CC BY
1135. Synthesis of certain derivatives of 2-rthylpy-rimidine . Henry R. Henze, James L. McPherson . Scientific American Magazine . September 15.1952 P.653-656.
6. Синтез и биологическая активность 2,5-за-мещенных 6-гидрокси-пиримидин-4(3Н)-онов. Потапова А.Э., Куваева Е.В., Яковлев И.П., Федорова
Е.В., Щеголев А.Е. Бутлеровские сообщения. 2015г. Т.44№11.С.65-68.
7. http://pharmaexpert.ru/passonline/predict.php
8. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. С. 196-197
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ МАЛОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Терентьева О.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» Теслев А.А.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» Логинов К.Ю.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»
MODERN APPROACHES TO ENHANCING THE BIOAVAILABILITY OF POORLY WATER-SOLUBLE DRUGS
Terenteva O.A., Saint-Petersburg Chemical-Pharmaceutical Academy
Teslev A.A., Saint-Petersburg Chemical-Pharmaceutical Academy
Loginov K. Y., Saint-Petersburg Chemical-Pharmaceutical Academy
АННОТАЦИЯ
Недостаточная растворимость в воде делает затруднительным или невозможным применение новых фармацевтических субстанций. Для решения этой проблемы наряду с традиционными методами, такими как применение ПАВ, солюбилизаторов и сорастворителей, используются более современные методы повышения растворимости лекарственных веществ, которые за счет увеличения гидрофильности вещества повышают их биологическую доступность и проявляют более выраженный терапевтический эффект.
ABSTRACT
Poor water solubility of new pharmaceutical substances makes their use difficult or impossible. Both traditional methods, such as using of surfactants, cosolvents and solubilizers, and more modern methods of increasing the solubility of drugs improve the hydrophilicity of the substances due to enhancing their bioavailability exhibit a more marked therapeutic effect and are applicable for solving this problem.
Ключевые слова: биологическая доступность, повышение растворимости, разработка лекарств, со-любилизация, твёрдые дисперсные системы, липосомы, сверхкритические флюиды, наносистемы.
Keywords: bioavailability, dissolution enhancement, drug development, solubilization, solid dispersions, liposomes, supercritical fluids, nanosystems.
Одной из приоритетных задач фармацевтической разработки является повышение биологической доступности лекарственных веществ (ЛВ), которая представляет собой существенный фактор, в конечном счёте определяющий терапевтический эффект лекарственного средства (ЛС).
Целью настоящего исследования явился анализ физических, химических, физико-химических и технологических методов, применяемых для повышения биологической доступности ЛС.
Физические методы
Основаны на принципе аморфизации и/или уменьшения размеров частиц ЛВ. К ним относят
перекристаллизацию ЛВ из различных растворителей и механическое измельчение.
Метод уменьшения размера частиц для увеличения скорости растворения и растворимости труднорастворимых ЛВ в воде основан на увеличении поверхности раздела фаз компонентов. Этот процесс включает в себя уменьшение размеров частиц твёрдого ЛВ до 1 -10 мкм с помощью распылительной сушки, струйной мельницы, роторной коллоидной мельницы и др.
В то же время микронизация веществ не является достаточным способом повышения их растворимости, так как сильно измельчённые частицы могут стать склонными к агломерации, что может
приводить к уменьшению эффективной площади поверхности растворения.
Одним из наиболее перспективных физических методов повышения растворимости ЛВ является получение твёрдых дисперсных систем (ТДС). ТДС представляют собой дисперсии одного или нескольких малорастворимых ЛВ, находящихся в кристаллической форме, в твёрдом носителе (матрице). Этот метод используется для ЛВ, обладающих низкой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой [1].
Применение ТДС при разработке новых ЛС позволяет повысить биодоступность за счет увеличения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из лекарственной формы (ЛФ), оптимизировать высвобождение ЛВ из ЛФ, создать ЛФ с контролируемым высвобождением ЛВ, а также нивелировать побочные эффекты препарата за счёт уменьшения дозы действующего вещества [2].
Технологические приёмы, используемые в фармацевтической практике для получения ЛФ на основе ТДС, могут быть классифицированы следующим образом:
1. Метод плавления. Компоненты твёрдой дисперсии подвергаются сплавлению с последующим охлаждением, измельчением и просеиванием [3]. При охлаждении происходит закрепление молекул ЛВ на частицах носителя, находящегося в твёрдом состоянии.
Основным недостатком этого метода является возможная деструкция ЛВ и/или полимерной матрицы при действии высоких температур. Поэтому в качестве носителей для получения ТДС таким способом используют различные марки поливинил-пирролидона (ПВП) и его сополимеров, сорбитол, различные полиэтиленоксиды (ПЭО), мочевину, маннитол, полилактид, полигликолид, полилак-тидгликолид и другие биодеградируемые полимеры [2, 4, 5, 6].
2. Метод удаления растворителя. Принцип метода основан на растворении ЛВ в легколетучем органическом растворителе с последующим выпариванием последнего. Для этого чаще всего применяют конвективную, распылительную, лиофиль-ную, вакуумную виды сушки [2, 7]. В качестве растворителей применяют хлороформ, метиловый и этиловый спирты, смесь ацетонитрила со спиртом этиловым [2, 3].
Недостатками этого метода являются работа с горючими, взрывоопасными и токсичными органическими растворителями; трудность полного удаления растворителя; возможность неблагоприятного влияния следов растворителя на химическую стабильность ЛС; трудность воспроизведения кристаллической формы [8].
3. Метод совместного диспергирования основан на микронизации ЛВ и вещества-носителя и перевода их в аморфное состояние. Достигается путём смешения и измельчения ЛВ с носителем в различных типах мельниц и обработки их под прессом.
В некоторых случаях переход в аморфное состояние ЛВ при воздействии механохимической обработки оказывается неполным.
4. Метод «замешивания», при котором ЛВ и полимер-носитель измельчаются в среде летучего растворителя до полного удаления последнего. Данным способом можно получить микрокристаллические порошки, чешуйчатые пластинки, вязкие, липкие и стекловидные массы мягкой или воскообразной консистенции [2].
5. Комбинированный метод получения ТДС основан на растворении ЛВ в растворителе с последующим добавлением этой смеси в расплавленную матрицу. Далее расплав подвергается быстрому охлаждению, измельчению и просеиванию. В качестве полимера-носителя чаще других применяется ПЭО.
Выбор технологического метода получения ТДС определяется составом и свойствами ЛВ, свойствами твёрдого носителя и вводимыми в состав вспомогательными веществами.
Несмотря на все достоинства ТДС, методы их получения достаточно трудоёмки, а в отдельных случаях - дорогостоящи.
Химические методы
Направлены на изменение структуры ЛВ. К химическому методу повышения растворимости можно отнести получение эфиров ЛВ и их солевых форм путём добавления веществ с полярными группами в раствор, таких как карбоновые кислоты, ке-тоны, амины, аминокислоты. Растворимость увеличивается за счёт увеличения полярности ЛВ.
Физико-химические методы
Представляют собой обширную группу методов по увеличению растворимости и биологической активности липофильных ЛВ. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) снижают химический потенциал молекулы ЛВ в растворе за счёт своей амфифильной природы. Когда ПАВ попадает в воду, происходит образование мицеллы. Неполярное ЛВ будет встраиваться в липофильное ядро мицеллы, а гидрофильный хвост ПАВ будет способствовать её растворению в водной среде. Этот процесс называется солюбилизацией.
В качестве ПАВ в фармацевтической промышленности применяются натрия додецилсульфат, по-ливинилацетат, декстран, ПВП, ПЭО, эфиры ПЭО-300 и ПЭО-400, ^алкилпроизводные аминокислот, имидазолины [1, 9].
Механизм солюбилизации может включать комплексообразование за счёт нековалентных связей, уменьшающих химический потенциал в молекуле ЛВ.
Изменение кислотности среды способствует ионизации молекул, за счёт чего увеличивается растворимость труднорастворимых в воде ЛВ.
Добавление смешивающегося с водой или частично смешивающегося органического раствори-теля-косольвента является эффективным способом увеличения растворимости ЛВ, не имеющих групп, способных к ионизации. В этом случае косольвент как и ПАВ снижает межфазное поверхностное
натяжение между водным раствором и гидрофобным ЛВ. В качестве косольвентов применяют 1,2-пропиленгликоль, спирт этиловый, ПЭО-400, диме-тилацетамид, глицерин, сорбит, полиоксиэти-ленгликоли. Можно использовать комбинацию со-растворителей [10].
Гидрофилизация представляет собой процесс, при котором солюбилизация большого количества добавленного гидротропного агента приводит к увеличению растворимости ЛВ в воде. Раствор может содержать соли щелочных металлов различных органических кислот. Роль гидротропных агентов могут играть, например, органические соли ионной природы.
Использование циклодекстринов, мочевины и никотинамида разрешено в фармацевтической отрасли в качестве агентов, повышающих растворимость и стабильность ЛВ [9, 10]. Они применяются при производстве жидких и твёрдых ЛФ.
Большой научный и практический интерес представляют ЛФ, содержащие липиды, вследствие их способности к солюбилизации малорастворимых ЛВ в просвете кишечника.
К липидным частицам относятся твёрдые ли-пидные наночастицы, структурированные нано-эмульсии, конъюгаты липид-ЛВ. Липид-содержа-щие ЛФ могут воздействовать на обменные процессы в организме, тем самым увеличивая биологическую доступность ЛВ.
Перспективным является также применение фосфолипидных наночастиц со встроенными в них ЛВ. Эффективность данного метода была доказана на примере индометацина в экспериментах in vitro и in vivo [11].
Технологические методы
К технологическим приёмам можно отнести получение микроэмульсий. Микроэмульсии являются термодинамически стабильными изотропными дисперсиями раствора ЛВ и ПАВ. Они образуются путём смешения липофильных и гидрофильных компонентов, ПАВ и со-ПАВ. Со-ПАВ, также как и ПАВ, понижают поверхностное натяжение. Данная технология позволяют защитить ЛВ от ферментативной и химической деградации в тонком кишечнике. Недостатком данной технологии является химическая нестабильность ЛС при длительном хранении, которую можно преодолеть применением сухих эмульсий.
Перспективным технологическим методом повышения растворимости в последние годы являются сокристаллизация и использование технологии сверхкритических флюидов (СКФ) [1].
Сокристалл - это многокомпонентный кристалл, образованный гетеросинтонами, которые представляют собой устойчивые нековалентные межмолекулярные водородные связи [12]. В нём все компоненты при стандартных условиях в чистом виде находятся в твёрдом состоянии.
Сокристаллы привлекают внимание ещё и тем, что могут значительно разнообразить и модифицировать ряд кристаллических форм более эффективных фармацевтических субстанций.
Описанные случаи применения технологии со-кристаллизации приводят к повышению растворимости малорастворимых ЛВ и увеличению биологической доступности ЛС.
К преимуществам сокристаллизации можно отнести: относительную простоту получения со-кристалла; его термодинамическую устойчивость; возможность изменения физико-химических и фармакологических свойств путём подбора коформера (второго компонента) [13].
Препараты, полученные методом сокристал-лизации, обладают большей стабильностью, растворимостью и степенью абсорбции. К безопасными сокристаллизатам относят сахарин, кислоту уксусную и никотинамид.
Сверхкритическим флюидом называют состояние вещества, в котором его температура и давление превышают критические параметры [14]. В критической точке жидкая и газовая фаза вещества становятся неразличимыми. СКФ имеют промежуточные физические свойства между свойствами газа и жидкости. Применение СКФ в качестве растворителей обладает рядом преимуществ, таких как низкая вязкость, но высокая растворяющая способность; быстрый массоперенос; высокий коэффициент диффузии при малом межфазном натяжении; простота разделения СКФ и растворённых ЛВ при уменьшении давления [14].
Растворение ЛВ в СКФ с последующей перекристаллизацией способствует увеличению растворимости за счёт значительного уменьшения размера частиц.
В качестве СКФ применяют углерода диоксид, аммиак, фторметан, трифторметан и другие органические и неорганические соединения.
В фармацевтической промышленности в зависимости от свойств фармацевтической субстанции применение находят следующие технологии СКФ: RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions), GAS (Gas Anti-Solvent), SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids).
RESS является самым эффективным способом микронизации ЛВ. Принцип действия основан на распылении раствора ЛВ, растворенного в СКФ, через насадку. При уменьшении давления происходит испарение растворителя и осаждение ЛВ в виде мелкодисперсного аэрозоля. Применяется в том случае, если ЛВ хорошо растворимо в сверхкритической жидкости.
RESOLV (Rapid Expansion from Supercritical to Organic Solvent) и RESAS (Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution) - разновидности RESS, где СКФ с растворенным ЛВ распыляется в органический и водный растворитель соответственно.
СКФ делают возможным микронизацию вязких субстанций.
СКФ могут использоваться не только в качестве растворителей ЛВ, но и в качестве среды, в которой осаждаются полученные микро- и наноча-стицы (GAS, SAS (Supercritical Anti-Solvent), SEDS, ASES (Aerosol Solvent Extraction System), PCA
(Precipitation with Compressed Anti-Solvent), PGSS (Precipitation from Gas-Saturated Solution)).
Методы GAS используются для нерастворимых и малорастворимых ЛВ в СКФ.
SAS применяется для получения ЛС с контролируемым высвобождением и получением микро- и наночастиц белковых препаратов.
Метод SEDS - один из наиболее используемых в фармацевтической технологии. Заключается в смешивании ЛВ и СКФ в смесительном блоке и последующем распылении этого раствора.
Таким образом, применение технологии СКФ позволяет получить микро- и наночастицы необходимых размеров и морфологии.
К методам, используемым для повышения растворимости липофильных ЛВ, относятся создание систем адресной доставки, таких как липосомы, мицеллы и наносистемы.
С развитием фармацевтической технологии появляются новые виды наноструктур с различными ЛВ (нанокристаллы, наноэмульсии, нанопо-рошки и пр.) [11]. Экспериментально установлено, что наночастицы полностью абсорбируются через кишечный эпителий, в частности, через пейеровые бляшки [15].
Наночастицы представляют собой высокодисперсные частицы размером менее 100 нм. На основе наночастиц разрабатываются нанопрепараты - ЛФ или средства медицинского назначения.
Впервые применение нанопрепаратов, содержащих наночастицы, было разрешено FDA в 1995 году относительно препаратов доксорубицина.
Применение нанокристаллов увеличивает биодоступность ЛВ в сравнении с кристаллами микронного диапазона. Это происходит за счет увеличения растворимости ЛВ, улучшенной адгезии нанокристаллических форм к стенке кишечника, трансцеллюлярным захватом [16].
Липосомы - это фосфолипидные везикулы, имеющие с своей структуре гидрофильное ядро, окруженное одним или несколькими липидными бислоями, размером от 50 до 1000 нм [16]. Их используют в качестве средств целенаправленной доставки ЛВ к органам-мишеням.
Использование липосом в соответствии с их строением, содержанием природных и синтетических фосфолипидов, позволяет создать ЛФ гидрофильного или липофильного характера. Липосомы не только повышают растворимость гидрофобных ЛВ, но и защищают их молекулы от биодеградации.
Часто используемым методом получения ли-посом является метод Бэнгзема. Фосфолипид растворяют в летучем органическом растворителе (хлороформе, спирте этиловом, спирте метиловом) и высушивают до образования пленки липида на стенке испарительной колбы [17].
Поверхность липосом часто модифицируют гидрофильными полимерами, такими как ПЭО, для предотвращения опсонизации и захвата липосом клетками ретикулоэндотелиальной системы.
Несмотря на их меньшую стабильность по сравнению с микрочастицами и циклодекстринами,
липосомы рассматриваются как более безопасный и перспективный способ доставки ЛВ [11].
Биодоступность и абсорбцию некоторых малорастворимых ЛВ можно повысить за счёт изменения объёмной плотности ЛФ и увеличения времени пребывания ее в желудке. С этой целью используются флотирующие системы (ФЛС). В лекарственную форму вводят вещества-носители (полистирол, рисовый и кукурузный крахмалы), которые обеспечивают «плавающее» состояние ЛВ.
ФЛС можно создать, используя две различные технологии на основе газообразующих и негазооб-разующих веществ [18]. Это могут быть матрикс-ные системы, являющиеся единой ЛФ, или множество микрочастиц. После полного высвобождения действующего вещества из ФЛС происходит ее биодеградация.
Выводы
Основной задачей фармацевтической технологии является создание ЛФ, обладающих наибольшим терапевтическим эффектом. Однако использование малорастворимых в воде ЛВ в качестве действующих веществ часто затрудняет создание эффективных лекарственных препаратов. По этой причине для повышения растворимости липофильных ЛВ, увеличения биологической доступности и их доставки к органу-мишени применяется ряд химических, физических, физико-химических и технологических приёмов. В фармацевтической практике зачастую используются комбинации описанных методов.
В современной фармацевтической технологии развитие уже существующих и создание новых усовершенствованных методов повышения растворимости ЛВ играют важнейшую роль в увеличении биодоступности большого числа лекарственных препаратов.
Литература
1. Гулякин И.Д. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова, А.В. Ланцова, Н.А. Оборо-това // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, №3. - С. 101-108.
2. Теслев А.А. К вопросу применения твёрдых дисперсных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств // Фармацевтические технологии и упаковка. -2014. - №2. - С.32-35.
3. Илибаева О.М. Изучение влияния твердых дисперсных систем на биофармацевтические свойства нифедипина // Молодая фармация. Сборник студенческих работ. - Вып. 1. - СПб.: СПХФА, 1998. - С. 50-53.
4. Краснюк И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий: автореф. дисс. ... д. фарм. н.: 14.04.01, 14.04.02 / И.И. Краснюк. - М. - 2010. - С.47-48.
5. Shilpi Sinha. Solid dispersions as an approach for bioavailability enhancement of poorly water-soluble drug ritonavir / Shilpi Sinha, Mushir Ali, Sanjula
Baboota, Alka Ahuja, Anil Kumar, Javed Ali // AAPS PharmSciTech. - 2010. - Vol.11, No 2. - P. 518-527.
6. Теслев А.А. Влияние гранулирующих составов на высвобождение 4-(3-оксо-3-этоксипропа-намидо) бензойной кислоты из таблеток / А.А. Теслев, В.А. Вайнштейн // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2015. - Т. 30, №10 (207). - С. 206-210.
7. Теслев А.А. Технологические особенности использования лиофилизации для улучшения растворимости фармацевтических субстанций // Инновации в здоровье нации сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 2015. - С. 450-455.
8. Sameer Singh. A review on solid dispersion / Sameer Singh, Raviraj Singh Baghel and Lalit Yadav // International Journal of Pharmacy & Life Sciences. -2011. - Vol. 2, Issue 9. - P. 1078-1095.
9. Алексеев К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и др. // Вестник новых технологий. - 2012. - Т. XIX, №4. - С. 43-47.
10. Kansara H. Techniques used to Enhance Bioavailability of BCS Class II Drugs: A Review / H. Kansara, R. Panola, Dr. Amul Mishra // International Journal Drug Development and Research. - 2015. - 7(1). -P. 82-93.
11. Ипатова О.М. Биодоступность перораль-ных лекарственных форм и способы ее повышения / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, Н.В. Медведев и др. // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, №1. -С. 101-119.
12. Lara-Ochoa F. Cocrystals Definitions / F. Lara-Ochoa, G. Espinosa-Perez // Supramolecular Chemistry. - 2007. - Vol. 19(8). - P. 553-557.
13. Shan N. The role of cocristals in pharmaceutical science / N. Shan, M.J. Zaworotko // Drug Discovery Today. - 2008. - Vol. 13 (9-10). - P. 440-446.
14. Залепугин Д.Ю. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов / Д.Ю. Залепугин, Н.А. Тилькунова, И.В. Чернышова, В.С. Поляков // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2006. - Т. 1, №1. - С. 27-51.
15. Алексеев К.В. Технология повышения абсорбции лекарственных веществ пептидной и протеиновой природы при оральном применении / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В. Блынская и др. // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. -Т. XVIII, №4. - С. 123-127.
16. Аляутдин Р.Н. Рекомендации по оценке безопасности лекарственных средств, содержащих наночастицы / Р.Н. Аляутдин, Б.К. Романов // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2015. - 4(9). -С. 10-22.
17. Гулякин И.Д. Особенности создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для парентерального применения / И.Д. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова, А.В. Ланцова, Н.А. Обо-ротова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - №11 (11). - С. 96-112.
18. Леонова М.В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1 / Лечебное дело. - 2009. - №2. - С. 21-31.
