CC BY
59
медицинским совет 2015 | № 16
С.М. ХАРИТ, д.м.н., профессор, А.Л. ПЕРОВА
Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ
К ПРОФИЛАКТИКЕ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ
Заболевания, вызываемые пневмококками, распространены повсеместно, и, по данным ВОЗ, у детей до 5 лет их число достигает 14,5 млн (11,1-18 млн) ежегодно, а количество смертей, обусловленных пневмококковой инфекцией, достигает 826 тыс. (582-926 тыс.), или 11% всех смертей у детей этой возрастной категории. В то же время пневмококки могут быть частью нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей, формируя бактерионосительство. Носительство может быть бессимптомным, но в результате возможно контактное или гематогенное проникновение микроорганизма из носоглотки в другие органы. Во многом это определяется серотипом пневмококка.
Ключевые слова:
пневмококковая инфекция вакцинопрофилактика полисахаридная пневмококковая вакцина пневмококковая конъюгированная вакцина
Всего известно более 93 серотипов пневмококков, для некоторых из них характерно длительное носительство, другие ответственны за развитие тяжелых инвазивных заболеваний. Это, в частности, 1, 3, 6, 14, 19 и 23-й серотипы. К факторам риска, приводящим к тяжелым заболеваниям и смертельным исходам, относят возраст (дети до 5 лет, особенно младше 2 лет, люди старше 65 лет) и состояние здоровья (пациенты с рядом хронических заболеваний, особенно сочетающихся с иммуноде-фицитными состояниями, вне зависимости от возраста). В группах риска заболеваемость в 5-100 раз превышает таковую в популяции в целом. У маленьких детей это связано с возрастными особенностями иммунного ответа на полисахариды S. pneumoniae и с тем, что после 2-3 мес. жизни исчезают материнские антитела к пневмококкам, полученные трансплацентарно, а свои синтезируются позже, в среднем к 2 годам. Поэтому возраст с 2 мес. до 2 лет иногда образно называют «долина смерти». У людей старше 65 лет формируется возрастная инволюция иммунного ответа на инвазивные бактерии. Одним из немедицинских факторов риска для пневмококковых инфекций является скученность, замкнутые коллективы (детские сады, дома ребенка и детские дома, дома престарелых, воинские коллективы), особенно в период формирования.
Заболевания, которые вызывает пневмококк, принято разделять на инвазивные и неинвазивные (мукозальные). Критерием диагноза инвазивных инфекций служит выделение жизнеспособных бактерий или детекция ДНК пневмококка из стерильного локуса организма человека. К инвазивным относят менингит, пневмонию с бактериемией, оккультную бактериемию, остеомиелиты и артриты.
Пневмония является наиболее распространенным клиническим проявлением инфекции. Инвазивная пневмококковая пневмония часто протекает с осложнениями, такими
как плеврит, эмпиема. Исход зависит как от особенностей состояния здоровья пациента, так и от серотипа, вызвавшего заболевание. Пациенты с пневмонией, вызванной серо-типами 3, 6А, 6B, 9Н, 19А, 19F, и 23F, имеют больший риск смерти, чем пациенты, зараженные серотипом-14, а пациенты, зараженные серотипами 1, 4, 5, 7F и 8, имеют меньший риск летального исхода, чем при серотипе-14 [12].
Менингит - одно из самых тяжелых проявлений инва-зивной пневмококковой инфекции. Летальность сохраняется на уровне 7-15%, и до 50-60% переболевших имеют тяжелые последствия, требующие реабилитации. Осложнения включают потерю слуха, судороги, гидроцефалию, поражения черепных нервов. Даже у детей, выздоровевших без последствий, в дальнейшем отмечали трудности при обучении. Это связано с тем, что, как правило, пневмококковые менингиты протекают с поражением ткани мозга. До введения массовой иммунизации детей против пневмококка заболеваемость составляла 6,6 случая на 100 тыс. в США, в странах Западной Европы в среднем 8,7 случая на 100 тыс. [1-6].
По расчетным отечественным данным, заболеваемость пневмококковыми менингитами в России у детей в возрасте от 0 до 5 лет составляет в среднем 8 на 100 тыс.
Пневмококковая бактериемия (ПБ) у детей младше 2 лет в 90% случаев не имеет явного очага, но может протекать с менингитом, пневмонией, артритом, эндокардитом. В США в довакцинальную эру заболеваемость бактериемией оценивалась как 242 случая на 100 тыс., из них 72% - у детей до 1 года. По расчетам российских исследователей, пневмококковые бактериемии регистрируются у детей младше 14 лет с частотой 2,23 на 10 тыс., у взрослых (18-55 лет) - 0,29 на 10 тыс., у лиц старше 55 лет - 0,42 на 10 тыс.
Инфекции костей и суставов составляют приблизительно 3-6% всех случаев ИПИ. S.pneumoniae - причина до 4% всех бактериальных инфекций костей и до 20% всех бактериальных инфекций суставов у детей. Наиболее часто поражаются бедренная и плечевая кость, в некоторых случаях может быть вовлечен позвоночник, обычно вовлекаемые суставы включают коленный и тазобедренный. Для пневмококковых артритов характерно поражение нескольких суставов, развитие бактериемии почти в половине случаев, смертность у взрослых составляет до 19%.
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
К неинвазивным (мукозальным) формам пневмококковой инфекции относятся острый средний отит, острый бактериальный синусит, бронхит, небактериемическая пневмония. Несмотря на то что неинвазивные инфекции менее тяжелые, они гораздо более распространены.
Острый средний отит (ОСО) - наиболее частая инфекция верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 6 до 18 мес. К возрасту 3 лет более чем две трети детей переносят более 1 эпизода ОСО и приблизительно половина - более 3 эпизодов. Доля пневмококковых отитов составляет от 26 до 62% от всех регистрируемых. Несмотря на лечение антибиотиками, могут возникать рецидивирующие и хронические отиты, осложнения в виде перфорации барабанной перепонки, мастоидита, отогенного менингита. Рецидивирующие и хронические отиты приводят к потере слуха, а это, в свою очередь - к задержке развития речи и когнитивных функций. Наиболее часто ОСО вызывают 6А, 6B, 14, 19А, 19F и 23F серотипы S. pneumoniae. Большая часть этих серотипов, в особенности 19А, полирезистентны к антибиотикам. Следует подчеркнуть, что растущая антибиотикорезистентность пневмококков ставит под сомнение эффективность терапии даже самых «легких» вариантов инфекции. Поэтому наиболее перспективной стратегией предупреждения, снижения заболеваемости и смертности от пневмококковых заболеваний является специфическая профилактика.
В настоящее время для иммунизации используют два вида вакцин [1, 6]. Полисахаридная 23-валентная пневмококковая вакцина (ППВ23) содержит очищенные полисахариды капсулы 23 наиболее распространенных серотипов пневмококка. Она применяется с 1983 г. и показана детям старше 2 лет и взрослым, особенно имеющим повышенный риск развития пневмококковых инфекций. У детей до 2 лет эта вакцина малоэффективна, как и все полисахаридные вакцины. Это связано с тем, что полисахариды являются Т-независимыми антигенам и распознаются непосредственно В-лимфоцитами, а этот ответ формируется онтогенетически только к 2 годам. Кроме того, В-зависимые антигены практически не формируют клеток памяти, что делает малоэффективным введение бустер-ной дозы. Вакцина не влияет на назофарингеальное носи-тельство. У детей описан также эффект «гипореспонсив-ности» (снижение ответа) при повторной вакцинации в отношении некоторых серотипов 3, 4, 6В, 9V, 18С, 23F.
Все эти проблемы определили поиск и создание пневмококковых вакцин следующего поколения - конъюгиро-ванных (ПКВ), в которых полисахариды соединены (конъю-гированы) с белками-носителями. Это преобразовывает антиген полисахарида из В-зависимого в T-зависимый, что обеспечивает иммунологический ответ на вакцину практически с рождения, синтез клеток памяти, хороший ответ на бустерное введение, формирование иммунитета на слизистых и, следовательно, защиту от мукозальных форм заболевания и снижение носительства. Первой конъюгирован-ной вакциной была 7-валентная (ПКВ7), которая с 2000 г. применялась в календарях прививок многих стран мира и в дальнейшем, с 2010 г. постепенно заменена на 13-валентную (ПВ13). Эти обе вакцины зарегистрированы в России,
и с 2014 г. в национальном календаре прививок для профилактики пневмококковой инфекции используется ПКВ13. Вакцина содержит серотипы, составляющие 92% изолятов, вызывающих ИПИ у детей младше 5 лет; конъюгатом и в ПКВ7, и в ПКВ13 является белок CRM197. Практически одновременно с ПКВ13 в мире была лицензирована и зарегистрирована в России 10-валентная пневмококковая вакцина (ПКВ10), которая использует другой конъюгат (рекомбинантную форму протеина D нетипируемой Haemophilus influenzae в качестве белка-носителя для 8 вакцинных серотипов и токсин дифтерии и столбняка как белки-носители для других 2 серотипов). Вакцина также применяется во многих странах мира в национальных программах, включая ряд европейских стран.
Эффективность и безопасность ПКВ7 была оценена во многих исследованиях, что позволило в дальнейшем ВОЗ рекомендовать ее как препарат сравнения при оценке безопасности и реактогенности последующих генераций вакцин - ПКВ13 и ПКВ10. Реакции, возникшие у привитых, о которых наиболее часто сообщалось, включали лихорадку, раздражительность или беспокойство, редко -аллергические высыпания (включая крапивницу), местные реакции. Была продемонстрирована также безопасность для недоношенных детей, родившихся после 27-й нед. гестации и привитых по паспортному возрасту, пациентов с ВИЧ-инфекцией, серповидно-клеточной анемией, трансплантацией органов. Последующие наблюдения показали, что местные и общие реакции на введение ПКВ13 идентичны таковым на ПКВ7.
Критерием диагноза инвазивных инфекций служит выделение жизнеспособных бактерий или детекция ДНК пневмококка из стерильного локуса организма человека
Эффективность конъюгированных вакцин была подтверждена в результате их массового применения в национальных календарях прививок. ПКВ7 в США была введена в график иммунизации детей в 2000 г. Уже через 2 года был показан эффект в виде снижения частоты госпитализации детей с рентгенологически подтвержденными пневмониями. Через 9 лет применения у детей младше 5 лет уровень ИПИ, вызванных входящими в ПКВ7 серотипами, уменьшился на 99%, и общий уровень -на 76%. Неожиданно был выявлен и популяционный эффект массовой вакцинации детей - снизилась циркуляция вакцинных штаммов пневмококков, что привело к снижению заболеваемости, связанной с ними у непривитых детей старшего возраста и взрослых. У взрослых старше 65 лет отмечено снижение заболеваний на 37% и смертности от них. Число заболеваний, вызванных устойчивыми к пенициллину штаммами, уменьшилось на 35% по сравнению с довакцинальной эрой. Снижение заболеваемости пневмониями, обусловленной любыми причинами, у детей младше 2 лет достигало 39-52%. Подобную эффективность зарегистрировали и другие страны, включившие ПКВ7 в национальные программы. Эффективность
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
ПКВ7 в отношении острых средних отитов любой этиологии достигала 9%, но для пневмококкового отита - 60%. Наблюдение в течение 3,5 года за детьми, прошедшими иммунизацию, показало, что риск повторного отита уменьшился на 10-26% [7-10].
На сегодняшний день общепризнано, что для профилактики пневмококковой инфекции у детей и взрослых необходимо использование как конъюгированной, так и полисахаридной 23-валентной вакцины
В России опыт применения конъюгированных пневмококковых вакцин также насчитывает несколько лет. С 2009 г. в разных регионах, в т. ч. в Санкт-Петербурге, проводились программы вакцинация детей из групп повышенного риска заболеваемости пневмококковыми инфекциями (находящихся в закрытых коллективах, недоношенных, инфицированных ВИЧ и др.). В первые годы применялась ПКВ7. В Санкт-Петербурге для оценки реактогенности и эффективности вакцинации было проведено наблюдение за 50 детьми в возрасте от 3 мес. до 3 лет включительно (средний возраст 17 ± 1,56 мес.), привитых в соответствии с программой иммунизации СПБ для детей закрытых учреждений (23 ребенка начали вакцинацию до 1 года по схеме «2 + 1», 14 детей в возрасте 1-2 лет привиты дважды с интервалом не менее 8 нед., 13 детей старше 2 лет - однократно). Всего было введено 108 доз вакцины, из них 48 - раздельно, 60 - в сочетании с другими препаратами (Пентаксим, Инфанрикс, вакцина против гепатита В, гепатита А, гемофильной инфекции тип В, инактивирован-ная полиомиелитная, Гриппол). Общие вакцинальные реакции в виде подъема температуры после первой прививки отмечены у 10% (5/50) детей, в т. ч. у одного ребенка до 38,6 оС на протяжении трех дней. В основном температура возникала в 1-е сут. после вакцинации, к 3-му дню нормализовалась, других проявлений вакцинального процесса не было. Бессимптомное течение вакцинального процесса имели 90% (45/50) привитых. Частота местных реакций в виде покраснения, отека 10-20 мм и болезненности в течение 1-3 дней составила 8% (4/50). Местные симптомы отмечались преимущественно на 2-е сут. после иммунизации и угасали к 4-му дню. Выраженность общих вакцинальных реакций и частота бессимптомного течения не зависели от исходного состояния здоровья детей (реакции отмечены у 6,3% детей с фоновой патологией в виде аллергических проявлений, внутриутробной инфекции, поражения нервной системы, недоношенности и у 10,7% -у здоровых). Не было выявлено и достоверных различий по частоте реакций при раздельном и сочетанном с другими вакцинами введениях.
Для определения профилактической эффективности проводилось сравнение показателей заболеваемости в группе привитых (п = 50) в сравнении детьми, не получившими прививок (п = 100). Были проанализированы данные о заболеваемости отитами и пневмониями в течение года, предшествующего вакцинации, и далее в течение от 1 до 4
лет после прививки (срок наблюдения зависел от длительности пребывания детей в данном детском учреждении). У 18% (9/50) вакцинированных против пневмококковой инфекции детей были указания на перенесенную до прививки пневмонию, и у 24% (12/50) - отиты. После прививки выявлен 1 случай пневмонии неуточненной этиологии в первый год наблюдения у ребенка с бронхолегочной дис-плазией и рецидивирующим обструктивным бронхитом в анамнезе, в последующие годы никто из наблюдавшихся привитых не заболел пневмонией. В группе сравнения в течение первого года наблюдения диагностировано 11 случаев пневмоний из 100 наблюдавшихся, в последующие годы еще 9 случаев заболеваний. С увеличением возраста детей в группе сравнения заболеваемость пневмониями снижалась. С учетом того, что не все дети в обеих группах наблюдались все 4 года, было рассчитано число пневмоний перенесенных детьми на число человеко-лет (показатель инцидентности). В группе привитых (1 пневмония на 103 человеко-лет) показатель составил 9,7 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ, 9,1-10,3), в группе сравнения (20 пневмоний на 216 человеко-лет) - 92,6 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ, 91,3-93,9). Индекс эффективности вакцинации составил 9,5, т. е. привитые болели пневмониями во столько раз меньше. Аналогичный анализ проведен в отношении заболеваемости отитами. У 50 привитых детей зарегистрировано 16 случаев острых средних отитов неустановленной этиологии за 4 года наблюдения. У всех диагностирована катаральная форма отита, осложнений не отмечалось, госпитализация не потребовалась ни одному ребенку, антибактериальную терапию получали 10 детей. У непривитых за период наблюдения зарегистрировано 57 случаев отитов у 33 детей (некоторые дети переносили заболевание повторно), причем в 14 случаях развилась гнойная форма отита, потребовавшая госпитализации, парацентеза и применения антибиотиков. Заболеваемость отитами, рассчитанная за весь период наблюдения с учетом человеко-лет (показатель инцидентности), в группе привитых была 155,3 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ, 150,9-155,7), в группе сравнения - 263,9 на 1 000 человеко-лет (95% ДИ, 261,7-266,1). Индекс эффективности вакцинации в отношении ОСО составил 1,8.
Сходные результаты были получены в Ярославле. Авторы наблюдали 108 детей в возрасте от 1 года до 4 лет, привитых вакциной Превенар 7 в период с мая по сентябрь 2011 г. (основная группа), из них 48 детей после вакцинации были оформлены в детское дошкольное образовательное учреждение (ДДОУ). Группу сравнения составили 80 детей того же возраста, невакцинирован-ные от пневмококковой инфекции, из них 55 были оформлены в ДДОУ в августе-сентябре 2011 г. При посещении ДДОУ определяли коэффициент антибактериальной нагрузки, который у вакцинированных детей значимо уменьшился (в 1,7 раза, p < 0,001), в то время как у непривитых достоверно вырос в 2,7 раза ^ < 0,001). В течение 1 года после вакцинации заболеваемость отитами снизилась в 2,7 раза (0,2 случая заболевания на 1 ребенка в год, p < 0,00001), так же как частота повторных случаев отита у одного ребенка. У невакцинированных детей
медицинский совет 2015 | № 16
отмечалось статистически значимое увеличение этих показателей. Распространенность острой пневмонии у привитых детей снизилась в 9 раз (с 0,08 до 0,009 случая заболевания на 1 ребенка в год, p < 0,05) [11].
Таким образом, эффективность вакцинации была более выраженной в отношении пневмоний по сравнению с отитами, что соответствует данным, полученным в разных странах мира.
Однако с течением времени в странах, применявших длительное время ПКВ7, был выявлен некоторый рост числа заболеваний (осложненных пневмоний), связанных с серо-типами, не входящими в ПКВ 7, в частности 1, 3, 19А, увеличение носительства невакцинных серотипов [12]. Кроме того, эффективность вакцинации отличалась в разных странах. Во многих странах Африки, Азии серотипы, входящие в ПКВ7, покрывали только 50% актуальных штаммов. Это послужило основанием для перехода в национальных программах с ПКВ7 на ПКВ13 или ПКВ 10. Вакцины ПКВ10 и ПКВ13 отличаются по набору серотипов и используемому конъюгату. В ПКВ10 отсутствуют серотипы 3, 6А и 19А.
Массовое применение ПКВ13 подтвердило ее иммунологическую, клиническую и эпидемиологическую эффективность против серотипов, содержащихся в ПКВ7, и к 6 дополнительным серотипам. После введения в 2010 г. ПКВ13 в национальный календарь прививок в США произошло снижение уровня ИПИ еще на 42% среди всей популяции и на 53% - среди детей до 2 лет. Показатель заболеваемости у детей до 5 лет снизился к 2013 г. по сравнению с 1998 г. в 10 раз для детей до 5 лет и в 2 раза по всем пневмококковым инфекциям вне зависимости от серотипов, а для серотипов, входящих в ПКВ13, - более чем в 40 и 4,5 раза соответственно [13].
Всемирная организация здравоохранения признала обе вакцины безопасными, эффективными и рекомендовала для массовой иммунизации в национальных программах. Взаимозаменяемость препаратов не устанавливалась, поэтому считается, что курс прививок должен осуществляться одной и той же вакциной. При выборе вакцины в национальную программу ВОЗ рекомендовала
применять три критерия - соответствие вакцинных серо-типов тем, которые актуальны в конкретной стране, для чего до введения программы целесообразно проведение эпидемиологического исследования за штаммами, вызывающими заболевания, стоимость программы и адекватное обеспечение необходимым количеством вакцины [3].
В нашей стране с 2010 г. проводились исследования распространенности серотипов пневмококка, вызывающих пневмонии, отиты и менингиты у детей на различных территориях России. Микробиологическое исследование проведено в Москве (НЦЗД, Центральный институт эпидемиологии), Северо-Западном регионе (Санкт-Петербург, ФГБУ НИИДИ ФМБА), Центральном и Уральском регионах (Смоленский НИИ антимикробной химиотерапии). Результаты этих исследований свидетельствуют, что циркулирующие серотипы и серотипы, включенные в ПКВ13 и 10, по инвазивным формам различается мало, а по неинвазивным различие достигает 26% в пользу ПКВ13. Это обусловлено достаточно высокой частотой серотипов 3,19А в нашей стране у пациентов (детей и взрослых) с пневмонией и отитами [14-15].
На сегодняшний день общепризнано, что для профилактики пневмококковой инфекции у детей и взрослых необходимо использование как конъюгированной, так и полисахаридной 23-валентной вакцины, т. к. спектр пневмококков, вызывающих заболевания у взрослых пациентов, шире, чем у детей. Понятно и то, что нужны вакцины с большей валентностью. В 2014-2015 гг. уже проводится третья фаза исследований 15-валентной вакцины [16]. Разрабатываются вакцины следующего поколения, основанные на поверхностных белках пневмококков и факторах вирулентности, которые являются общими у всех пневмококков, что позволяет рассчитывать на появление универсальной вакцины для защиты от всех пневмококковых серотипов, вызывающих заболевания у людей. Сегодня профилактика пневмококковой инфекции с помощью существующих вакцин - эффективный способ, направленный на снижение заболеваемости, смертности и инвалидизации людей всех возрастных групп.
ЛИТЕРАТУРА
1. PLotkin SA, Orenstein W, Offit PA. Vaccines, 6th Edition. ELsevier Inc., 2013.
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of invasive pneumococcal disease in Europe, 2010. Stockholm: ECDC, 2012.
3. Pneumococcal vaccines WHO position paper -2012 6 apriL 2012, 87th year, 14, 2012, 87, 129-144, http://www.who.int/wer.
4. Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. Нужно ли защищать детей от пневмококковой инфекции? Вопросы современной педиатрии, 2008, 7, 1: 13-16.
5. KoroLeva IS, BeLoshitskiy GV. Epidemiological characteristics of pneumococcaL meningitis in chiLdren aged under 6 years of age in the Russian Federation. Epidemiol. Infect. Dis. Comprehensive iss. 2012, 1: 18-21.
6. Вакцины и вакцинация: Национальное руководство. Под ред. В.В. Зверева, Б.Ф. Семенова, Р.М. Хаитова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011: 872.
7. Griffin R, Zhu Y, Moore MR, Whitney CG, GrijaLva US. HospitaLizations for Pneumonia after a
Decade of PneumococcaL Vaccination. N. engl j med, 2013, 369, 2 nejm.org juLy 11: 155-163.
8 Marom T, Tan A, WiLkinson GS, Pierson KS, Freeman JL, Chonmaitree T. Trends in Otitis Media-reLated HeaLth Care UtiLization in the United States, 2001-2011. JAMA Pediatr. 2014 January, 168(1): 68-75.
9. Richardsona A, Morrisa DE, CLarkea SC. Vaccination in Southeast Asia-Reducing meningitis, sepsis and pneumonia with new and existing vaccines. Vaccine 32 (2014): 4119-4123.
10. Pнrez MC, ALgorta G, Chamorro F et aL. Changes in HospitaLizations for Pneumonia After UniversaL Vaccination With PneumococcaL Conjugate Vaccines 7/13 VaLent and HaemophiLus infLuenzae Type b Conjugate Vaccine in a Pediatric ReferraL HospitaL in Uruguay. Pediatr Infect Dis J 2014, 33: 753-759.
11. Черная Н.Л.,Дадаева О.Б., Шубина Е.В. [и др.]. Эффективность вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции у детей с применением пневмококковой конъюгированной 7-валентной вакцины. Педиатрическая фармакология, 2013. 10 (1): 7-12.
12. Weinberger DM, Ri. MaHey M. Lipsitch Serotype replacement in disease after pneumococcal Vaccination. /www.thelancet.com/ 2011, 378 December 3: 1962-1973.
13. Moore CG. Whitney Use of Pneumococcal Disease Epidemiology to Set Policy and Prevent Disease during 20 Years of the Emerging Infections Program Emerging Infectious Diseases • www. cdc.gov/eid, 21, 9, September 2015: 1551-1556.
14. Лобзин Ю.В., Сидоренко С.В., Харит С.М. [и др.]. Серотипы Streptococcus pneumoniae, вызывающих ведущие нозологические формы пневмококковых инфекций. Ж инфектологии. 2013. 5. 4: 36-42.
15. Tatochenko V, Sidorenko S, Namazova-Baranova L et al. Streptococcus pneumoniae serotype distribution in children in the Russian Federation before the introduction of pneumococcal conjugate vaccines into the National Immunization Program Expert Rev. Vaccines, 2014, 13(2): 257-264.
16. Sobanjo-ter Meulen A, Vesikari T, Malacaman EA et al. Safety, Tolerability and Immunogenicity of 15-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Toddlers Previously Vaccinated With 7-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine. Pediatr Infect Dis J., 2015, 34(2): 186-194.
