CC BY
79INFECTIOUS-INFLAMMATORY DISEASES
Современные подходы к терапии вульвовагинального кандидоза
Н.ВАртымукш, ВИ.Черняева ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздрава России. 650029, Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а
В обзоре представлены современные данные литературы о подходе к управлению вульвовагинальным кандидозом (ВВК). Показано, что основной современной тенденцией в управлении острым ВВК становится применение коротких курсов противогрибковой терапии с локальным использованием азолов. Фентиконазол в настоящее время является препаратом выбора в лечении ВВК, обладает высокой эффективностью и безопасностью.
Ключевые слова: вульвовагинальный кандидоз, фентиконазол,Ломексин, лечение. ш artymuk@gmail.com
Для цитирования: АртымукНВ., Черняева ВИ. Современные подходы к терапии вульвовагинального кандидоза. Гинекология. 2015; 17 (4): 47-49.
Modern approaches to the treatment of vulvovaginal candidiasis
NVArtymukVl.Chernyaeva Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 650029, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a
The review presents the current data on the approach to the management of vulvovaginal candidosis (VVC). It is shown that the main current trend in the management of acute VVC is the use of short courses of antifungal therapy with a local application of azole. Fenticonazole is currently the drug of choice in the treatment of VVC has a high efficiency and safety.
Key words: vulvovaginal cadndidosis,fenticonazole, Lomeksin, treatment. ш artymuk@gmail.com
For citation: Artymuk NV., Chernyaeva VI. Modern approaches to the treatment of vulvovaginal candidiasis. Gynecology. 2015; 17 (4): 47-49.
Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) - инфекционное поражение слизистой вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Candida а1Ыеат вызывает это заболевание, по данным разных авторов, в 80-92% случаев. В остальных эпизодах встречается non-albicans ВВК, вызванный Candidaglabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida parapsilosis, Saccharomyces cerevisiae [1, 2]. Приблизительно 75% женщин имеют по крайней мере один эпизод ВВК в течение жизни [3]. 10-20% женщин являются бессимптомными носителями; при беременности носительство может достигать 40%. Рецидивирующий ВВК определяется как заболевание, которое имеет 4 эпизода или более в год [4].
Основные симптомы ВВК: зуд и болезненность преддверия влагалища, бели, поверхностная диспареуния, дизурия. Основные локальные клинические проявления: эритема, мелкие трещины, творожистые неприятные бели, отек, экскориация [5]. Ни один из этих симптомов или признаков не является патогномоничным для ВВК. Во всех случаях при наличии клинических симптомов необходимы проведение обследования, исключение других заболеваний, таких как дерматит, аллергические реакции, склерозирующий лишай и т.д. В исследовании D.Ferris (1996 г.) установлено, что 1/2 женщин занимаются самодиагностикой ВВК, назначают себе противогрибковые препараты сами, без лабораторного подтверждения диагноза [7].
Дифференциальная диагностика симптомов и клинических признаков ВВК, бактериального вагиноза (БВ) и три-хомониаза представлена в табл. 1, 2.
Диагностика ВВК. Рутинное бактериоскопическое и культуральное исследование является стандартом при обследовании симптомных женщин (уровень доказательности: IIIC). Забор материала должен производиться из переднего свода влагалища (уровень доказательности: IIIB) [5, 6, 10].
Классификация ВВК (Центры по контролю и профилактике заболеваний - Се^егэ for Disease Control and Prevention - CDC, 2010) [6]
Неосложненный ВВК: спорадический (или нечастый ВВК), легкий умеренный ВВК, вызванный C. albicans, ВВК у иммунонекомпрометированных женщин.
Таблица 1. Дифференциальная диагностика симптомов ВВК [4]
ВВК БВ Трихомониаз
10-20%асимптомных 50% асимптомных 10-50% асимптомных
Зуд вульвы Бели с неприятным рыбным запахом Зуд/раздражение преддверия влагалища
Бели Дизурия
Поверхностная диспареуния Редко - дискомфорт внизу живота
Таблица 2. Дифференциальная диагностика клинических признаков ВВК [4]
ВВК БВ Трихомониаз
Тонкие белые гомогенные бели, покрывающие стенки влагалища и его преддверия Гиперемия вульвы Гиперемия вульвы
Трещины вульвы Отсутствие вагинита Вагинит
Бели Неприятные творожистые бели Выделения из влагалища у 70%, пенистые и желтые -в 10-30%
Поверхностная диспареуния Редко - дискомфорт внизу живота
Осложненный ВВК: рецидивирующий ВВК, тяжелый ВВК, non-albicans ВВК, ВВК у иммунокомпрометированных женщин (неконтролируемый диабет, иммуносупрессия, ослабленность).
Критерии диагностики ВВК (уровень доказательности: IIIB): отсутствие запаха; дрожжи или псевдогифы во влажном мазке из влагалища (чувствительность - 40-60%); дрожжи или псевдогифы при окраске по Граму в мазке из влагалища (чувствительность до 65%); выделение культуры Candida в вагинальном секрете (если это возможно, то должны быть выделены albicans или non-albicans); повторное выделение культуры того же вида C. non-albicans (обычно C. glabrata) может указывать на снижение противогрибковой чувствительности [4].
Показания для терапии кандидоза - наличие симптомов у женщины при установлении наличия Candida путем бактериоскопии или культуральным методом [4]. Бессимптомные женщины и бессимптомные партнеры-мужчины не
GYNECOLOGY | Vol. 17 | No. 4 47
ИНФЕКЦИОННО - ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
требуют лечения (1-А) [4]. В настоящее время отсутствуют какие-либо доказательства в поддержку терапии бессимптомных половых партнеров как при остром, так и рецидивирующем ВВК [5].
Пациенткам с ВВК необходимы рутинные рекомендации по использованию соответствующих увлажняющих средств, ограничению ношения обтягивающего синтетического белья, парфюмерной продукции (уровень доказательности: IV) [5].
Лечение ВВК противогрибковыми препаратами может проводиться перорально или локально. Во время беременности следует использовать только препараты для местного применения [4].
Исследование, недавно проведенное в Японии, показало достаточно высокую эффективность однократного приема флуконазола 150 мг орально - 74,7% на 28-й день после окончания лечения при невысокой частоте побочных эффектов - 1,9% (тошнота, диарея) [11].
Однако многие современные исследования демонстрируют равную эффективность орального применения флу-коназола и использования локальных форм азолов даже при тяжелых вариантах ВВК [12]. В частности, в работе T.Li (2015 г.) показано, что применение терконазола вагинально в течение 6 дней также эффективно, как прием 2 доз флуконазола 150 мг орально в отношении тяжелого ВВК [12].
Согласно рекомендациям CDC (2010 г.) при терапии острых неосложненных форм ВВК целесообразно использовать короткие курсы местного лечения. Применение азолов более эффективно, чем нистатина, и дает полное клиническое излечение в 80-90% случаев. Вагинальная и пероральная терапия может обеспечить одинаково действенное лечение ВК [6]. Эффективность однократного локального применения препарата сертаконазола при остром ВВК была показана в исследовании Е.Ф.Кира (2007 г.) [8]. А.В.Савичева и соавт. (2010 г.) показали равную результативность клиническую -89% и микробиологическую - 100% при назначении кетоко-назола в течение 5 дней и сертаконазола однократно [9].
Терапия ВВК зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения ВВК становится прежде всего эрадикация возбудителя. Существует большое количество препаратов для лечения ВВК. Согласно JUSTI (2011 г.) рекомендуемыми схемами для терапии ВВК (уровень доказательности: IIA) является назначение перораль-ных препаратов: флуконазола 150 мг в виде однократной дозы или итраконазола 200 мг 2 раза в день в течение 1 дня, а также интравагинальных препаратов: клотримазола 500 мг однократно или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; миконазола 1200 мг однократно или 400 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; эконазола 150 мг однократно [4]. Согласно Национальным британским рекомендациям (2007 г.) фен-тиконазол (Ломексин) является препаратом выбора и может назначаться пациенткам с ВВК как в дозе 600 мг однократно, так и в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней [5].
Фентиконазол (Ломексин) - противогрибковое средство, производное имидазола, ингибирует синтез эргосте-рола, нарушая проницаемость клеточной стенки гриба. Фентиконазол прошел все необходимые стадии доклинических и клинических исследований. Первоначально препарат был хорошо исследован на доклиническом этапе in vitro [13-15]. Отсутствие токсичности фентиконазола показано в доклинических исследованиях на животных (крысах) [16-20].
В клинических исследованиях оценка эффективности препарата проводилась в нескольких работах [21, 24-30]. Эффективность препарата в разных исследованиях составляла при монотерапии от 59 до 100% [21-24]. При его комбинированном применении со 150 мг флуконазола орально эффективность в отношении C. albicans составила 95,5%, C. glabrata - 83,3%, не была обнаружена эффективность при ВВК, обусловленном C. krusei [21]. Отсутствие эффекта от терапии в настоящее время связывают в первую очередь с формированием биопленок [22, 23].
Действенность однократного применения 600 мг Ломек-сина - 83,6% при ВВК была показана ранее в исследовании A.Lawrence (1990 г.) [24], однако в работе J.Studd (1989 г.) [25] она составила только 59%, а в исследовании J.Munoz
Reyes (2002 г.) [26] клиническая эффективность достигает 100%, микробиологическая - 97,5%.
Проводилась сравнительная оценка эффективности фентиконазола при кандидозе, трихомониазе и БВ, показаны 100% результативность препарата при кандидозе и трихомониазе и высокая частота рецидивов при наличии Gardnerella vaginalis - 27% и смешанной инфекции - 23% [27]. Проводилась оценка эффективности 1000 мг фентиконазола при приеме 2 раза через 3 сут [11], а также однократного интравагинального приема дозы 600 мг [21, 22].
В исследовании F.Gorlero (1988 г.) было проведено сравнение концентрации препарата в слизистой влагалища во время оперативного лечения после употребления пациенткой фентиконазола в дозе 200, 600 и 1000 мг. Показано, что концентрация препарата в тканях выше после использования 1000 мг, отличия концентраций при употреблении 200 и 600 мг установлено не было [28]. Только в одном исследовании проводилось сравнение эффективности фентиконазола при применении 600 мг (по 200 мг ежедневно в течение 3 дней), 600 мг однократно и 1000 мг однократно, показано отсутствие достоверных различий в эффективности (75-85%) [29].
В рандомизированном многоцентровом исследовании, проведенном В.Е.Радзинским и соавт. (2014 г.), была сформулирована позитивная гипотеза: применение дозы препарата Ломексин однократно 600 мг так же эффективно, как 1200 мг (2 раза по 600 мг с промежутком в 3 дня), и определена цель исследования - оценить результативность применения препарата Ломексин у женщин репродуктивного возраста с кандидозным вульвовагинитом в дозах 1200 мг (2 раза по 600 мг с промежутком в 3 дня) и 600 мг однократно. Показана достаточно высокая действенность Ло-мексина при ВВК у женщин репродуктивного возраста в режиме приема 1200 и 600 мг - при объективной - 93,9 и 87,9% (£=0,198) и субъективной оценке - 97,0 и 84,8% (р=0,045). Таким образом, результаты проведенного исследования показали высокую эффективность обоих режимов приема фентиконазола для терапии ВВК, однако микробиологическая действенность лечения, результативность терапии при субъективной оценке пациенткой и полное излечение при объективной оценке врачом достоверно чаще регистрировались при использовании Ломексина в дозе 1200 мг (600 мг 2 раза через 3 дня) относительно однократной дозы 600 мг интравагинально [30].
Фентиконазол (Ломексин) показал хорошую безопасность: только у одной пациентки из 66; в исследовании В.Е.Радзинского (2014 г.) наблюдались незначительная гиперемия, зуд и жжение после введения фентиконазола [30]. Хорошая переносимость фентиконазола (единичные незначительные побочные эффекты в виде гиперемии слизистой) отмечалась ранее другими авторами [25, 26]. Отсутствие зависимости побочных эффектов от дозы препарата было показано в исследовании F.Gorlero (1988 г.) на примере 200, 600 и 1000 мг фентиконазола [28].
Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что основной современной тенденцией в управлении острым ВВК становится применение коротких курсов противогрибковой терапии с локальным использованием препаратов азольной группы. Фентиконазол (Ломексин) в настоящее время является препаратом выбора в лечении ВВК, обладает высокой эффективностью и безопасностью.
Литература/References
1. Holland J, Young ML, Lee O, Chen S. Vulvovaginal carriage of yeasts other than Candida albicans. Sexually transmitted infections 2003; 79 (3): 249-50.
2. Sobel JD. Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis. [Review]; [60 refs]. Ann NY Acad Sci 1988; 544:547-57
3. Van SchalkwykJ, Yudin MH, Infectious Disease Committee et al. Vulvovaginitis: screening for and management of trichomoniasis, vulvo-vaginal candidiasis, and bacterial vaginosis. J Obstet Gynaecol Can
2015; 37 (3): 266-744. European (1UST1/WHO) Guideline on the Management ofVaginal Discharge 2011.
5. United Kingdom National Guideline on the Management ofVulvovagi-nal Candidiasis 2007.
6. STD Treatment Guidelines 2010.
7. Ferris DG, Dekle C, Litaker MS. Women's use of over-the-counter antifungal medications for gynecologic symptoms. J Fam Pract 1996; 42 (6): 595-600.
4g ГИНЕКОЛОГИЯ 2015 | ТОМ 17 | №4
8. Кира Е.Ф., Беженарь В.Ф., Савичева АМ. Эффективность и безопасность сертаконазола (залаин) и натамицина (пимафу-цин) в лечении острого урогенитального кандидоза у женщин. Акушерство и гинекология. 2007; 6: 50. /Kira E.F., Bezhenar' VF, Savicheva AM. Effektivnost' i bezopasnost' sertakonazola (zalain) i natamitsina (pimafutsin) v lechenii ostrogo urogenital'nogo kandi-doza u zhenshchin. Akusherstvo i ginekologiia. 2007; 6: 50. [in Russian]
9. Савичева АМ. Лечение острого кандидозного вульвовагинита: современные тенденции. Акушерство и гинекология. 2010; 5: 59-62. / Savicheva AM. Lecheme ostrogo kandidoznogo vul'vo-vaginita: sovremennye tendentsii. Akusherstvo i ginekologiia. 2010; 5: 59-62. [in Russian]
10. British jAssociation of Sexual Health and HIV Clinical Effectiveness Group guidelines 'Sexually Transmitted Infections: UK National Screening and Testing Guidelines', August 2006 for comprehensive guidance. www.bashh.org/guidelines/2006/sti_screening_guide-lines_v14_0806. Pdf
11. Mikamo H, Matsumizu M, Nakazuru Y et al. Efficacy and safety of a single oral 150 mg dose of fluconazolefor the treatment of vulvovaginal candidiasis in Japan. J Infect Chemother 2015; pii: S1341-321X(15)00076-8. Doi: 10.1016/jjiac.2015.03.011.
12. Li T, Zhu Y, Fan S et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of terconazole vaginal suppository versus oral fluconazole for treating severe vulvovaginal candidiasis. Med Mycol 2015; pii: myv017.
13. Veronese M, Salvaterra M, Barzaghi D. Fenticonazole, a new imidazole derivative with antibacterial and antifungal activity. In vitro study. Arzneimittelforschung 1981; 31 (12): 2133-7.
14. Palacín C, Tarragó C, AgutJ, Guglietta A In vitro activity of sertacona-zole, fluconazole, ketoconazole, fenticonazole, clotrimazole and itra-conazole against pathogenic vaginal yeast isolates. Methods Find Exp ClinPharmacol 2001; 23 (2): 61-4.
15. Hernández Molina JM, LlosaJ et al. In vitro activity of cloconazole, sul-conazole, butoconazole, isoconazole,fenticonazole, andfive other an-tifungal agents against clinical isolates of Candida albicans and Candida spp. Mycopathologia 1992; 118 (1): 15-21.
16. Van CutsemJ. The in vitro activity of terconazole against yeasts: its topical long-acting therapeutic efficacy in experimental vaginal candidiasis in rats. Am J Obstet Gynecol 1991; 165 (4 Pt. 2): 1200-6.
17. Feng Z, Zou Q, Tan X et al. Determination of fenticonazole enantiomers by LC-ESI-MS/MS and its application to pharmacokinetic studies in female rats.Arzneimittelforschung 2011; 61 (10): 587-93.
18. VanCutsem J. The in vitro activity of terconazole against yeasts: its topical long-acting therapeutic efficacy in experimental vaginal candidiasis in rats. Am J Obstet Gynecol 1991; 165 (4 Pt. 2): 1200-6.
19. Feng Z, Zou Q, Tan X et al. Determination of fenticonazole enantiomers by LC-ESI-MS/MS and its application to pharmacokinetic studies in female rats.Arzneimittelforschung 2011; 61 (10): 587-93.
20. Van CutsemJ. The in vitro activity of terconazole against yeasts: its topical long-acting therapeutic efficacy in experimental vaginal candidiasis in rats. Am J Obstet Gynecol 1991; 165 (4 Pt. 2): 1200-6.
21. Kovachev S, Nacheva A, Vacheva-Dobrevska R, Vasilev N. Combined single-day treatment in acute vulvovaginal candidosis. jAkushGinekol (Sofiia) 2009; 48 (6): 18-23.
22. Muzny CA, Schwebke JR. Biofilms: An Underappreciated Mechanism of Treatment Failure and Recurrence in Vaginal Infections. Clin Infect Dis 2015;pii: civ353. [Epub ahead of print]
23. Sobel JD. Vaginal Biofilm: Much Ado About Nothing, or a New Therapeutic Challenge? Clin Infect Dis 2015; pii: civ358. [Epub ahead of print]
24. Lawrence AG, Houang ET, Hiscock E et al. Single dose therapy of vaginal candidiasis: a comparative trial of fenticonazole vaginal ovules versus clotrimazole vaginal tablets. Curr Med Res Opin 1990; 12 (2): 114-20.
25. StuddJW, Dooley MM, Welch CC et al. Comparative clinical trial of fenticonazole ovule (600 mg) versus clotrimazole vaginal tablet (500 mg) in the treatment of symptomatic vaginal candidiasis. Curr Med Res Opin 1989; 11 (8): 477-8426. MuñozReyesJR, Villanueva Reynoso C, Ramos CJ et al. Efficacy and tolerance of200 mg fenticonazole versus 400 mg of miconazole in the intravaginal treatment of mycotic vulvovaginitis. Ginecol Obstet Mex 2002; 70:59-6527. Fernández-Alba J, Valle-Gay A, Dibildox M et al. 2004. Fenticonazole
nitrate for treatment of vulvovaginitis: efficacy, safety, and tolerability of 1-gram ovules, administered as ultra-short 2-day regimen. J Chemother 2044; 16:179-86.
28. Gorlero F, Sartani A, Cordaro CI et al. Fenticonazole tissue levels after the application of3 different dosage forms of vaginal ovules. IntJ Clin Pharmacol Ther Toxicol 1988; 26 (10): 479-81.
29. Wiest W, Ruffmann R. Short-term treatment of vaginal candidiasis with fenticonazole ovules: a three-dose schedule comparative trial. J Int
Med Res 1987; 15 (5): 319-2530. Радзинский Ве., АртымукНВ., Берлев ИВ. и др. Рандомизированное многоцентровое исследование эффективности применения 600 и 1200 мг препарата Ломексин в лечении кандидозного вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2013; 2: 113-8./Radzinskii VE., Artymuk N.V, BerlevI.V. i dr. Randomizirovannoe mnogotsentrovoe issledovanie effektivnosti primeneniia 600 i 1200 mg preparata Lomeksin v lechenii kandidoznogo vul'vovaginita u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta. Akusherstvo i ginekologiia. 2013; 2:113-8. [in Russian]
Сведения об авторах
Артымук Наталья Владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО КемГМА. E-mail: artymuk@gmail.com
Черняева Валентина Ивановна - канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии №2 ГБОУ ВПО КемГМА
