развитии патологии суставов. Представлены сведения о наиболее значимых идентифицированных на сегодняшний день однонуклеотидных полиморфизмах, связанных с развитием заболевания. Приведены данные о величине отношения шансов возникновения и прогрессирования остеоартрита в случае наличия эффектного аллеля. Приведены данные о высокоэффективных генах, характеризующихся наивысшим уровнем достоверности в развитии заболевания. Описан ряд недавно установленных эффекторных генов, участвующих в развитии остеоартрита, с указанием для каждого однонуклеотидного варианта с эффектным аллелем величины шансов либо развития остеоартрита определенной локализации, либо перспективы тотального эндопротезирования сустава. Следует отметить, что современные исследователи генетики остеоартрита указывают, что остеоартрит является архетипическим примером распространенного полигенного заболевания, которое возникает из-за наследования множественных аллелей риска с умеренным индивидуальным воздействием. Знание роли генетических маркеров остеоартрита открывает перспективы развития персонализированного подхода - математическому прогнозированию степени предрасположенности к заболеванию у конкретного индивидуума задолго до манифестации заболевания, что даст возможность заблаговременно активно использовать потенциально защитные средства и подходы, ведущие к предупреждению или замедлению дегенеративно-дистрофического поражения суставов. В то же время, необходимо учитывать, что возникновение и прогрессирование патологии суставов обусловлено одновременным сочетанным влиянием генетических особенностей и целого ряда факторов риска заболевания.
Ключевые слова: остеоартрит, GWAS-исследования, эффекторные гены, полиморфизмы, отношение шансов.
MODERN CONCEPTS ABOUT THE GENETICS OF OSTEOARTHRITIS Fedulichev P. N.
Institute «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Research related to genetics, genomics, and epigenetics over the past decades has identified many new risk loci associated with osteoarthritis. Emerging evidence suggests that genetic risk loci for osteoarthritis play an important role in the onset or progression of the disease, are associated with clinical symptoms, and can be used as promising biomarkers. The article discusses modern ideas about the genetic markers of osteoarthritis and the assessment of their significance in the development of joint pathology. Information is presented on the most significant single nucleotide polymorphisms identified to date associated with the development of the disease. The data on the value of the odds ratio of the occurrence and progression of osteoarthritis in the case of the presence of an effective allele are presented. The data on highly effective genes, characterized by the highest level of reliability in the development of the disease, are presented. A number of recently identified effector genes involved in the development of osteoarthritis are described, indicating for each single nucleotide variant with an effective allele the chances of either developing osteoarthritis of a certain localization, or the prospect of total joint replacement. It should be noted that modern researchers in the genetics of osteoarthritis point out that OA is an archetypal example of a common polygenic disease that arises from the inheritance of multiple risk alleles with a moderate individual impact. Knowledge of the role of genetic markers of osteoarthritis opens up prospects for the development of a personalized approach - mathematical prediction of the
degree of predisposition to the disease in a particular individual long before the manifestation of the disease, which will make it possible to actively use potentially protective agents and approaches leading to the prevention or slowdown of degenerative-dystrophic joint damage in advance. At the same time, it must be taken into account that the occurrence and progression of joint pathology is due to the simultaneous combined influence of genetic characteristics and a number of risk factors for the disease.
Key words: osteoarthritis, GWAS studies, effector genes, polymorphisms, odds ratio.
Остеоартрит (ОА) - тяжелое изнурительное заболевание, поражающее весь сустав и характеризующееся дегенерацией хряща, утолщением субхондральной кости, образованием остеофитов, синовиальным воспалением и структурными изменениями капсулы сустава, связок и связанных с ними мышц [1]. По оценкам, остео-артритом страдает более 500 миллионов человек во всем мире, а заболевание занимает 15-е место среди основных причин инвалидности [2]. Пожизненный риск развития симптоматического ОА коленного и тазобедренного суставов оценивается в 45 и 25% соответственно и характеризуется восходящей траекторией, коррелирующей с ростом ожирения и старением населения. В период с 2010 по 2019 год глобальная распространенность остеоартрита и связанные с ним годы, прожитые с инвалидностью, выросли на 27,5% [2]. Снижение физической активности, связанное с остеоартритом, приводит к стандартизированному коэффициенту смертности от всех причин, равному 1,55 (95% доверительный интервал от 1,41 до 1,70) по сравнению с общей популяцией [3].
Эпидемиологические факторы риска заболевания хорошо известны и включают пожилой возраст, женский пол, ожирение, морфологию и травмы суставов, семейный анамнез и др. [4; 5]. По оценкам, наследуемость ОА колеблется от 40% (для остеоартрита коленного сустава) до 60% (для остеоартрита тазобедренного сустава).
Исследования, связанные с генетикой, гено-микой и эпигенетикой, за последние десятилетия выявили множество новых локусов риска, связанных с ОА. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что локусы генетического риска ОА играют важную роль в возникновении или прогрессировании заболевания, связаны с клиническими симптомами и могут использоваться в качестве многообещающих биомаркеров.
Благодаря быстрому развитию передовых высокопроизводительных технологий секвени-рования (например, секвенирование нового поколения и секвенирование отдельных клеток) и методов омики (например, геномики, транс-криптомики и метиломики) было получено множество данных о связях генетических факторов с возникновением ОА [6]. Кроме того, многие эффекторные гены были идентифицированы на основе анализа полногеномных ассоциатив-
ных исследований (GWAS), дифференциально экспрессируемых генов, областей дифференциального метилирования и секвенирования одноклеточной РНК [7]. При этом, несмотря на впечатляющий объем данных о генетических вариантах, связанных с ОА на сегодняшний день, текущая доля наследуемости, связанная с известными локусами риска ОА, составляет лишь чуть более 20% [8], что означает, что еще предстоит выявить большое количество неизвестных пока локусов.
Целью настоящего обзора явился анализ зарубежных и отечественных научных публикаций, посвященных изучению генетических маркеров остеоартрита и оценке их значимости в развитии патологии суставов.
При подготовке работы использовались научные публикации, вышедшие в период за 2000-2022 гг., представленные в электронных базах eLIBRARY, PubMedCentral, PubMed, GoogleScholar на английском и русском языках по ключевым словам «остеоартрит», «GWAS-исследования», «эффекторные гены», «полиморфизмы», «отношение шансов», «osteoarthritis», «GWAS studies», «effector genes», «polymorphisms», «odds ratio» и т.д.
По результатам проведенной работы установлено, что исследователи, проводящие GWAS, сосредотачивают свое внимание на случаях, когда диагностирована типичная возрастная форма заболевания, при которой дебют приходится на пятое десятилетие жизни. Кроме того, из анализа часто исключаются лица с посттравматическим ОА или другой явно негенетической природой заболевания. Логика здесь заключается в том, что группа будет состоять из лиц, у которых с большей вероятностью в основе заболевания будет лежать генетический компонент. Это наиболее распространенная форма ОА, которая, следовательно, представляет наибольшую актуальность.
Отбор случаев ОА в GWAS включает ряд диагностических инструментов, в том числе рентгенологические признаки сужения суставной щели, боль в суставах или необходимость замены пораженного сустава из-за тяжелого течения ОА. Случаи разделяются на подкатегории в зависимости от поражения конкретных участков скелета (в основном коленей, бедер, суставов рук) и GWAS выполняется как путем стратифи-
кации совместных участков, так и путем объединения всех случаев.
Исследования охватывают европейские когорты, лиц европейского происхождения, азиатские когорты и афроамериканцев. Чтобы повысить точность результатов, исследования проводятся совместно и обычно включают компонент открытия, за которым следуют репликация и метаанализ. Такая строгость позволила генетикам идентифицировать на сегодняшний день 223 однонуклеотидных полиморфизма (SNP), связанных с ОА, из которых 100 присущи только определенным фенотипам заболевания [9].
Величины эффектов аллелей, связанных с риском ОА, невелики, при этом подавляющее большинство отношений шансов составляют <1,5 [10], отсутствуют общие локусы с выраженным эффектом, наблюдаемые, например, в человеческом лейкоцитарном антигене при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Наибольшее отношение шансов (ОШ), зарегистрированное на сегодняшний день для ОА, составляет 16,70 (р = 4,00 х 10-12) для SNP в гене олигомерного матриксного белка хряща (COMP) и для мутации сдвига рамки считывания rs532464664 в гене белка, подобного хондроагерину (CHADL) (ОШ = 7,70, р = 4,50 х 10-18). Однако необходимо отметить, что данные полиморфизмы ограничены обширной исландской родословной и отсутствуют в других европейских популяциях [11]. Кроме того, достаточно высокое ОШ развития ОА тазобедренного сустава регистрируется для межгенного полиморфизма rs117018441 (ОШ = 5,89, р = 1,80 х 10-25), полиморфизма rs143083812 гена белка Smoothened - неклассического трансмембранного рецептора, связанного с G-белком, опосредующим передачу сигналов в Hedgehog-пути (ОШ = 2,84, р = 7,90 х 10-12) [12]. Также высокий риск развития у афроамериканцев ОА коленного сустава характерен для носителей полиморфизма межгенного rs7792864 (ОШ = 2,35, р = 4,00 х 10-9) [13].
В целом, ОА является архетипическим примером распространенного полигенного заболевания, которое возникает из-за наследования множественных аллелей риска с умеренным индивидуальным воздействием. Это также согласуется с моделью «порога ответственности» полигенных заболеваний. Эта модель предусматривает, что существует непрерывный нормально распределенный признак, выражающий риск возникновения заболевания, полигенно подверженный влиянию многих генов, при этом у всех людей с силой комплекса влияющих факторов выше определенного значения развивается заболевание [10].
Существует два основных механизма, с помощью которых генетическая изменчивость может воздействовать на фенотип. Первый - это прямое влияние на структуру белка. Примером может служить результат генетического варианта, изменяющего код ДНК в кодирующей последовательности гена, что приводит к замене аминокислоты, в результате чего изменяется функция белка. Этот механизм характерен для многих менделевских заболеваний, однако он редко встречается при распространенных заболеваниях.
Второй механизм заключается в изменении регуляции экспрессии генов, что приводит к увеличению или снижению уровня мРНК гена, а затем и уровня кодируемого белка. Этот механизм реализуется подавляющим большинством генетических вариантов при распространенных заболеваниях. Генетические локусы, в которых генотипы SNP связаны с такими изменениями уровней экспрессии генов, называются локуса-ми количественных признаков экспрессии. Следует отметить, что большинство генетических вариантов, которые до сих пор ассоциировались с распространенными заболеваниями, расположены в некодирующих областях генома. В частности, менее чем 10% всех SNP, ассоциированных с ОА, локализованы в последовательностях, кодирующих белок [10].
На данный момент идентифицировано 637 генов, по крайней мере, с одной линией доказательств, указывающих на предполагаемый эф-фекторный ген при ОА. Из них можно выделить 77 генов, имеющих как минимум 3 различных линии доказательств в поддержку их роли как эффекторного гена [9].
Наивысшим уровнем достоверности характеризуются три высокоэффекторных гена CHST3, SMAD3 и GDF5, каждый из которых имеет 6 различных линий доказательств в поддержку их участия в развитии ОА [9].
СЖТ3 (углеводная сульфотрансфераза 3) представляет собой недавно идентифицированный ген, который кодирует хондроитинсульфат. Хондроитинсульфат является основным протео-гликаном, присутствующим в хрящах. Мутации в гене CHST3 связаны с низким ростом, врожденными вывихами суставов, косолапостью, синдромом Ларсена и дисплазией локтевых суставов, а также с дегенерацией дисков поясничного отдела. Также установлено, что полиморфизм ге3740129-А гена СЖТ3 ассоциирован с повышенным риском тотальной замены тазобедренного сустава вследствие ОА (ОШ = 1,08, р = 1,70 х 10-11) [9].
SMAD3 кодирует одноименный белок из семейства SMAD, который представляет собой
ключевой внутриклеточный посредник передачи сигналов от рецепторов трансформирующего фактора роста в (transforming growth factor beta - TGF-в) в ядро хондроцита. Передача сигнала приводит к повышению синтеза коллагена II типа и протеогликана. Кроме того, данный фактор роста угнетает активность остеокластов, а также снижает экспрессию ферментов, вызывающих лизис хряща. Установлено, что полиморфизм rs12901372-C гена SMAD3 ассоциирован с повышенным риском развития ОА любой локализации (ОШ = 1,04, р = 9,50 х 10-9) [12].
Ген GDF5 кодирует одноименный специфичный для хрящевой ткани фактор дифференци-ровки роста 5. Сообщается о наличии ассоциации между мутациями вышеуказанного гена и многими скелетными дисплазиями, включая синдром Хантера-Томпсона, синдром Дюпана, хондродисплазию Гребе, брахидактилию типа С и типа А2 [14]. Полиморфизм rs143384-A гена GDF5 ассоциирован с повышенным риском развития ОА любой локализации (ОШ = 1,10, р = 4,77 х 10-23) [8].
Большинство эффекторных генов с высокой степенью достоверности связаны с развитием скелета (63 из 77) и деградацией суставов (50 из 77). Кратко остановимся на ряде эффектор-ных генов, участие которых в развитии ОА было установлено в течение последних нескольких лет. Три из них кодируют структурные белки: CHST3, COL2A1 и FBN2.
Ген COL2A1 кодирует альфа-1 цепь коллагена II типа - важный структурный компонент хряща, играющий существенную роль в формировании суставов и росте костей. С нарушением функции вышеуказанного гена связан широкий спектр заболеваний, включая аномалии хрящей и костей, такие как спондилоэпиметафизарная дисплазия, дисплазия Книста и остеоартрит с ранним началом. Носительство хотя бы одного минорного аллеля 33 интрона COL2A1 связано с повышенным риском ОА кистей (ОШ = 1,58, р < 0,05) и количеством пораженных суставов [15].
Ген FBN2 кодирует фибриллин 2 - глико-протеин, который образует микрофибриллы во внеклеточном матриксе и играет главную роль во время раннего морфогенеза. Фибриллины обладают выраженным регулирующим эффектом иммунного ответа, воспаления и тканевого гомеостаза, играют важную роль в ремоделиро-вании кости и регулируют локальную доступность костного морфогенетического белка (bone morphogenetic protein - BMP) и TGF-в [16]. Полиморфизм rs17615906-T гена FBN2 связан со сниженным риском развития ОА коленного и/ или тазобедренного суставов (ОШ = 0,95, р = 3,76 х 10-11) [9].
Несколько генов связаны с сигнальными путями. Ген VGLL4 кодирует одноименный белок из рудиментарного семейства транскрипционных ко-факторов. Данный белок функционирует как регулятор передачи сигналов Wnt/ß-catenin, а снижение функции гена VGLL4 связано с активацией генов-мишеней канонического (ß-катенин-зависимого) Wnt-сигнального пути
[17]. Показано, что полиморфизм rs2276749-T гена VGLL4 влияет на вероятность тотального эндопротезирования тазобедренного сустава при ОА (ОШ = 0,86, р = 3,34 х 10-9) [9].
Члены Wnt-семейства Wntl (ген WNT1) и Wnt10B (ген WNT10B) участвуют в Wnt-сигнальном пути, для которого установлена важная роль в патогенезе ОА. Мутации в гене WNT10B обнаруживают связи с дефектами конечностей и аномалиями зубов, а мутации в гене WNT1 связаны с незавершенным остеогенезом
[18]. Также установлено, что полиморфизм rs7967762-T гена WNT10B связан с повышенной вероятностью тотального эндопротезирования коленного сустава (ОШ = 1,11; р = 4,41 х 10-10) [9].
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ген IGF1R) обладает тирозинкиназной активностью, опосредует действие инсулиноподобно-го фактора роста и регулирует минерализацию хряща [19]. Полиморфизм rs12914479-C гена IGF1R связан с развитием ОА коленного сустава (ОШ = 1,04; р = 7,12 х 10-9) [9].
Синтаза оксида азота 3 (ген NOS3) кодирует изоформу синтазы оксида азота эндотелия сосудов. Изменения в гене NOS3 ассоциированы со спорадическими дефектами конечностей у мышей. Доказано, что этот фермент участвует в ремоделировании костей у крыс. Полиморфизм rs7787744-A гена NOS3 обусловливает повышенный риск тотального эндопротезирования коленного сустава при ОА (ОШ = 1,08; р = 1,29 х 10-9) [9].
Ген LMX1B кодирует LIM гомеобокс транскрипционный фактор 1 бета. Мутации в LMX1B вызывают редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся дистрофией ногтей, гипоплазией или отсутствием надколенников и дисплазией локтей и подвздошных рогов [20]. Полиморфизм rs62578126-T гена LMX1B сопровождается снижением риска тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ОШ = 0,92, р = 1,39 х 10-12) [9].
Ген PTCH1 кодирует одноименный белок-рецептор, являющийся компонентом пути передачи внутриклеточного сигнала Hedgehog, и играет важную роль в контроле пролиферации хондроцитов, а также в стимуляции остеоге-неза во время формирования эндохондральной
кости и продольного роста [21]. Полиморфизм rs76340814-A гена PTCH1 связан с вероятностью тотального эндопротезирования коленного и/или тазобедренного суставов из-за ОА левого, правого или обоих суставов (ОШ = 0,89; р = 1,87 х 10-9) [9].
Еще несколько недавно идентифицированных эффекторных генов, с высокой степенью достоверности связанных с ОА, играют важную роль в развитии нервной ткани. Аугурин, белок, кодируемый геном C2orf40 (также ген именуется как ECRG4), участвует в развитии центральной нервной системы и демонстрирует связь с нейропатологическими особенностями болезни Альцгеймера и связанной с ней деменций [22]. Полиморфизм rs66989638-A гена C2orf40 связан с увеличением риска выполнения тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ОШ = 1,12; р = 3,31 х 10-11) [9].
SNV вблизи TSEN15 были тесно связаны с антропометрическими признаками, которые имеют эпидемиологическую связь с остеоар-тритом. От активности гена зависят такие показатели как рост, распределение жира в организме, скорректированная окружность талии [23]. Полиморфизм rs1327123-C гена TSEN15 сопровождается снижением вероятности проведения тотального эндопротезирования тазобедренного сустава вследствие ОА (ОШ = 0,91, р = 2,44 х 10-16) [9].
Гомеодоменный белок Cux1 (ген CUX1) является транскрипционным фактором, участвующим в дифференцировке и синаптогене-зе нейронов головного мозга [24]. Экспрессия этого белка также наблюдается в хондрогенных интерзонах во время развития конечностей, что подтверждает регуляторную роль молекул Cux1 и в формировании суставов. Полиморфизм ге116934101-А гена CUX1 связан с частотой выполнения тотального эндопротезирования коленного и/или тазобедренного суставов из-за ОА либо одного, либо обоих суставов (ОШ = 1,06; р = 7,12 х 10-9) [9].
Ген, продуктом которого является TRIO и f-актин-связывающий протеин (TRIOBP), кодирует несколько изоформ белка через 2 промотора. TRIOBP-1 повсеместно экспрессируется и играет решающую роль в морфогенезе нейронов, контролируя организацию актинового цитоскелета, подвижность и рост клеток [25]. Полиморфизм ге12160491-А гена TRIOBP сопровождается снижением риска тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (ОШ = 0,93, р = 1,28 х 10-10) [9].
Белок 2, родственный миотубуларину (ген MTMR2), играет важную роль в обеспечении контакта с клеточной мембраной, везикулярном
транспорте и регуляции путей передачи сигнала. Мутации в MTMR2 вызывают болезнь Шарко-Мари-Тута типа 4B, которая характеризуется генерализованной потерей крупных миелиновых нервных волокон и фокально складчатыми мие-линовыми оболочками, что приводит к неадекватной передаче нервных сигналов к мышцам, и, как следствие, мышечной слабости и атрофии [26]. Полиморфизм ге10831475-А гена MTMR2 связан с показателями тотального эндопротези-рования коленного и/или тазобедренного суставов из-за ОА (ОШ = 1,08; р = 5,89 х 10-12) [9].
Повсеместно экспрессируемый CREB-связывающий белок (CREBBP), играет критическую роль во время развития, в частности, в регуляции размера мозга, правильной дифферен-цировке нервных клеток и миграции нервных клеток-предшественников [27]. Полиморфизм rs6500609-C гена CREBBP сопровождается снижением риска развития ОА коленного суставов (ОШ = 0,94, р = 5,16 х 10-9) [9].
Холинергический мускариновый рецептор 2 (CHRM2) участвует в опосредовании клеточных ответов. Обнаружена его продукция и в клетках нейробластомы человека. Нарушения функции гена CHRM2 предрасполагают к различным психоневрологическим заболеваниям и болезни Альцгеймера [28]. Полиморфизм ге571734653-А гена CHRM2 связан с развитием ОА коленного и/или тазобедренного суставов (ОШ = 6,03; р = 5,56 х 10-9) [9].
Белок, ассоциированный с синаптосомами, (ген SNAP47) представляет собой один из компонентов белков прикрепления (SNARE), участвующих в слиянии внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной или органеллой-мишенью, такой как лизосома. Слияние, опосредованное SNARE, является важным механизмом, который управляет синаптиче-ской передачей, развитием и ростом нейронов. SNAP47 играет роль в экзоцитарном режиме и морфогенезе нейронов [29]. Полиморфизм ^11588850-А гена SNAP47 сопровождается снижением риска развития ОА большого пальца (ОШ = 0,87, р = 3,53 х 10-10) [9].
Некоторые гены кандидаты для ОА, обеспечивают продукцию иммунных или воспалительных факторов. Например, ген TLR4 кодирует toll-like рецептор 4 (TLR4), который играет фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунного ответа [30]. TLR4 также активируется собственными молекулами организма, в том числе генерируемыми поврежденными тканями при различной скелет-но-мышечной патологии. TLR4 характеризуется экспрессией в хондроцитах, остеобластах и синовиоцитах. По всей видимости, это и объ-
ясняет ассоциации между мутациями гена TLR4 и такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз. Причем ген TLR4 или его продукт могут выступать мишенями для новых разрабатываемых лечебных средств, направленных на модуляцию или ингибирование TLR4. Полиморфизм ге10983775-Т гена TLR4 связан с развитием ОА тазобедренного сустава (ОШ = 0,95; р = 4,65 х 10-9) [9].
Активация Т-лимфоцитов может стимулировать остеокластогенез и усиливать резорбцию кости путем влияния на экспрессию члена суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли 11 (TNFSF11). TNFSF11 кодирует активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-Р (RANKL), цитокина, который является важнейшим стимулятором остеокластогенеза [31-33]. Установлено, что с повышенными уровнями RANKL связана тяжесть артрита, а полиморфизм ге58973023-А гена TNFSF11 увеличивает риск развития заболевания коленного сустава (ОШ = 1,06; р = 4,72 х 10-10) [9].
Первый член С-группы ядерных рецепторов третьего подсемейства (ген NR3C1) представляет собой глюкокортикоидный рецептор, который циркулирует в цитоплазме и участвует в воспалительной реакции. При остеоартрите эндогенная передача сигналов глюкокортикои-дов в остеобластах и хондроцитах отрицательно влияет на течение заболевания [34]. Полиморфизм ге10062749-Т гена NR3C1 связан с развитием ОА суставов кисти (ОШ = 1,08; р = 2,04 х 10-9) [9].
Фосфофруктокиназа (ген PFKM) играет важную роль в функционировании мышечной ткани. PFKM кодирует мышечный изофермент, который катализирует фосфорилирование фруктозо-6-фосфата во время гликолиза. Мутации в этом гене приводят к болезни Таруи (болезнь накопления гликогена 7 типа), которая представляет собой аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, клинически характеризующееся непереносимостью физической нагрузки, мышечными спазмами, миопатией физической нагрузки и компенсированным гемолизом [35]. Полиморфизм ге7967762-Т гена PFKM обнаруживает связь с повышенной частотой тотального эндопротезирования коленного сустава при ОА (ОШ = 1,11; р = 4,41 х 10-10) [9].
Таким образом, обобщая современные представления о генетике остеоартрита, необходимо отметить, что благодаря достаточно строгому в плане критериев включения и исключения анализу полногеномных ассоциативных исследований, накоплен большой объем знаний о роли генетических факторов в развитии и прогрессировании ОА. На данный момент идентифицировано 223
однонуклеотидных полиморфизмов, связанных с ОА, из которых 100 присущи только определенным фенотипам заболевания. Также идентифицировано 637 генов, по крайней мере, с одной линией доказательств, указывающих на предполагаемый эффекторный ген при остеоартрите. 77 генов имеют как минимум 3 различных линии доказательств в поддержку их роли эффекторного гена при ОА. При этом акцентируется внимание, что ОА является архетипическим примером распространенного полигенного заболевания, которое возникает из-за наследования множественных аллелей риска с умеренным индивидуальным воздействием. Наивысшим уровнем достоверности в развитии остеоартрита характеризуются высокоэффекторные гены CHST3, SMAD3 и GDF5. Большинство эффекторных генов с высокой степенью достоверности связаны с развитием скелета (63 из 77) и деградацией суставов (50 из 77). В целом, эффекторные гены, участвующие в развитии ОА, кодируют широкий спектр молекул, включающий структурные белки, сигнальные пептиды, ферменты, рецепторы, регуляторы иммунного ответа и воспаления.
Знание роли генетических маркеров остео-артрита открывает перспективы развития персонализированного подхода - математическому прогнозированию степени предрасположенности к заболеванию у конкретного индивидуума задолго до манифестации заболевания, что даст возможность заблаговременно активно использовать потенциально защитные средства и подходы, ведущие к предупреждению или замедлению дегенеративно-дистрофического поражения суставов. В то же время, необходимо учитывать, что возникновение и прогрессирование патологии суставов обусловлено одновременным соче-танным влиянием генетических особенностей и целого ряда факторов риска заболевания.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030».
Funding. This study was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, Priority-2030 programm.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hunter D. J., Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet. 2019;393(10182):1745-1759. doi: 10.1016/ S0140-6736(19)30417-9.
2. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9.
3. Nuesch E., Dieppe P., Reichenbach S., Williams S., Iff S., Juni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011;342:d1165. doi: 10.1136/bmj.d1165.
4. Berteau J. P. Knee Pain from Osteoarthritis: Pathogenesis, Risk Factors, and Recent Evidence on Physical Therapy Interventions. J Clin Med. 2022;11(12):3252. doi: 10.3390/jcm11123252.
5. Sanchez-Lopez E., Coras R., Torres A., Lane N. E., Guma M. Synovial inflammation in osteoarthritis progression. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(5):258-275. doi: 10.1038/s41584-022-00749-9.
6. Ratneswaran A., Kapoor M. Osteoarthritis year in review: genetics, genomics, epigenetics. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(2):151-160. doi: 10.1016/j.joca.2020.11.003.
7. Li J., Yang X., Chu Q., Xie L., Ding Y., Xu X., Timko M. P., Fan L. Multi-omics molecular biomarkers and database of osteoarthritis. Database (Oxford). 2022;2022:baac052. doi: 10.1093/ database/baac052.
8. Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 2019;51(2):230-236. doi: 10.1038/s41588-018-0327-1.
9. Boer C. G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefansdottir L., Zhang Y. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18): 4784-4818.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.07.038.
10. Aubourg G., Rice S. J., Bruce-Wootton P., Loughlin J. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(5):636-649. doi: 10.1016/j. joca.2021.03.002.
11. Styrkarsdottir U., Helgason H., Sigurdsson A., Norddahl G. L., Agustsdottir A. B. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of hip osteoarthritis. Nat Genet. 2017;49(5):801-805. doi: 10.1038/ng.3816.
12. Styrkarsdottir U., Lund S. H., Thorleifsson G., Zink F., Stefansson O. A. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nat Genet. 2018;50(12):1681-1687. doi: 10.1038/s41588-018-0247-0.
13. Liu Y., Yau M. S., Yerges-Armstrong L. M., Duggan D. J., Renner J. B. Genetic Determinants of Radiographic Knee Osteoarthritis in African Americans. J Rheumatol. 2017;44(11):1652-1658. doi: 10.3899/jrheum.161488.
14. Takahata Y., Hagino H., Kimura A., Urushizaki M., Yamamoto S., Wakamori K. Regulatory Mechanisms of Prg4 and Gdf5 Expression in Articular Cartilage and Functions in Osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(9):4672. doi: 10.3390/ijms23094672.
15. Hamalainen S., Solovieva S., Hirvonen A., Vehmas T., Takala E. P., COL2A1 gene polymorphisms and susceptibility to osteoarthritis of the hand in Finnish women. Ann Rheum Dis. 2009;68(10):1633-1637. doi: 10.1136/ ard.2008.094706.
16. Nistala H., Lee-Arteaga S., Smaldone S., Siciliano G., Carta L., Ono R. N. Fibrillin-1 and -2 differentially modulate endogenous TGF-P and BMP bioavailability during bone formation. J Cell Biol. 2010; 190(6): 1107-1121. doi: 10.1083/ jcb.201003089.
17. Jiao S., Li C., Hao Q., Miao H., Zhang L., Li L., Zhou Z. VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signalling in colorectal cancer. Nat Commun. 2017;8:14058. doi: 10.1038/ncomms14058.
18. Майлян Э. А. Мультифакторность этио-патогенеза остеопороза и роль генов канонического WNT-сигнального пути. Остеопороз и остеопатии. 2015;2:15-19.
19. Heilig J., Paulsson M., Zaucke F. Insulinlike growth factor 1 receptor (IGF1R) signaling regulates osterix expression and cartilage matrix mineralization during endochondral ossification. Bone. 2016;83:48-57. doi: 10.1016/j. bone.2015.10.007.
20. Marini M., Bocciardi R., Gimelli S., Di Duca M., Divizia M. T. A spectrum of LMX1B mutations in Nail-Patella syndrome: new point mutations, deletion, and evidence of mosaicism in unaffected parents. Genet Med. 2010;12(7):431-439. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181e21afa.
21. Alman B. A. The role of hedgehog signalling in skeletal health and disease. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(9):552-560. doi: 10.1038/ nrrheum.2015.84.
22. Beecham G. W., Hamilton K., Naj A. C., Martin E. R., Huentelman M. Genome-wide association meta-analysis of neuropathologic features of Alzheimer's disease and related dementias. PLoS Genet. 2014;10(9):e1004606. doi: 10.1371/journal.pgen.1004606.
23. Hübel C., Gaspar H. A., Coleman J. R. I., Finucane H., Purves K. L. Genomics of body fat percentage may contribute to sex bias in anorexia nervosa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2019;180(6):428-438. doi: 10.1002/ajmg.b.32709.
24. Cubelos B., Sebastián-Serrano A., Beccari L., Calcagnotto M. E., Cisneros E. Cux1 and Cux2 regulate dendritic branching, spine morphology, and
synapses of the upper layer neurons of the cortex. Neuron. 2010;66(4):523-535. doi: 10.1016/j. neuron.2010.04.038.
25. Zaharija B., Samardzija B., Bradshaw N. J. The TRIOBP Isoforms and Their Distinct Roles in Actin Stabilization, Deafness, Mental Illness, and Cancer. Molecules. 2020;25(21):4967. doi: 10.3390/molecules25214967.
26. Volpatti J. R., Al-Maawali A., Smith L., Al-Hashim A., Brill J. A., Dowling J. J. The expanding spectrum of neurological disorders of phosphoinositide metabolism. Dis Model Mech. 2019;12(8):dmm038174. doi: 10.1242/ dmm.038174.
27. Schoof M., Launspach M., Holdhof D., Nguyen L., Engel V. The transcriptional coactivator and histone acetyltransferase CBP regulates neural precursor cell development and migration. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):199. doi: 10.1186/s40478-019-0849-5.
28. Rajji T. K., Chow T. W., Voineskos A. N., Links K. A., Miranda D. Cholinergic pathways and cognition in patients with schizophrenia: a pilot study. Schizophr Res. 2012;139(1-3):46-52. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.006.
29. Urbina F. L., Menon S., Goldfarb D., Edwards R., Ben Major M., Brennwald P., Gupton S. L. TRIM67 regulates exocytic mode and neuronal morphogenesis via SNAP47. Cell Rep. 2021;34(6):108743. doi: 10.1016/j. celrep.2021.108743.
30. Tatematsu M., Yoshida R., Morioka Y., Ishii N., Funami K. Raftlin Controls Lipopolysaccharide-Induced TLR4 Internalization and TICAM-1 Signaling in a Cell Type-Specific Manner. J Immunol. 2016;196(9):3865-76. doi: 10.4049/ jimmunol.1501734.
31. Майлян Э. А. Уровни цитокинов у женщин постменопаузального возраста в зависимости от полиморфизмов генов IL-6, TNFSF11 и TNFRSF11B. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2018;41(2):235-244. doi: 10.18413/2075-4728-2018-41-2-235-244.
32. Майлян Э. А. Показатели денситометрии костной ткани у женщин в постменопаузаль-ном возрасте в зависимости от полиморфизма rs9594738 (C>T) гена TNFSF11. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;2:104-109.
33. Майлян Э. А. Минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузу в зависимости от полиморфизма rs9594759 гена TNFSF11. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2017;16(2):22-27.
34. Macfarlane E., Seibel M. J., Zhou H. Arthritis and the role of endogenous glucocorticoids. Bone Res. 2020;8:33. doi: 10.1038/s41413-020-00112-2.
35. Raben N., Sherman J. B. Mutations in muscle phosphofructokinase gene. Hum Mutat. 1995;6(1):1-6. doi:10.1002/humu.1380060102.
REFERENCES
1. Hunter D. J., Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet. 2019;393(10182):1745-1759. doi: 10.1016/ S0140-6736(19)30417-9.
2. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9.
3. Nüesch E., Dieppe P., Reichenbach S., Williams S., Iff S., Jüni P. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip osteoarthritis: population based cohort study. BMJ. 2011;342:d1165. doi: 10.1136/bmj.d1165.
4. Berteau J. P. Knee Pain from Osteoarthritis: Pathogenesis, Risk Factors, and Recent Evidence on Physical Therapy Interventions. J Clin Med. 2022;11(12):3252. doi: 10.3390/jcm11123252.
5. Sanchez-Lopez E., Coras R., Torres A., Lane N. E., Guma M. Synovial inflammation in osteoarthritis progression. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(5):258-275. doi: 10.1038/s41584-022-00749-9.
6. Ratneswaran A., Kapoor M. Osteoarthritis year in review: genetics, genomics, epigenetics. Osteoarthritis Cartilage. 2021;29(2):151-160. doi: 10.1016/j.joca.2020.11.003.
7. Li J., Yang X., Chu Q., Xie L., Ding Y., Xu X., Timko M. P., Fan L. Multi-omics molecular biomarkers and database of osteoarthritis. Database (Oxford). 2022;2022:baac052. doi: 10.1093/ database/baac052.
8. Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 2019;51(2):230-236. doi: 10.1038/s41588-018-0327-1.
9. Boer C. G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefansdottir L., Zhang Y. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18): 4784-4818.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.07.038.
10. Aubourg G., Rice S. J., Bruce-Wootton P., Loughlin J. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(5):636-649. doi: 10.1016/j. joca.2021.03.002.
11. Styrkarsdottir U., Helgason H., Sigurdsson A., Norddahl G. L., Agustsdottir A. B. Whole-genome sequencing identifies rare genotypes in COMP and CHADL associated with high risk of
hip osteoarthritis. Nat Genet. 2017;49(5):801-805. doi: 10.1038/ng.3816.
12. Styrkarsdottir U., Lund S. H., Thorleifsson G., Zink F., Stefansson O. A. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nat Genet. 2018;50(12):1681-1687. doi: 10.1038/s41588-018-0247-0.
13. Liu Y., Yau M. S., Yerges-Armstrong L. M., Duggan D. J., Renner J. B. Genetic Determinants of Radiographic Knee Osteoarthritis in African Americans. J Rheumatol. 2017;44(11):1652-1658. doi: 10.3899/jrheum.161488.
14. Takahata Y., Hagino H., Kimura A., Urushizaki M., Yamamoto S., Wakamori K. Regulatory Mechanisms of Prg4 and Gdf5 Expression in Articular Cartilage and Functions in Osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(9):4672. doi: 10.3390/ijms23094672.
15. Hamalainen S., Solovieva S., Hirvonen A., Vehmas T., Takala E. P., COL2A1 gene polymorphisms and susceptibility to osteoarthritis of the hand in Finnish women. Ann Rheum Dis. 2009;68(10):1633-1637. doi: 10.1136/ ard.2008.094706.
16. Nistala H., Lee-Arteaga S., Smaldone S., Siciliano G., Carta L., Ono R. N. Fibrillin-1 and -2 differentially modulate endogenous TGF-P and BMP bioavailability during bone formation. J Cell Biol. 2010; 190(6): 1107-1121. doi: 10.1083/ jcb.201003089.
17. Jiao S., Li C., Hao Q., Miao H., Zhang L., Li L., Zhou Z. VGLL4 targets a TCF4-TEAD4 complex to coregulate Wnt and Hippo signalling in colorectal cancer. Nat Commun. 2017;8:14058. doi: 10.1038/ncomms14058.
18. Maylyan E. A. The multifactorial nature of the osteoporosis etiopathogenesis and the role of the canonical WNT-signaling pathway genes. Osteoporosis and osteopathy. 2015;(2):15-19. (In Russ).
19. Heilig J., Paulsson M., Zaucke F. Insulinlike growth factor 1 receptor (IGF1R) signaling regulates osterix expression and cartilage matrix mineralization during endochondral ossification. Bone. 2016;83:48-57. doi: 10.1016/j. bone.2015.10.007.
20. Marini M., Bocciardi R., Gimelli S., Di Duca M., Divizia M. T. A spectrum of LMX1B mutations in Nail-Patella syndrome: new point mutations, deletion, and evidence of mosaicism in unaffected parents. Genet Med. 2010;12(7):431-439. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181e21afa.
21. Alman B. A. The role of hedgehog signalling in skeletal health and disease. Nat Rev
Rheumatol. 2015;11(9):552-560. doi: 10.1038/ nrrheum.2015.84.
22. Beecham G. W., Hamilton K., Naj A. C., Martin E. R., Huentelman M. Genome-wide association meta-analysis of neuropathologic features of Alzheimer's disease and related dementias. PLoS Genet. 2014;10(9):e1004606. doi: 10.1371/journal.pgen.1004606.
23. Hübel C., Gaspar H. A., Coleman J. R. I., Finucane H., Purves K. L. Genomics of body fat percentage may contribute to sex bias in anorexia nervosa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2019;180(6):428-438. doi: 10.1002/ajmg.b.32709.
24. Cubelos B., Sebastián-Serrano A., Beccari L., Calcagnotto M. E., Cisneros E. Cuxl and Cux2 regulate dendritic branching, spine morphology, and synapses of the upper layer neurons of the cortex. Neuron. 2010;66(4):523-535. doi: 10.1016/j. neuron.2010.04.038.
25. Zaharija B., Samardzija B., Bradshaw N. J. The TRIOBP Isoforms and Their Distinct Roles in Actin Stabilization, Deafness, Mental Illness, and Cancer. Molecules. 2020;25(21):4967. doi: 10.3390/molecules25214967.
26. Volpatti J. R., Al-Maawali A., Smith L., Al-Hashim A., Brill J. A., Dowling J. J. The expanding spectrum of neurological disorders of phosphoinositide metabolism. Dis Model Mech. 2019;12(8):dmm038174. doi: 10.1242/ dmm.038174.
27. Schoof M., Launspach M., Holdhof D., Nguyen L., Engel V. The transcriptional coactivator and histone acetyltransferase CBP regulates neural precursor cell development and migration. Acta Neuropathol Commun. 2019;7(1):199. doi: 10.1186/s40478-019-0849-5.
28. Rajji T. K., Chow T. W., Voineskos A. N., Links K. A., Miranda D. Cholinergic pathways and cognition in patients with schizophrenia: a pilot study. Schizophr Res. 2012;139(1-3):46-52. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.006.
29. Urbina F. L., Menon S., Goldfarb D., Edwards R., Ben Major M., Brennwald P., Gupton S. L. TRIM67 regulates exocytic mode and neuronal morphogenesis via SNAP47. Cell Rep. 2021;34(6):108743. doi: 10.1016/j. celrep.2021.108743.
30. Tatematsu M., Yoshida R., Morioka Y., Ishii N., Funami K. Raftlin Controls Lipopolysaccharide-Induced TLR4 Internalization and TICAM-1 Signaling in a Cell Type-Specific Manner. J Immunol. 2016;196(9):3865-76. doi: 10.4049/ jimmunol.1501734.
31. Maylyan E. A. Cytokine levels in postmenopausal women depending on IL-6, TNFSF11 and TNFRSF11B genes polymorphisms. Belgorod state university scientific bulletin.
Medicine. Pharmacy. 2018;41(2):235-244 (In Russ). doi: 10.18413/2075-4728-2018-41-2-235244.
32. Maylyan E. A. Bone densitometry indicators in postmenopausal women depending on TNFSF11 gene rs9594738 (C>T) polymorphism. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2017;2:104-109 (In Russ.).
33. Maylyan E. A. Bone mineral density in postmenopausal women depending on TNFSF11
gene rs9594759 polymorphism. Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. 2017;16(2):22-27 (In Russ.).
34. Macfarlane E., Seibel M. J., Zhou H. Arthritis and the role of endogenous glucocorticoids. Bone Res. 2020;8:33. doi: 10.1038/s41413-020-00112-2.
35. Raben N., Sherman J. B. Mutations in muscle phosphofructokinase gene. Hum Mutat. 1995;6(1):1-6. doi: 10.1002/humu.1380060102.
