Современные подходы в лечении больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

[КОНСИЛИУМ. УРОЛОГИЯ)

№ 5 (135) июнь, 2015

PfMfDUUM

привслжье

Б.Я. АЛЕКСЕЕВ, К.М. НЮШКО, А.С. КАЛПИНСКИЙ, А.Д. КАПРИН, Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена, г. Москва

Современные подходы в лечении больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высокими показателями заболеваемости данной патологией во всем мире. Ежегодно в мире регистрируют более 900000 новых случаев РПЖ. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ сохраняются в США, Канаде и ряде стран Европы. В Российской Федерации (РФ) заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает, в 2012 году в РФ зарегистрировали 27046 новых случаев РПЖ.

о темпам прироста заболеваемо- Ранее на этом этапе развития РПЖ назы-

Псти РПЖ занимает первое место, среднегодовой прирост в 2012 г. составил 9,83%. Локализованный РПЖ диагностировали у 44,8% больных, мест-но-распространенный - у 34,9% пациентов, а лимфогенно-диссеминирован-ный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицировали у 18,5% больных.

Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения у большинства больных местно-распространенным и/или метастатическим РПЖ. Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизи-рующего гормона рилизинг-гормона -ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно у 90% больных в первой линии терапии РПЖ. Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резитентность к ГТ первой линии, проявляющая себя увеличением количества и размеров опухолевых очагов с нарастанием уровня сывороточного про-статспецифического антигена (ПСА), что может быть обусловлено интратумораль-ным синтезом дигидротестостерона из стероидов предшественников. Среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной ГТ у больных метастатическим РПЖ составляет около 2 лет. Последующее назначение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андро-генов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) первого поколения (флу-тамид, бикалутамид, нилутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен.

вали гормонорефрактерным, или андро-ген-независимым и, несмотря на низкую эффективность, лечение ограничивалось цитотоксической химиотерапией (ХТ). Только в 2004 г. было доказано, что химиотерапия с применением таксанов достоверно улучшает показатели выживаемости в данной когорте больных.

В настоящее время стало очевидно, что прогрессирование заболевания - процесс, зависимый от андрогенов и, следовательно, чувствительный к гормональным воздействиям. Согласно данным исследований даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (<50 нг/ дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации.

Пациенты, у которых наблюдается про-грессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемого кастрационно-рези-стентного РПЖ (КРРПЖ). Распространенный КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием, но также существенно ухудшает качество жизни больных.

Согласно современной концепции, критериями КРРПЖ являются:

1. Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (тестостерон <50 нг/дл, либо <1,7 нмоль/л).

2. Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом >1 недели, при росте маркера >50% от минимального значения, достигнутого в процессе терапии (надира ПСА) и уровне ПСА > 2 нг/мл.

3. Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ.

Алексеев Б.Я.

4. Отсутствует эффект отмены анти-андрогенов на протяжении >4 недель при терапии флутамидом и >6 недель при терапии бикалутамидом в случае проведения ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады.

В настоящее время в рекомендациях Европейской Ассоциации Урологов 2014 года последний пункт более не является обязательным для регистрации кастра-ционной рефрактерности.

Радиологическую оценку производят с использованием критериев RECIST и РС^2, согласно которым прогрессиро-ванием заболевания считают появление >2 новых неизмеряемых очагов в костях по данным сканирования костей или увеличение размеров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов > 20% от исходных размеров либо появление новых очагов.

Установлено, что при развитии КРРПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростратические концентрации тестостерона и дигидротестостеро-на сохраняются на уровне, достаточном для активации АР. Основные механизмы, благодаря которым при развитии КРРПЖ преодолевается низкий уровень циркулирующих андрогенов, - это интрапро-статическая конверсия в тестостерон

И пшшиим

_привслжье

№ 5 (135) июнь, 2015

КОНСИЛИУМ. УРОЛОГИЯ

андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион), а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром Р450С17 (CYP17). В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало исследования эффективности его ингибиторов. ТЕРАПИЯ

В настоящее время к новым методам терапии больных КРРПЖ относят химиотерапию 2 линии препаратами таксанов (кабазитаксел), терапию селективными ингибиторами CYP17 (абиратерон), терапию суперселективными антиандрогена-ми (энзалутамид), вакцинотерапию (сипулецел-T, PROSTVAC), таргетную терапию (афлиберцепт, тасквинимод, кабозантиниб), терапию радиоактивными препаратами (альфарадин) и терапию аналогами соматостатина (октреотид, соматулин, ланреотид).

Химиотерапия доцетакселом в комбинации с преднизолоном - один из первых методов лекарственного лечения, позволяющий увеличить продолжительность жизни больных КРРПЖ. У больных КРРПЖ в качестве второй линии лекарственного воздействия в подгруппе пациентов с прогрессией заболевания после терапии доцетакселом в настоящее время разработали и внедрили в клиническую практику таксан нового поколения -кабазитаксел. На основании результатов крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего эффективность химиотерапии 2 линии с применением препарата кабазитаксел, FDA одобрили данный препарат для терапии больных КРРПЖ. В настоящее время данный препарат также зарегистрирован и одобрен в РФ. В исследование TROPIC было включено 755 больных метастатическим КРРПЖ, у которых зарегистрировали прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достоверное улучшение показателей выживаемости в подгруппе больных, получавших терапию кабазитакселом. Общая выжива-

емость больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 мес., а в группе митоксантрона и преднизолона - 12,7 мес. (p<0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 мес. и 1,4 мес., соответственно (p<0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30% ниже, чем при терапии миток-сантроном (p<0,0001). Основными побочными эффектами проводимого лечения явилась нейтропения, которая несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабази-такселом.

С учетом риска развития нейтропении у больных при проведении химиотерапии кабазитакселом, EORTC и ASCO разработали рекомендации, согласно которым риск развития нейтропенических осложнений следует оценивать у каждого больного, которому планируется проведение цитотоксической химиотерапии. Кроме того, рекомендовано проводить профилактическое назначение колоние-стимулирующих факторов роста у всех больных с наличием высокого риска развития нейтропенических осложнений. Среди наиболее важных факторов риска развития данных осложнений выделяют возраст больных >65 лет, наличие эпизодов нейтропении в анамнезе, предшествующая лучевая терапия, а также статус по шкале ECOG >2. Таким образом, у больных с наличием >1 факторов риска рекомендуется назначение профилактической стимуляции костного мозга лейкоцитарными колоние-стимулирующи-ми факторами.

Применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из ко-энзимов цитохрома P450, является одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из вне-гонадных андрогенов и холестерина в надпочечнике, яичках и других органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования

активности фермента CYP17A1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе и опухолевой ткани. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как в основе развития КРРПЖ по современным представлениям лежит существенное увеличение чувствительности АР в клетках опухоли предстательной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона.

Эффективность, безопасность и хорошую переносимость препарата абирате-рон («Зитига») продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных исследований с участием больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической химиотерапии. В одном из первых крупных рандомизированных исследований III фазы участвовали 1195 больных КРРПЖ, ранее получавших химиотерапию доцетакселом. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизолоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования продемонстрировали, что терапия абиратероном приводила к достоверному увеличению показателей общей выживаемости больных. Так, общая выживаемость в группе абира-терона составила 14,8 мес., а в группе плацебо - только 10,9 мес.; (ОР 0,65; 95% ДИ, 0,54-0,77; p<0,001). Кроме того, исследование показало, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес. против 6,6 мес.; p<0,001), безрецидивная выживаемость (5,6 мес. против 3,6 мес.; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% против 6%, p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абирате-роном. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минера-локортикоидной активностью препарата задержка жидкости, гипертензия и гипо-калиемия, которые были легкой или средней степени выраженности и наиболее часто наблюдались в группе больных, получавших терапию абиратероном. Результаты данного исследования позволили FDA рекомендовать терапию пре-

[КОНСИЛИУМ. УРОЛОГИЯ)

№ 5 (135) июнь, 2015

PfMfDUUM

привслжье

паратом абиратерон ацетат в качестве стандарта лечения больных КРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом.

Недавно были опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования III фазы, включившего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапевтического лечения. Результаты исследования также убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 мес. терапия абиратероном («Зитигой») приводила к достоверному снижения выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо.

В настоящее время продолжается исследование III фазы по изучению эффективности абиратерона у больных КРРПЖ, ранее не получавших цитотокси-ческого лечения, основной целью которого является оценка показателей общей и безрецидивной выживаемости. Предварительный анализ результатов исследования продемонстрировал достоверные преимущества терапии абирате-роном у данного контингента больных КРРПЖ. Так, безрецидивная выживаемость в подгруппе абиратерона и пред-низолона составила 16,5 мес., а в подгруппе плацебо и преднизолона - только 8,3 мес. (p<0,0001). Общая выживаемость больных составила 35,3 мес. и 30,1 мес. соответственно (p=0,0151).

Исследования препаратов, способных максимально подавлять продукцию тестостерона, продолжается. В настоящее время препарат «Энзалутамид» зарегистрирован и одобрен к применению у больных метастатическим КРРПЖ после прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии доцетакселом. Эффективность и безопасность нового суперселективного антиандрогена энза-лутамида, обладающего максимальной афинностью к андрогеновым рецепторам, подтверждена в крупном рандомизированном исследовании III фазы, включившем 1199 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечена прогрессия заболевания после химиотерапии доце-такселом. Результаты исследования продемонстрировали достоверно лучшие показатели выживаемости в группе паци-

ентов, принимавших энзалутамид; медиана общей выживаемости в группе энзалу-тамида составила 18,4 мес., а в группе плацебо - 13,6 мес. (p<0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (у 54% больных против 2%), частота радиологического ответа (29% против 4%), улучшение качества жизни (43% против 18%), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес. против 3 мес.), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес. против 2,9 мес.), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес. против 13,3 мес.) были достоверно (p<0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом.

Поиск инновационных лекарственных препаратов у больных КРРПЖ в настоящее время продолжается. К подходам, отличающимся от привычных вариантов терапии, относят вакцинотерапию. Противоопухолевые вакцины запускают специфическую активацию собственной иммунной системы больного с целью специфического воздействия на опухоль. Несмотря на то что разработка противоопухолевых вакцин представляет определенные проблемы, их будущее многообещающее.

Не так давно в США FDA для лечения КРРПЖодобрило вакцину«Сипулеуцел-Т», которая представляет собой аутологич-ный препарат, состоящий из антиген-презентирующих клеток, связанных с РА2024, рекомбинантным белком, состоящим из простатической кислой фосфата-зы, связанной с колоние-стимулирую-щим фактором. «Сипулеуцел-Т» - один из первых активных клеточных иммуноте-рапевтических препаратов, продемонстрировавших статистически и клинически значимое улучшение показателей общей выживаемости в ходе большого рандомизированного исследования III фазы. В ходе данного исследования 512 пациентов метастатическим КРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания рандомизировали в соотношении 2:1 для внутривенного введения сипулеуцела-Т (n=341) или плацебо (n=171). Основной целью исследования была общая выживаемость, а вторичной целью - время до объективного прогрес-сирования заболевания. У пациентов,

получавших лечение препаратом «Сипулеуцел-Т», зарегистрировали снижение риска смерти на 22% (0Р=0,78; 95% ДИ от 0,61 до 0,98; р=0,03). Медиана общей выживаемости в группе, получавшей сипулеуцел-Т, составила 25,8 месяца, в то время как в группе плацебо - 21,7 месяца, что на 4,1 месяца меньше. Значительных отличий в отношении времени до установления объективного про-грессирования заболевания не выявили (0Р=0,95; 95% ДИ от 0,77 до 1,17; р=0,б3). Безрецидивная выживаемость составила 4 мес. и 3,3 мес. соответственно (р=0,052). К нежелательным явлениям, которые наиболее часто встречали у пациентов, получавших сипулеуцел-Т, относились ознобы (54,1%), пирексия (29,3%) и головная боль (16,0%). Только 12% пациентов не получили всех трех инфузий из-за развившихся нежелательных явлений, связанных с проводимой терапией.

Оценка безопасности и эффективности еще одной вакцины для лечения КРРПЖ, PROSTVAC-VF, была проведена в ходе рандомизированного исследования II фазы, в котором приняли участие 125 больных метастатическим КРРПЖ с минимальными симптоматическими проявлениями. Препарат PROSTVAC-VF состоит из двух рекомбинантных вирусных векторов, каждый из которых кодирует трансгены ПСА, и трех иммуностимулирующих молекул (В7.1, 1САМ-1 и ЦА.-3). Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу, получавшую PROSTVAC-VF в комбинации с колоние-стимулирующими факторами или в группу, получавшую контрольные пустые векторы и инъекции физиологического раствора. PROSTVAC-VF получили 82 пациента, а контрольные векторы - 40 пациентов. Характеристики пациентов в обеих группах были похожи. Основной целью исследования являлась выживаемость без прогрессирования, которая оказалась одинаковой в обеих группах (р=0,6). Тем не менее, при дальнейшем наблюдении в течение трех лет было установлено, что у пациентов, получавших PROSTVAC-VF, показатели общей выживаемости были достоверно более продолжительные: медиана общей выживаемости составила 25,1 и 16,6 месяцев

В пшШиим

_привслжье

№ 5 (135) июнь, 2015

КОНСИЛИУМ. УРОЛОГИЯ

соответственно (ОР 0,56; 95% ДИ 0,37 до 0,85; р=0,00б1).

Одним из перспективных направлений в лечении является назначение терапии аналогом соматостатина - октреотидом (пролонгированная форма выпуска) в комбинации с применением дексамета-зона, андрогенной депривацией и золе-дроновой кислотой. Интракринный синтез андрогенов продолжается даже при кастрационных уровнях тестостерона, поэтому крайне важным условием лече-

ния КРРПЖ является подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня (бусерелин пролонгированная форма). Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении рака предстательной железы. Октреотид ингибирует рост рака простаты в эксперименте, оказывая непрямой антигормональный

(за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты, связанные с ингибированием SSTR-2-5 типов. Потенциальный противоопухолевый эффект октреотида может быть связан с торможением клеточного роста и ангио-генеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, возможно, основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину. Непрямое действие является результатом ингибирования секреции факторов роста, таких как инсулино-подобный фактор роста 1 (IGF 1) и трансформирующий фактор роста (TGF). IGF 1 вырабатывается главным образом в печени и стромальных клетках простаты. До 90% IGF 1 в крови связанно с протеином, связывающий инсулиноподобный фактор роста 3 типа (IGFBP-3). Свободный IGF 1, связываясь с соответствующими рецепторами, которые находятся на эпителиальных клетках простаты, стимулирует их рост и развитие. Под действием плазминогенного активатора класса уро-киназ, который вырабатывается раковыми клетками простаты, а так же под действием ПСА происходит расщепление IGFBP-3. Это снижает аффинность IGFBP-3 для связывания с IGF 1 и создает благоприятные условия для взаимодействия IGF 1 с соответствующим рецептором, что приводит к дальнейшей прогрессии заболевания. Назначение октреотида в пролонгированной форме уменьшает синтез IGF 1 главным образом в печени.

Таким образом, возможности терапии больных КРРПЖ в настоящее время существенно расширились за счет более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе развития кастрационной реф-рактерности и внедрения в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов. Тем не менее, всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных с наличием кастрационно-рефрактерного заболевания и индивидуализировать терапевтический подход у каждого пациента.

V Клинически доказанная эффективность

0Ш гормонозависимого рака предстательной железы (ИР остеолитических, остеобластических

и смешанных костных метастазов ЯФ вторичного остеопороза

ЯШ кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы

V Минимальное число побочных эффектов Высокое качество жизни пациентов

Бутерелин-лонг ФС, та ЛСР-003576/10; Оетреотад лонг ФС (10 мг, 20 мг, 30 Ml), РУ: ЛСРЮ03580/10; Резокластин ФС (S мг и 4 мг), та ЛСР-00357В/10

ЗАО «Ф-СИНТЕЗ», Россия, 143422, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, тел.: (495) 608-33-80, факс: (495) 608-13-80, e-mail: [email protected], www: f-sintez.ru

cd-синтез