CC BY
95DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.66-72
Современные подходы к применению торасемида при сердечно-сосудистых заболеваниях
Г.А.Барышникова^, С.А.Чорбинская, И.И.Степанова
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ. 121359, Россия, Москва,
ул. Маршала Тимошенко, д. 21
ebargalan@mail.ru
Рассматриваются вопросы выбора диуретической терапии при хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса. Приводятся данные о наличии у торасемида антиальдостеронового и антифибротического действия, подчеркивается его способность улучшать диасто-лическую функцию левого желудочка. Представлены также данные об антигипертензивной эффективности петлевого диуретика торасемида, возможностях его применения в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии артериальной гипертензии. Приведены данные о механизмах антигипертензивного действия торасемида, включая дополнительное антиальдостероновое действие. Сообщается об отсутствии значимого его влияния на углеводный, липидный, пуриновый виды обмена и электролитный баланс, положительном влиянии на состояние органов-мишеней, очень хорошей переносимости. Авторы приходят к выводу о возможности более широкого применения торасемида в «недиуретической» дозе (2,5-5 мг/сут) для лечения артериальной гипертензии как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение артериальной гипертензии, антигипертензивная терапия, лечение хронической сердечной недостаточности, диуретики, тиазидные диуретики, петлевые диуретики, торасемид, антиальдостероновое действие, антифибротическое действие, диастолическая функция.
Для цитирования: Барышникова Г.А., Чорбинская С.А., Степанова И.И. Современные подходы к применению торасемида при сердечнососудистых заболеваниях. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 66-72. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.66-72
Review
Modern approaches to the use of torasemide in cardiovascular diseases
G.A.Baryshnikova^, S.A.Chorbinskaya, I.I.Stepanova
Central State Medical Academy of the President of the Russian Federation. 121359, Russia, Moscow, ul. Timoshenko, d. 21 ebargalan@mail.ru
Abstract
The authors discuss the selection of diuretic therapy in chronic heart failure with preserved ejection fraction and show information about antialdosterone and an-tifibrotic effect of torasemide and its ability to improve diastolic left ventricular function. This article also shows the data concerning antihypertensive efficacy of loop diuretic - torasemide, the possibilities of torasemide use in monotherapy and in combined therapy of arterial hypertension. The authors present the information about the mechanisms of antihypertensive action of torasemide, including unique antialdosterone effect. It is reported that there is no negative impact on carbohydrate, lipid, purine metabolism and electrolyte balance, positive effect on the state of target organs, very good tolerability. The authors conclude that it is possible to use torasemide more widely in a "non-diuretic" dose (2.5-5 mg/day) for the treatment of arterial hypertension both in monotherapy and in combination with other antihypertensive drugs.
Key words: arterial hypertension, treatment of arterial hypertension, antihypertensive therapy, treatment of chronic heart failure, diuretics, thiazides, loop diuretics, torasemide, antialdosterone action, antifibrotic effect, diastolic function.
For citation: Baryshnikova G.A., Chorbinskaya S.A., Stepanova I.I. Modern approaches to the use of torasemide in cardiovascular diseases. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 66-72. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.66-72
Как известно, диуретики входят в перечень основных препаратов для лечения артериальной гипертензии (АГ). При хронической сердечной недостаточности (ХСН) основанием для их назначения является задержка жидкости с развитием отечного синдрома. Диуретики отличаются по химической структуре, фармакокинетике, месту воздействия на разные участки нефрона, скорости развития и мощности эффекта (табл. 1).
Терапия сердечной недостаточности
Сердечную недостаточность имеют примерно 1-2% взрослой популяции развитых стран [1], и в ближайшем будущем ожидается рост числа больных с ХСН, в том числе требующих госпитализации из-за развития декомпенсации [2, 3]. Распространенность клинически выраженной ХСН в Российской Федерации составляет 4,5% (5,1 млн человек), смертность больных достигает 12% в год [4, 5].
В последних Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности выделено 3 типа ХСН в зависимости от величины фракции выброса левого желу-
дочка (ФВЛЖ), т.е. выделен промежуточный вариант (своеобразная «серая зона»), которому ранее не уделяли должного внимания (табл. 2). Действительно, в большинстве исследований одним из критериев включения, как правило, было снижение ФВЛЖ<40%, и именно подходы к лечению этого типа сердечной недостаточности разработаны в наибольшей степени. При этом, по данным Регистра Euro Heart Failure Survey, лишь у 45% больных с ХСН имеется ФВЛЖ<40% [6-8].
По данным крупного (более 100 тыс. больных сердечной недостаточностью) американского регистра ADHERE, в момент госпитализации каждый 2-й (53%) пациент имел ФВЛЖ>40%, и у этих пациентов чаще встречались периферические отеки [9].
Очевидно, что при декомпенсации ХСН любого типа, как правило, связанной с задержкой жидкости, важнейшую роль должны играть диуретики. При этом не случаен интерес к вопросу: а как диуретики влияют на диастоличе-скую недостаточность? Какому из них у больных с промежуточной и особенно сохранной ФВЛЖ следует отдавать предпочтение?
Таблица 1. Классификация диуретиков
Класс диуретиков Препараты Место действия Сила действия
Тиазидные и тиазидоподобные Гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид Дистальный каналец Умеренной силы
Петлевые Фуросемид, этакриновая кислота, торасемид, буметанид Восходящая часть петли Генле Мощные (у молекулы торасемида имеет место дозозависимый эффект)
Калийсберегающие Триамтерен, амилорид Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки Слабые
Антагонисты минералокортикоид-ных рецепторов Спиронолактон, эплеренон Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки Слабые
Ингибиторы карбоангидразы Ацетазоламид Проксимальный каналец Слабые
Таблица. 2. Типы ХСН и критерии их определения
Тип сердечной недостаточности Сниженная фракция выброса (HFrEF) Умеренно сниженная фракция выброса (HFmrEF) Сохранная фракция выброса (HFpEF)
Критерии 1 Симптомы ± объективные признаки ХСН* Симптомы ± признаки* Симптомы ± признаки*
2 ФВЛЖ<40% ФВЛЖ 40-49% ФВЛЖ>50%
3 - 1. Повышенные уровни натрийурети-ческих пептидов** 2. Хотя бы один из дополнительных критериев: • органическая патология сердца (ГЛЖ и/или ДЛП); • диастолическая дисфункция 1. Повышенные уровни натрийурети-ческих пептидов** 2. Хотя бы один из дополнительных критериев: • органическая патология сердца (ГЛЖ и/или ДЛП); • диастолическая дисфункция
'Объективные признаки могут отсутствовать на начальных стадиях сердечной недостаточности (особенно при HFpEF), а также у пациентов, принимающих диуретики; **BNP>35 пг/мл и/или NT-proBNP >125 пг/мл. Примечание. ДЛП - дилатация левого предсердия, BNP - натрийурети-ческий пептид B-типа, NT-proBNP - N-терминальный натрийуретический пептид про-В-типа.
Таблица. 3. Сравнительная характеристика эффектов торасемида и фуросемида
Параметры Торасемид Фуросемид
Снижение реабсорбции натрия в восходящем отделе петли Генле, уменьшение объема циркулирующей крови Да Да
Активация Na+-Ca2+-насоса в ГМК сосудистой стенки, ¿Са2+ в стенке и ^ чувствительности к эндогенным катехоламинам (вазодилатация) Да Нет
• Активность РААС Снижение Повышение
• Блокада спазма сосудов в ответ на воздействие ангиотензина II Да Нет
• Угнетение продукции альдостерона Да Нет
Примечание. ГМК - гладкомышечные клетки.
В последние годы большое количество публикаций посвящено петлевому диуретику торасемиду, который обладает рядом фармакокинетических и фармакодинамиче-ских особенностей, важных как для лечения сердечной недостаточности, так и для лечения АГ (табл. 3) [10-15]. Сообщается о наличии у торасемида в дополнение к его диуретическому действию ряда других положительных эффектов, которые могут быть связаны с наличием у него ан-тиальдостеронового действия [16]. По данным K.Harada и соавт., через 3 мес после назначения торасемида отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме [17].
Первым исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность торасемида при ХСН, было двойное слепое многоцентровое исследование, выполненное I.Achhammer и соавт. в 1988 г. [18]. Торасемид назначали в дозе 5-10 мг (при необходимости допускалось удвоение дозы торасемида) на 24 нед 111 больным с ХСН, достигшим компенсации на фоне терапии фуросемидом в дозе 40 мг. Через 24 нед отмечено достоверное снижение массы тела пациентов. У 23 из 28 больных даже исчезли остававшиеся на начало исследования небольшие отеки. Увеличение дозы торасемида до 20 мг потребовалось у 15 больных, в то время как 35 больных остались на дозе торасемида 5 мг.
По данным ряда авторов [19-21], частота и длительность повторной госпитализации вследствие декомпенсации сердечной недостаточности или всех сердечно-сосудистых причин была достоверно ниже на фоне лечения то-расемидом по сравнению с фуросемидом. Эффективность и безопасность торасемида у больных с ХСН была также изучена в крупном исследовании TORIC (TORasemide In Congestive Heart Failure), включавшем 1377 больных с ХСН III-IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association - NYHA). В течение 12 мес 778 пациентов получали торасемид 10 мг/сут, 527 - фуросемид 40 мг/сут, а 72 - другие диуретики. Каждые 3 мес проводили анализ в группах заболеваемости, смертности, ФК ХСН, уровня калия в сыворотке крови, а также индивидуальной переносимости препаратов. Улучшение функционального состояния было отмечено у 45,8% пациентов в группе больных, получавших торасемид, и у 37,2% больных, принимавших фуросемид или другие диуретики (р=0,00017); рис. 1. Торасемид лучше переносился и достоверно реже вызывал ги-покалиемию (рис. 2). Но что самое главное - в группе тора-семида наблюдалось достоверное уменьшение общей и сердечно-сосудистой смертности (рис. 3). Полагают, что при
Рис. 1. Динамика ФК по NYHA при назначении фуросемида и торасемида, по данным исследования TORIC [20].
Рис. 3. Влияние фуросемида и торасемида на смертность, по данным исследования TORIC [20].
Рис. 4. Влияние торасемида на конечный диастолический размер и индекс массы миокарда ЛЖ [16].
замене фуросемида на торасемид можно снизить сердечнососудистый риск, а также избежать у некоторых больных необходимости принимать антагонисты минералокорти-коидных рецепторов [22].
В ряде исследований была продемонстрирована способность торасемида уменьшать фиброз миокарда (анти-фибротическое действие) [16, 19-22]. При назначении торасемида достоверно уменьшаются гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) и конечный диастолический объем ЛЖ, т.е. тора-семид уменьшает патологическое ремоделирование миокарда (рис. 4). Это может быть связано со способностью торасемида уменьшать активацию проколлаген-1-карбок-сипротеиназы, экспрессию фермента лизилоксидазы, ответственного за образование поперечных «сшивок» коллагена в миокарде. В итоге замедляется развитие фиброза миокарда, снижается ригидность стенок ЛЖ [23]. Всех вышеперечисленных эффектов торасемида - в отношении образования коллагена и ремоделирования желудочков, продукции норадреналина и альдостерона - лишен фуросемид, что может быть чрезвычайно важным для лечения пациентов с сердечной недостаточностью с желудочковой дисфункцией и без нее [24].
Интересные результаты были получены при назначении торасемида и фуросемида больным с компенсированной ХСН и высоким давлением наполнения ЛЖ, свидетельствующим о наличии выраженной диастолической дисфункции [25]. Авторы изучали влияние торасемида и фуросемида на диастолическую функцию ЛЖ и динамику
клинического состояния больных. Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, тканевого допплеровского исследования диастоличе-ского подъема основания ЛЖ и М-модального цветного исследования скорости распространения раннего диасто-лического кровотока в ЛЖ. У большинства пациентов были отмечены улучшение диастолической функции ЛЖ, снижение давления наполнения ЛЖ, уменьшение объемов левого предсердия, улучшение резервуарной и сократительной функций предсердий, но эффект был более выраженным и стабильным при применении торасемида, который, кроме того, оказал более выраженное клиническое воздействие (по тесту 6-минутной ходьбы). Авторы связали выявленные различия с наличием у торасемида анти-фибротического эффекта.
Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о том, что торасемид более эффективен и безопасен по сравнению с фуросемидом при лечении пациентов с ХСН, поэтому при данной патологии вместо фуросемида рекомендуется использовать торасемид [26].
Терапия АГ
В течение многих лет и в зарубежных, и в отечественных рекомендациях по диагностике и лечению АГ в число основных антигипертензивных препаратов наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокатора-ми рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых
каналов, Р-адреноблокаторами входят диуретики [27, 28]. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии, как АГ, сохраняющейся несмотря на прием 3 и более препаратов, один из которых диуретик [1], и, соответственно, изменившимся подходам к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающим обязательное применение диуретиков [29].
Способность тиазидных диуретиков снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде многоцентровых крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, STOP-Hypertension, ALLHAT [30-32].
По данным метаанализа 19 клинических исследований, применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно снижало смертность (относительный риск -ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [33].
В настоящее время в России наиболее часто в виде монотерапии или в составе фиксированных комбинаций назначается гидрохлоротиазид. Как известно, диуретики, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии (с увеличением риска развития нарушений ритма), нарушения углеводного, липидного и пу-ринового обмена, в связи с чем при их назначении необходимо контролировать уровень электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. Поэтому при лечении АГ не рекомендуется превышать дозу гидрохлоротиазида 12,5-25 мг, хлорталидона - 12,5-25 мг, индапамида - 1,25-2,5 мг. Необходимо помнить, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия (встречается почти у 1/4 страдающих АГ) - относительным противопоказанием к назначению диуретиков.
До недавнего времени петлевые диуретики, и прежде всего фуросе-мид, использовались при АГ лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности (когда заведомо неэффективен гидрохлоро-тиазид), однако после появления петлевого диуретика торасемида, обладающего рядом преимуществ перед фуросемидом [34], стало возможным ожидать расширения области их применения.
Изучение эффективности торасе-мида при АГ было начато более 25 лет назад. При приеме 2,5-5 мг торасеми-
да было обнаружено постепенное снижение АД с достижением максимального антигипертензивного эффекта через 12 нед приема препарата; при этом число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляло 60-90%. По данным I.Achhammer и соавт., изучавших антигипертензив-ную активность торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут в двойном слепом плаце-бо-контролируемом исследовании у 147 больных АГ, через 12 нед терапии диастолическое АД нормализовалось у 46-50% больных в группе получавших торасемид, по сравнению с 28% у больных, получавших плацебо [35]. В исследовании P.Baumgart и соавт. [36] больным АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных «стартовой» была доза
торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, что позволило авторам назвать дозу то-расемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД при однократном в сутки применении торасе-мида снижение АД сохранялось в течение 24 ч [37]. Важно отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД и без выраженного диуретического эффекта. Мягкий антигипертензив-ный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД.
ЕЩЁ МНОГОЕ ПРЕДСТОИТ УСПЕТЬ!
Ь »3 Ш 1 ¡ f
в. 111
Wt)
Способствует замедлению развития фиброза миокарда1
Возвращает контроль артериального давления2
Циу^ер
i
es
Регистрационный номер: ЛС-ООЮ2?Лорговое название: Диувер. KlHH: торг сем ид. Лекарственная форма: таблетки. Фармакотерапевтическая группа: диуретическое средство. Показания к применению: отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек; артериальная гипертензия. Противопоказания (полная информация - см. инструкцию по применению): повышенная чувствительность к тора сем иду или к любому из компонентов препарата; у пациентов с аллергией на сульфонамиды; почечная недостаточность с анурией; печеночная кома и прекома; выраженная гипокалиемия; выраженная гипонатриемия;гиповолемия или дегидратация; резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии; гликозидная интоксикация; острый гломерулонефрит; декомпенсированный аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт. ст.); гиперурикемия; возраст до 18 лет; период лактации; непереносимость лактозы, дефи цит ла ктазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Способ применения и дозы (полная информация - ем. инструкцию по применению): внутрь, один раз в день, после завтрака, запивая небольшим количеством воды. Побочное действие (полная информация - см. инструкцию по применению): гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гапокальциемия, метаболический алкалоз. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения ритма сердца и диспепсические расстройства; гиповолемия и дегидратация. Чрезмерное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, снижение объема циркулирующей крови. Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови; повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что может вызвать или усилить проявления подагры; снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета). Олигурия, острая задержка мочи (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала, гидронефрозе); интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции. Тошнота, рвота, диарея, внутрипеченочный холестаз, повышение активности «печеночных» ферментов, острый панкреатит, Нарушение слуха, обычно обратимое, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), парестезии. Кожный зуд, крапивница, другие виды сыпи илиоуллезное поражение кожи, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, эозинофилия, фотосенсибилизация; тяжелые анафилактические илианафилакгоидные реакции вплоть до шока, «спорые до настоящего времени были описаны лишь после внутривенного введения. Тромбоцитопения; лейкопения; arpa нулоцитоз, а пластическая или гемолитическая анемия. Срок годности: 3
С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению.
с полной инструкцией по медицинскому применению.
teva
За дополнительной информацией обращаться: Общество с ограниченной ответственностью »Тэва» Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35 Тел. +7 495 64422341 факс +7 495 64422351 www.teva.ru ОШ-Яи-ОО! 85-СХЖ-РН АЙМ
Антигипертензивная эффективность и переносимость торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с диастолическим АД 100-110 мм рт. ст. оказалась сопоставимой [38]. К концу исследования (через 12 нед) у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших инда-памид, отмечено не было, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасе-мида индапамид при увеличении дозы теряет свою метаболическую нейтральность.
A.Reyes и соавт. [39] сравнили у больных тяжелой АГ эффективность 4 диуретиков: индапамида, гидрохлороти-азида, циклотиазида и торасемида, причем данные препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8-12 нед. Наиболее эффективными оказались торасемид и индапамид. При этом торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, еще раз подтвердили, что торасемид в дозе 2,55 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду.
При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, блокаторами кальциевых каналов, ß-адреноблокаторами, т.е. с любым препаратом из числа основных противоги-пертензивных средств. Полагают, что антигипертензив-ное действие торасемида в определенной степени связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тром-боксана А2 и увеличением высвобождения простацикли-на в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [41].
Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко встречается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное (СКФ<30 мл/ч), когда назначение тиазидных диуретиков не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему ее снижению. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных с прогрессирующей хронической почечной недостаточностью (ХПН). При ХПН даже при снижении СКФ<10 мл/мин действие торасемида сохраняется, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек, не изменяется.
Антиальдостероновое действие торасемида
Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является наличие у него антиальдосте-ронового действия [42]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [43]. В настоящее время установлено, что при АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, выявляется так называемый идиопатический гиперальдостеронизм (в отсутствие аденомы надпочечников), который вносит свою лепту в повышение уровня АД. По данным L.Mosso и соавт. [44], у больных АГ 1-й степени частота гиперальдостеронизма составляет 2%, в то время как при АГ 3-й степени - 13,2%, т.е. возрастает в 6,5 раза.
Как известно, выраженность ГЛЖ коррелирует с уровнем альдостерона в крови [45]. С антиальдостероновым
эффектом торасемида скорее всего связана его способность в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию ЛЖ [46]. Коррекция ГЛЖ у больных АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц. Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию то-расемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22%, что ведет к снижению частоты аритмий [47.]. Наличие ан-тифибротического эффекта у торасемида отличает его от индапамида и гидрохлоротиазида, которые данным эффектом не обладают.
О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние торасемида 5-10 мг в комбинации с 10 мг эналаприла и 12-25 мг гидрохлороти-азида в комбинации с 10 мг эналаприла на электролитный баланс, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ в постменопаузальном периоде. Через 24 нед терапии было отмечено значительное снижение уровня калия и магния в группе гидрохлоротиази-да (на 11 и 24% соответственно, p<0,05), в то время как в группе торасемида статистически значимых изменений уровня калия и магния выявлено не было. Торасемид не оказывал значимого влияния на углеводный, липидный и пури-новый виды обмена, тогда как в группе тиазидного диуретика было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты. Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналапри-лом в большей степени улучшала диастолическую функцию ЛЖ, что может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [17]. Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения, соответственно, образования оксида азота нарушает функцию эндотелия [48]. Поэтому при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия.
Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками. В целом при гиперальдосте-ронизме чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания [49]. Несомненно, в ряде случаев гиперальдостеронизма (у больных с ХПН и гипер-калиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид.
Механизмы антигипертензивного эффекта торасемида многообразны:
• натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови);
• уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация);
• повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие);
• блокада продукции альдостерона;
• уменьшение активности РААС;
• ингибирование образования тромбоксана А2.
Антиальдостероновое действие выделяет торасемид среди многих других диуретиков и обеспечивает его эффективность, антифибротические свойства, улучшение диа-столической функции, отсутствие значимого влияния на уровень электролитов, метаболическую нейтральность и благоприятный профиль безопасности. Благодаря этим свойствам торасемид при ХСН должен вытеснить широко применяемый фуросемид.
В «недиуретической» (2,5-5 мг/сут) дозе торасемид, плавно снижающий АД, с учетом его метаболической нейтральности и наличия антиальдостероновой активности, отсутствия значимого влияния на электролитный баланс и положительного влияния на состояние органов-мишеней, а также хорошей переносимости является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
В России торасемид зарегистрирован под названием Диувер (фармацевтическая компания «Тева»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, включая ХСН и АГ.
Литература/References
1. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016. Рос. кардиол. журн. 2017; 1 (141): 7-81. / Rekomendatsii ESC po diagnostike i lecheniiu ostroi i khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti 2016. Ros. kar-diol. zhurn. 2017; 1 (141): 7-81. [in Russian]
2. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. JACC 2009: 53 (1): 13-20.
3. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007; 93: 1137-46.
4. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (часть 2). Сердечная недостаточность. 2006; 3: 3-7. / Belenkov Yu.N., Fomin I.V., Mareev V.Yu. i dr. Rasprostranennost' khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti v Evropeiskoi chasti Rossiiskoi Federatsii - dannye EPOKhA-KhSN (chast' 2). Ser-dechnaia nedostatochnost'. 2006; 3: 3-7. [in Russian]
5. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (4-й пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013; 7: 379-47. / Mareev V.Yu., Ageev F.T., Arutiunov G.P. i dr. Natsional'nye rekomendatsii OSSN, RKO i RNMOT po diagnostike i lecheniiu KhSN (4-i peresmotr). Serdechnaia nedostatochnost'. 2013; 7: 379-47. [in Russian]
6. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The EuroHeart Failure Survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003; 24: 442-63.
7. Komajda M, Follath F, Swedberg K et al. The EuroHeart Failure Survey programme - a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment. Eur Heart J 2003; 24: 464-74.
8. Lenzen MJ, Scholte op Reimer WJ, Boersma E et al. Differences between patients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report from the Euro Heart Failure Survey. Eur Heart J 2004; 25: 1214-20.
9. Adams KFJr, Fonarow GC, Emerman CL et al; ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United Stated: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Survey (ADHERE). Am Heart J 2005;149:209-16.
10. Теблоев К.И., Евдокимова А.Г., Ложкина М.В., Евдокимов В.В. Современные возможности оптимизации лечения больных АГ и ХСН при применении торасемида. РМЖ. 2013; 27: 1388-93. / Tebloev K.I., Evdokimova A.G., Lozhkina M.V., Evdokimov V.V. Sovremennye vozmozhnosti optimizatsii lecheniia bol'nykh AG i KhSN pri primenenii torasemida. RMZh. 2013; 27: 1388-93. [in Russian]
11. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. Диуретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (Диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением Хронической Сердечной Недостаточности (ДУЭЛЬ -ХСН). Сердечная недостаточность. 2011; 12 (3): 3-10. / Mareev V.Yu., Vygodin V.A., Belenkov Yu.N. Diureticheskaia terapiia effektivnymi dozami peroral'nykh diuretikov torasemida (Diuvera) i furosemida v lechenii bol'nykh s obostreniem Khronicheskoi Serdechnoi Nedostatochnosti (DUEL'' - KhSN). Serdechnaia nedostatochnost'. 2011; 12 (3): 3-10. [in Russian]
12. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Середенина Е.М. и др. Сравнительная эффективность и безопасность длительного применения торасемида и фуросемида у больных с компенсированной сердечной недостаточностью. влияние на маркеры фиброза миокарда. Сердечная недостаточность. 2013; 14 (2): 55-62. / Ageev F.T., Zhubrina E.S., Seredenina E.M. i dr. Sravnitel'naia effektivnost' i bezopasnost' dlitel'nogo primeneniia torasemida i furosemida u bol'nykh s kompensirovannoi serdechnoi nedostatochnost'iu. Vli-ianie na markery fibroza miokarda. Serdechnaia nedostatochnost'. 2013; 14 (2): 55-62. [in Russian]
13. Азизова А., овчинников А., Агеев Ф. Сравнительное влияние торасемида и фуро-семида на клинический статус и диастолическую функцию левого желудочка у
больных с компенсированной сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2011; 12 (6): 326-32. / Azizova A., Ovchinnikov A., Ageev F. Sravnitel'noe vliianie torasemida i furosemida na kli-nicheskii status i diastolicheskuiu funktsiiu levogo zheludochka u bol'nykh s kompensiro-vannoi serdechnoi nedostatochnost'iu i vysokim davleniem napolneniia levogo zheludoch-ka. Serdechnaia nedostatochnost'. 2011; 12 (6): 326-32. [in Russian]
14. Карпов Ю.А. Торасемид: рекомендации для клинического применения при хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. РМЖ. 2014; 23: 1676-81. / Karpov Yu.A. Torasemid: rekomendatsii dlia klinicheskogo primeneniia pri khronicheskoi serdechnoi nedostatochnosti i arterial'noi gipertenzii. RMZh. 2014; 23: 1676-81. [in Russian]
15. Барышникова Г.А., Аверин Е.Е. Применение диуретиков при артериальной гипертензии: преимущества торасемида. Эффективная фармакотерапия. Кардиология и ангиология. 2013; 33 (2): 24-33. / Baryshnikova G.A., Averin E.E. Primenenie diuretikov pri arterial'noi gipertenzii: preimushchestva torasemida. Effektivnaia farmakoterapiia. Kar-diologiia i angiologiia. 2013; 33 (2): 24-33. [in Russian]
16. Yamato M, Sasaki T, Honda K et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure. Circ J 2003; 67: 384-90.
17. Harada K, Izawa H, Nishizawa T et al. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide. J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53 (6): 468-73.
18. Achhammer I, Hacker W, Glocke M. Efficacy and safety of torasemide in patients with chronic heart failure. Arzneimittelforschung 1988; 38 (1A): 184-7.
19. Murray MD, Deer MM, Ferguson JA et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide therapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111: 513-20.
20. Cosin J, Diez J. Torasemide in chronic heart failure: Results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4 (4): 507-13.
21. Spannheimer A, Muller K, Falkenstein P et al. Long-term diuretic treatment in heart failure: Are there differences between furosemide and torasemide? Praxis (Bern 1994) 2002; 91: 1467-75.
22. Pitt B, Nicklas J. Loop diuretics in patients with heart failure: time to change to torasemide? J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53: 435-43.
23. Lopez B, Querejeta R, Gonzalez A et al. Impact of treatment on myocardial lysyl oxidase expression and collagen cross-linking in patients with heart failure. Hypertension 2009; 53: 236-42.
24. Ishido H, Senzaki H. Torasemide for the treatment of heart failure. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2008; 8: 127-32.
25. Овчинников А.Г., Азизова А.Г., Агеев Ф.Т., Кузмина А.Е. Применение петлевых диуретиков у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью и высоким давлением наполнения левого желудочка. Consilium Medicum. 2012; 1: 46-50. / Ovchinnikov A.G., Azizova A.G., Ageev F.T., Kuzmina A.E. Primenenie petlevykh diuretikov u bol'nykh s kompensirovannoi khronicheskoi serdechnoi nedosta-tochnost'iu i vysokim davleniem napolneniia levogo zheludochka. Consilium Medicum. 2012; 1: 46-50. [in Russian]
26. Wargo KA, Banta WM. A comprehensive review of the loop diuretics: should furosemide be first line? Ann Pharmacother 2009; 43: 1836-47.
27. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации IV пересмотр. Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26. / Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertenzii. Rossiiskie rekomendatsii IV peresmotr. Systemic Hypertension. 2010; 3: 5-26. [in Russian]
28. Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311 (5): 507-20.
29. Handler J. Maximizing diuretic therapy in resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9 (10): 802-6.
30. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
31. Lindholm LH, Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP-Hypertension 2). Blood Press 1996; 5: 300-4.
32. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial - ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-97.
33. Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cohrane Database Syst Rev 2009; 8 (3): CD001841.
34. Friedel H, Buckley M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs 1991; 41 (1): 81-103.
35. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991; 41 (Suppl. 3): 80-91.
36. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. Prog Clin Pharmacol 1990; 8: 169-81.
37. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc. Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63-8.
38. Spannbrucker N, Achhammer I, Metz P, Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension. Drug Res 1988; 38 (1): 190-3.
39. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. Prog Clin Pharmacol 1990; 8: 183-209.
40. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2.5 mg torasemide o.d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide o.d. Prog Clin Pharmacol 1990; 8: 211-20.
41. Liguori A, Casini A, Di Loreto M et al. Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chronic heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 117-24.
42. Goodfriend TL, Ball DL, Oelkers W, Bähr V. Torsemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sci 1998; 63 (3): 45-50.
43. Franse LV, Pahor M, Di Bari M et al. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 2000; 35: 1025-30.
44. Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension 2003; 42: 161-5.
45. Schunkert H, Hense HW, Muscholl M et al. Associations between circulating components of the renin-angiotensin-aldosterone system and left ventricular mass. Heart 1997; 77: 24-31.
46. Аверин E.E. Влияние торасемида на гипертрофию миокарда левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2012; 13 (3): 158-61. / Averin E.E. Vliianie torasemida na gipertrofiiu miokarda levogo zheludochka. Serdechnaia nedostatochnost'. 2012; 13 (3): 158-61. [in Russian]
47. Lopez B, Querejeta R, Gonzales A et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collage type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028-35.
48. Brown N.J. Aldosterone and end-organ damage. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14 (3): 235-41.
49. Ткачева O.H., Шарашкина Н.В., Новикова И.М. и др. Применение петлевого диуретика торасемида в комбинированном лечении гипертонической болезни у женщин в период постменопаузы. Consilium Medicum. 2011; 13 (10): 54-9. / Tkacheva O.N., Sharashkina N.V., Novikova I.M. i dr. Primenenie petlevogo diuretika torasemida v kombi-nirovannom lechenii gipertonicheskoi bolezni u zhenshchin v period postmenopauzy. Consilium Medicum. 2011; 13 (10): 54-9. [in Russian]
50. Born-Frontsberg E, Reincke M, Rump LC et al. Cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities of hypokalemic and normokalemic primary aldosteronism: results of the German Conn's Registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (4): 1125-30.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Барышникова Галина Анатольевна - д-р мед. наук, проф. каф. семейной медицины с курсами клин. лабораторной диагностики, психиатрии и психотерапии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ. E-mail: bargalan@mail.ru
Чорбинская Светлана Алексеевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. семейной медицины с курсами клин. лабораторной диагностики, психиатрии и психотерапии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ Степанова Ирина Ираклиевна - канд. мед. наук, доц. каф. семейной медицины с курсами клин. лабораторной диагностики, психиатрии и психотерапии ФГБУ ДПО ЦГМА УД Президента РФ
• ГБУЗ «Центр крови им. O.K. Гаврилова ДЗМ»
• НКО «Ассоциация специалистов по развитию непрерывного медицинского образования и научных исследований в области медицины и биотехнологий»
• Национальная ассоциация специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии
• 00 «Московское Общество Гемафереза»
16-18
ноября
2017
Москва
III МОСКОВСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
СПЕЦИАЛИСТОВ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ТРАНСФУЗИОЛОГИИ
25 Конференция Московского общества гемафереза
www.transfusiology.moscow
По вопросам участия обращайтесь:
Марина Меркулова Тел.: +7 (495) 646 01 55 доб. 190 e-mail: transfusiology.moscow@gmaN.com
