CC BY
141
д.м.н. Сачек М.М., к.м.н. Бизунков А.Б., к.м.н. Курлюк О.В.
РНПЦ медицинских технологий, информатизации, управления и экономики здравоохранения МЗ РБ Витебский государственный медицинский университет
Современные подходы к ограничению ототоксичности аминогликозидов
Выделяют несколько направлений, по которым ведется разработка методов ограничения ототоксического эффекта аминогликозидов (АГ), среди них: оптимизация дозирования и мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств (ЛС); поиск мутаций мтДНК, предрасполагающих к аминогликозидной ототоксичности, с целью выделения контингентов больных, которым либо вообще не следует назначать АГ, либо в обязательном порядке использовать технологии защиты волосковых клеток; применение фармакологических и нефармакологических способов защиты улитки от АГинтоксикации.
Следует учитывать факторы риска, при наличии которых необходимость проведения мероприятий по профилактике ототоксического действия АГ возрастает. К числу подобных факторов относят: наличие исходных нарушений слуха, необходимость использования высоких доз ЛС или длительных курсов терапии, одновременное назначение нескольких ототоксических ЛС, наличие у больного сопутствующей патологии со стороны почек.
Мониторинг ототоксического действия
В качестве одного из основных путей снижения ототоксичности АГ рассматривается оптимизация дозирования и мониторинг сывороточных концентраций ЛС [17]. Имеются указания, что токсический эффект АГ дозозависим, причем не только в отношении волосковых клеток улитки, но и в отношении нейронов спирального ганглия [24]. Однако, по мнению A. Gooi и соавт., сама идея дозозави-симости ототоксичности АГ противоречит клиническим и экспериментальным данным [36]. Представляется логичным, что ототоксический эффект АГ связан с накоплением критического количества антибиотика в клетке. Однако в клинике наблюдаются и случаи полной потери слуха после единственной инъекции АГ и отсутствие ототоксического эффекта от длительного применения ЛС, как, например, у больных склеромой, которые получали до 60 г стрептомицина на курс лечения. По поводу таких наблюдений G. Matz заметил, что вероятность развития ототоксичности при обычных терапевтических концентрациях АГ примерно равна вероятности ее отсутствия при повышенной концентрации антибиотика в крови [32].
Важную роль играет путь введения АГ. Корреляция между дозой ЛС и количеством разрушенных волосковых клеток
является более устойчивой при местном применении: интралабиринтном, инт-ратимпанальном или в культуре клеток [20, 28, 47]. При парентеральном или интраперитонеальном введении АГ взаимосвязь между указанными величинами становится менее стабильной и прогнозируемой. Уже упоминавшиеся A. Gooi и соавт. сравнили влияние однократной дозы гентамицина (первая группа) на слуховую функцию мышей и такой же дозы, получаемой ими ежедневно в течение 19 дней (вторая группа). Оказалось, что по данным анализа коротколатентных слуховых вызванных потенциалов достоверные различия слуховой функции в двух группах отсутствовали [36]. S. Gonzalez и соавт. установили, что почти двукратное увеличение пиковой концентации гента-мицина в крови новорожденных не приводит к увеличению частоты ототоксических эффектов [15]. Отсутствие корреляции содержания АГ в сыворотке крови с количеством разрушенных волосковых клеток объясняют особенностями функционирования гематолабиринтного барьера, приводящего к избыточному накоплению АГ в эндолимфе за счет пониженной его элиминации из тканей лабиринта [32]. В результате низкая концентрация ЛС в сыворотке крови может сопровождаться повышенной концентрацией препарата в лабиринте.
Это, в свою очередь, обуславливает актуальность режима дозирования, который зависит от ответа на вопрос: какая концентрация ЛС в сыворотке крови пиковая или остаточная наиболее опасна в плане развития ототоксичности АГ и сопровождается повышенным накоплением препарата в эндолимфе. В настоящее время распространена точка зрения, что основное значение в генезе ототоксич-ности имеет остаточная концентрация ЛС. В этой связи, по мнению исследователей, предпочтительным является однократное введение всей суточной дозы АГ поскольку подобный режим дозирования обеспечивает более низкую остаточную концентрация вещества в сыворотке крови [15].
В отличие от ототоксичности, нефро-токсичность АГ считается строго дозо-зависимой и методы ее оценки хорошо разработаны в клинической практике, что связано с жизненной важностью этой проблемы в сравнении с проблемой ототоксичности [20]. Нефротоксическое действие ЛС оценивается по степени увеличения уровня сывороточного кре-атинина более чем 88 мкмоль/л [5, 27]. С другой стороны, известно, что сывороточный креатинин не является показателем ранних стадий нефротоксичности. В качестве подобных критериев рекомендуют использовать в сыворотке крови: содержание а1 и р2 микроглобулинов или ретинолсвязывающего белка; в моче: содержание эпидермального фактора роста, фосфатидилинозитола или активность аланинаминопептидазы.
Относительная разработанность объективных методик контроля нефро-токсичности провоцирует попытки их использования и для объективного прогнозирования ототоксичности АГ. По мнению B. Verdel и соавт., в целом для всех ЛС не-фротоксичность не может являться клинически значимым предиктором ототоксич-ности [18]. Проведя анализ информации о побочных эффектах 193 ЛС с различ-
ными механизмами фармакологического действия, установили, что у 120 препаратов из 193 имели место эпизоды ототок-сических реакций, однако достоверной корреляция между нефротоксичностью и ототоксичностью являлась только для 14 ЛС из 120. В их числе оказались петлевые диуретики, АГ производные хинина [18]. Таким образом, для АГ объективная оценка в клинике их ототоксического действия через лабораторные тесты, предназначенные для оценки нефротоксичности, является обоснованной.
В качестве одного из объективных тестов для оценки ототоксического действия АГ обсуждается контроль активности еИО-синтазы. Установлена положительная корреляция между выраженностью АГ-индуцированного повреждения Кортиева органа и повышением активности указанного фермента в улитке [21]. Остается неисследованным вопрос коррелирует ли АГ-индуцированное повреждение улитки с активностью еИО-синтазы в крови и других биологических жидкостях.
С внедрением в широкую клиническую практику методики регистрации отоакус-тической эмиссии (ОАЭ) - объективного метода контроля функционального состояния улитки, возникли предложения о ее использовании для мониторинга возможных ототоксических реакций [35, 41]. Однако больших успехов эти попытки не принесли, в том числе и при применении таких чувствительных методик, как регистрация вызванной ОАЭ и регистрация ОАЭ на частоте продукта искажения. По-прежнему, несмотря на субъективность метода, наиболее эффективно использование для этой цели тональной пороговой аудиометрии в расширенном диапазоне частот [22].
Использование ЛС и биологически активных веществ
для ограничения ототоксичности АГ
Одним из наиболее логичных и практически доступных направлений ограничения аминогликозидной ототоксичности является использование антиоксидантов. А. Fetoni и соавт. установили в эксперименте, что назначение а-токоферола способствует сохранению наружных во-лосковых клеток у животных, получавших инъекции гентамицина, и существенно ограничивает развитие АГ-индуцирован-ной токсической тугоухости [10]. Применение токоферолов в клинике с этой целью затруднено из-за того, что АГ-инду-
цированная ототоксичность развивается гораздо быстрее, чем проявляется анти-оксидантный эффект.
С точки зрения ограничения процессов пероксидации для профилактики АГ-индуцированной ототоксичности более обосновано применение препаратов, интенсифицирующих утилизацию активных форм кислорода. В клинической практике используется супероксиддисмутаза-миметик М40403 (MetaPhore Pharmaceuticals, St. Louis), которая представляет собой марганец-содержащую небелковую молекулу, обладающую свойствами нативного фермента. S. McFadden и соавт. в культуре наружных волосковых клеток показали, что добавление в среду М40403 предотвращает их АГ-индуциро-ванное повреждение [30].
Сообщают о применении экстракта Salvia miltiorrhizae с целью защиты во-лосковых клеток внутреннего уха от АГ интоксикации [44]. Механизм действия экстракта связывают с антиоксидантны-ми свойствами биологически активных веществ, входящих в его состав. Исследования, проведенные как в культуре клеток кохлеарного эпителия, так и in vivo показали высокую эффективность препарата в плане предотвращения гибели волосковых клеток, вызванной применением АГ. Широкое применение фитопрепарата в клинической практике в комплексном лечении ишемической болезни сердца и цереброваскулярных расстройств позволяет использовать его и при лечении АГ интоксикации, так как установлено отсутствие его угнетающего действия на терапевтическую эффективность антибиотика.
L. Ye и соавт. апробировали в эксперименте мелатонин для защиты внутреннего уха от ототоксического действия гентамицина [40]. По результатам регистрации ОАЭ установлено, что нарушения со стороны улитки, обусловленные применением АГ не развиваются у тех экспериментальных животных, которым одновременно с гентамицином был назначен мелатонин. Гистологические исследования подтвердили, что среди морских свинок, получавших дополнительно мелатонин, отмечено достоверное увеличение числа сохранившихся наружных волосковых клеток.
Известно, что мелатонин - основной гормон эпифиза, ответственный за цир-
кадные ритмы у млекопитающих и человека, является производным серотонина, который образуется, в свою очередь, из поступающей с пищей аминокислоты триптофана. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением, поэтому последний синтезируется в темное время суток, когда его уровень в крови максимален, а в утренние и дневные часы - минимален [1]. Мелатонин применяется в клинической практике в виде мелаксена (США), назначаемого для коррекции нарушений сна, в комплексном лечении гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [6]. Кохлеопротективное действие мелатонина при аминогликозидной интоксикации объясняют свойством препарата повышать устойчивость клетки к окислительному стрессу [1].
Сообщается о профилактическом действии эритропоэтина, ограничивающем ототоксичность, вызванную применением АГ [45]. Установлено наличие рецепторов к эритропоэтину на наружных и внутренних волосковых клетках улитки, клетках сосудистой полоски, нейронах спирального ганглия. В клинической практике применяются препараты эритро-поэтина для лечения почечной анемии у больных сахарным диабетом. Для этой цели наиболее часто используется ре-комбинантный человеческий эритропоэ-тин - эпоэтин-р (Рекормон), который вводится подкожно при помощи ручки-шприца [7]. Возможность применения препаратов эритропоэтина для ограничения ототоксичности АГ можно считать экспериментально доказанной, но данных о клинических исследованиях в доступной литературе пока нет.
А. Сае!егв и соавт. обнаружили рецепторы к соматостатину в волосковых клетках улитки, спиральном ганглии и сосудистой полоске [43]. В культуре во-лосковых клеток было установлено, что предварительная обработка культуры раствором соматостатина в концентрации 5 мкмоль/л или 1 мкмоль/л приводила к достоверному увеличению выживаемости клеток в условиях гентамициновой интоксикации, что связано, по мнению исследователей, с повышением их устойчивости к апоптозу.
Принимая во внимание значение активации каспазного комплекса в разви-
тии АГ-индуцированной ототоксичности, можно предполагать, что ингибиторы каспаз способны оказывать кохлеопро-тективное действие. В настоящее время существуют фармакологические средства, способные эффективно ингибировать каспазы и, соответственно, ограничивать развитие апоптоза. Эти вещества (ZVAD-М, 5В 203580, PD 98059, И-ацетилцис-теин) применяются преимущественно в экспериментальных работах в кардиологии и других отраслях [12]. J. Ylikoski и соавт. сообщили об использовании синтетического ингибитора JNK СЕР-1347 для ограничения неомицин-индуцированных повреждений волосковых клеток улитки и полукружных каналов. Установлено, что системное введение морским свинкам СЕР-1347 обеспечивает увеличение выживаемости волосковых клеток лабиринта после АГ интоксикации [14]. Известно, что JNK - фермент из семейства стресс-акти-вируемых протеинкиназ, которые участвуют в ответе клетки на действие цитокинов, ультрафиолетовое облучение, тепловой и осмотический шок, играют важную роль в дифференцировке и апоптозе, в том числе и индуцированном применением АГ.
М. Duan и соавт. установили, что кохлеопротективное действие при АГ интоксикации оказывают антагонисты ^метил^-аспартат-рецепторов [16]. Они использовали синтетический антагонист ^метил^-аспартат-рецепторов МК801 в сочетании нейротрофином-3 для лечения токсической тугоухости у экспериментальных животных, вызванной применением канамицина. Оказалось, что используемая комбинация достоверно увеличивает выживаемость не только волосковых клеток, но и нейронов спирального ганглия у животных после применения канамицина. NMDA-рецепторы являются одним из видов глутаматных рецепторов, связанных с кальциевыми каналами клеточных мембран. Антагонисты NMDA-рецепторов широко используются в клинической практике в комплексном лечении регионарного болевого синдрома, церебрального спастического синдрома, нейродегенеративных заболеваний (амантадины, акатинол мемантин и др.).
J. Momiyama и соавт. указывают на существенную роль в развитии АГ-инду-цированного апоптоза кальций-зависимой протеазы - кальпаина [28]. Авторы сравнили возможности применения инги-
биторов каспаз и ингибитора кальпаина (леупептина) для профилактики ототокси-ческого действия АГ в культуре нейроэпи-телиальных клеток улитки. Установлено, что если ингибиторы каспаз обеспечивают выживание волосковых клеток при их обработке неомицином в количестве до 0,2 ммоль, леупептин предотвращает их разрушение при использовании антибиотика в количестве до 1 ммоль. Авторы полагают, что кальпаину следует приписывать более значимую роль, чем кас-пазам в инициации АГ-индуцированного апоптоза клеток улитки [28]. Как известно, кальпаин - член семейства цитозоль-ных кальций-активируемых цистеиновых протеаз. Функции кальпаина связаны с фрагментацией ряда внутриклеточных белков, в том числе белков цитоскелета и примембранных белков. Доказано участие кальпаина в процессах дегенерации нейронов и в апоптозе. Действие кальпа-ина в большинстве случаев необратимо, и это, вероятно, является одной из причин опасности длительного повышения внутриклеточного уровня кальция. В естественных условиях активность кальпаина жестко контролируется системой ингибиторов. Одним из известных фармпрепаратов, ингибирующих кальпаин, является церебролизин. Леупептин также ингиби-рует указанную протеазу и применяется в комплексной фармакотерапии болезни Альцгеймера [2].
J. Zheng и W. Gao исследовали 50 различных биологически активных молекул с целью поиска возможностей предотвращения ототоксического эффекта АГ при этом из всех протестированных веществ только одно оказало статистически значимый протективный эффект - конкана-валин А [49]. Известно, что конканавалин А - белок, принадлежащий обширному семейству лектинов, который получают из тканей Canavalia ensiforme - южноамериканского растения семейства бобовых - обладает выраженной митогенной активностью в отношении отдельных популяций лимфоцитов, в связи с чем применяется в иммунодиагностике. Известно также об использовании конканавалина в разрабатываемых ингаляционных системах для введения инсулина больным сахарным диабетом, где он регулирует его выделение из наноразмерных липосом. J. Zheng и W. Gao показали, что обработка конканавалином А культуры волоско-
вых клеток способствует их значительно большей выживаемости в условиях гента-мициновой интоксикации. Причем, касаясь механизма его кохлеопротективного действия, авторы отмечают, что оно обусловлено в первую очередь угнетением процесса проникновения молекулы АГ в волосковую клетку.
Установлено, что применение аспирина в сочетании с гентамицином статистически достоверно понижает риск развития токсической тугоухости. Механизм отопротективного действия аспирина не установлен, однако, полагают, что он может быть использован в клинике для этих целей, тем более, что ЛС хорошо известно в практике [42]. Более эффективным путем введения аспирина с целью отопро-текции являются интратимпанальные или, еще лучше, интралабиринтные инъекции.
E. Corbacella и соавт. сообщают о протективном действии миноциклина на волосковые клетки в условиях АГ-инток-сикации [33]. Миноциклин относится к тетрациклинам второго поколения, обладающим помимо бактериостатического эффекта, способностью ингибировать некоторые каспазы, NO-синтазу и ограничивать выход цитохрома С из митохондрий. Благодаря этим свойствам препарат обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Он использовался в качестве одного из базисных средств терапии ревматоидного артрита. В отдельных странах (Россия, Норвегия) миноциклин запрещен к применению национальными службами фармакологического контроля из-за большого количества побочных эффектов. Авторы показали, что обработка культуры волосковых клеток улитки гентамицином в сочетании с миноциклином приводит к сохранению нейроэпителия, в то время как гентамицин в чистом виде вызывает его необратимое повреждение. Полагают, что сочетание двух антибиотиков не будет снижать антибактериального эффекта обоих ЛС, при этом отмечено достоверное понижение риска развития токсической тугоухости. X. Wei и соавт. считают, что молекула миноциклина может стать перспективной базовой моделью для разработки целого семейства ЛС с антиапоптотиче-ским эффектом [34].
Поскольку АГ формируют комплексные соединения с железом и указанный комплекс активирует процессы перокси-дации, представляется целесообразным
применение хелаторов железа для ограничения ототоксичности АГ. Как известно, хелатирующими агентами считаются лиганды (молекулы, окружающие атом металла при комплексообразовании), которые способны захватывать ион металла более чем одной электронной парой. Образование комплексных соединений металлов необходимо там, где есть потребность защитить ионы металла от их участия в реакциях, не удаляя при этом их из раствора [3, с. 375]. Хелатирующие агенты применяются в токсикологии при лечении интоксикаций, для элиминации ионов тяжелых металлов Hg2+, Pb2+, Cd2+ [4], для лечения нейродегенеративных заболеваний (дефероксамин) и других патологических процессов [37]. P. Sinswat и со-авт. сообщают о результатах применения хелатора железа 2,3-дигидроксибензоата в эксперименте для защиты волосковых клеток от интоксикации АГ используемыми при перитонеальном лаваже [38]. Использование 2,3-дигидроксибензоа-та приводило к тому, что пороги слуха у опытных животных поднимались не более чем на 30 дБ, в то время как в контроле наблюдалось повышение порогов слуха в среднем на 60 дБ. Одновременное назначение указанного ЛС с АГ не приводило к изменению концентрации АГ в сыворотке крови и не способствовало уменьшению антибактериального эффекта.
Вызывающие интерес результаты представили E. Maudonnet и соавт. в 2008 г. [23]. Они исследовали состояние наружных волосковых клеток в трех группах морских свинок. Первая получала гентамицин по 10 мг/кг в день в течение 30 дней, вторая - по 160 мг/кг в день в течение 10 дней, третья получала сначала по 10 мг/кг в день в течение 30 дней, а затем по 160 мг/кг в день в течение 10 дней. В первой группе волосковые клетки сохранились, во второй, как и следовало ожидать, - разрушились из-за высокой дозировки ЛС. Удивительный результат был получен в третьей группе: нейроэпителий внутреннего уха сохранился и был функционально полноценным по результатам ОАЭ. Авторы описывают этот феномен как self-protection effect (эффект самозащиты), нуждающийся в дальнейшем изучении.
Новые возможности ограничения ототоксичности
Индукция синтеза белков теплового
шока способствует ингибированию кас-паз и препятствует развитию апоптоза, обусловленного действием АГ. Эксперименты на трансгенных мышах с гиперэкспрессией одного из белков теплового шока (БТШ-70) показали 100% устойчивость волосковых клеток к гентамицину [26]. Белки теплового шока были выделены впервые в конце 70-х годов прошлого столетия в культурах клеток, подвергнутых нагреванию до 43 °С. Впоследствии выяснилось, что протеины указанного семейства синтезируются также и в ответ на другие клеточные раздражители. Их цитофизиологическая роль, предполагается, состоит в том, что они обеспечивают растворение поврежденных белковых молекул, а также поддерживают необходимую пространственную конформацию вновь синтезированных белков. Исследования показали, что после воздействия различных антибиотиков и других антибактериальных веществ на поверхности микроорганизмов количество HSP резко увеличивается [25]. Полученные данные позволяют предполагать, что увеличение количества БТШ в волосковых клетках либо на их поверхности также способствует росту устойчивости клетки к стрессор-ному воздействию, обусловленному АГ. БТШ, в частности БТШ-70, используются в клинической лабораторной диагностике, однако до настоящего времени сведений о ЛС, индуцирующих или ингибирующих синтез БТШ, в доступной литературе нет.
Ведутся работы по моделированию искусственных протеинов на основе известных антиапоптотических факторов и фрагментов вирусных частиц для предупреждения разрушения волосковых клеток улитки при АГ-интоксикации [8].
С другой стороны, анализируются возможности использования различных клеточных факторов роста для индукции восстановления поврежденных волоско-вых клеток у млекопитающих, например, IGF1, TGFa. Установлено, что комбинация ростового фактора TGFa с ретино-евой кислотой повышает выживаемость волосковых клеток в культуре при АГ-ин-токсикации не только за счет сохранения их большего числа, но и за счет индукции их регенерации. Результаты полученные при исследованиях в культуре клеток были подтверждены in vivo на взрослых морских свинках [31]. Ретиноевая кислота является одним из метаболитов
витамина А. Как и другие представители семейства ретиноидов, она способна оказывать влияние на дифференцировку клеток, меняя экспрессию различных генов и связываясь со специфическими ядерными рецепторами. По-видимому, этими свойствами ретиноевой кислоты объясняется ее индуцирующее действие на регенерацию нейроэпителия улитки у млекопитающих. Y Lie и соавт. вводили морским свинкам с гентамицин-индуцированной тугоухостью интралабиринтно раствор инсулино-подобного фактора роста-1 [29]. Было установлено, что через 2 недели терапии в группе животных получавших препарат, отмечалось достоверное улучшение слуха по данным анализа коротколатентных стволомозговых вызванных потенциалов, по сравнению с контрольной группой.
Одним из многообещающих направлений может стать генная терапия. H. Staecker и соавт. сравнили выживаемость наружных волосковых клеток и нейронов спирального ганглия крыс в двух культурах клеток, обработанных неомицином или цисплатином. Первую составили клетки, в которые была осуществлена аденовекторная трансфек-ция человеческого гена, кодирующего антиапоптотический белок bcl-2, вторая была использована в качестве контроля. Установлено, что развившаяся в транс-фекцированных клетках гиперэкспрессия bcl-2 способствовала сохранению митохондрий и предотвращала как АГ-индуци-рованное, так и цисплатин-индуцирован-ное повреждение исследуемых тканей [46]. Аналогичные результаты для bcl-2 приводят S. Phannenstiel и соавт. [13].
Сохранить волосковые клетки и в культуре, и in vivo при АГ-интоксикации дает возможность трансфекция генов кодирующих и другие антиапоптоти-ческие факторы, например, bcl-x(L) [9]. Аденовектор с указанным фрагментом ДНК вводился экспериментальным животным в улитку непосредственно перед интраперитонеальной инъекцией кана-мицина, что позволило сохранить нейро-эпителий функционально полноценным. К аналогичному эффекту приводит аденовекторная трансфекция гена, ответственного за синтез глиального нейротрофического фактора [19] или нейротрофина-3 [39].
K. Kawamoto и соавт. использовали аденовекторы, нагруженные участками
ДНК, кодирующими некоторые ферменты, ответственные за метаболизм активных форм кислорода: каталазу, Cu/Zn-супероксиддисмутазу, Mn-су-пероксиддисмутазу [11]. Аденовекторы применялись интралабиринтно в одно ухо, второе оставалось контрольным. Установлено, что местное введение аде-новекторов вызывает достоверную гиперэкспрессию соответствующего фермента в тканях улитки. Оказалось, что гиперэкспрессия каталазы и марганец-содержащей супероксиддисмутазы приводит к сохранению волосковых клеток при АГ-интоксикации. Гиперэкспрессия Cu/Zn-супероксиддисмутазы не оказывает влияния на их выживаемость в условиях применения АГ.
Несомненный интерес представляет трансфекция генов, ответственных за регенерацию лабиринтного нейро-эпителия у птиц, в волосковые клетки млекопитающих, поврежденные АГ. Один из таких генов идентифицирован как Mathl. В экспериментальных исследованиях установлена его удовлетворительная экспрессия в волосковых клетках млекопитающих, и доказана возможность их восстановления при АГ интоксикации [48].
Данные экспериментальных исследований последних лет показывают, что возможности защиты волосковых клеток улитки от аминогликозидной ототоксич-ности существуют, и необходима работа по их внедрению в клиническую практику [24]. Важное значение имеет то, что большинство из предлагаемых для ограничения ототоксичности ЛС способны оказывать профилактический эффект при их местном применении. Это существенно уменьшает риск побочного действия лекарств, используемых в качестве отопротекторов, а современные технические средства позволяют обеспечить интракохлеарное введение препарата в условиях жесткого контроля заданных дозировок [31].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анисимов, В.Н. Хронометр жизни / В.Н. Аниси-мов // Природа. - 2007. - № 7. - С. 43-51.
2. Бачурин, С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера / С.О. Бачурин // Вопросы мед. химии. - 2001. - № 1. - Режим доступа: www.medi.ru. - Дата доступа: 04.05.09.
3. Браун, Т. Химия - в центре наук / Т. Браун, Г. Ле-мей. В 2 ч.: Пер. с англ. - М., 1983. - Ч. 2. - 520 с.
4. Лужников, Е.А. Острые отравления: Руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. - М., 1989. - 432 с.
5. Лукьянова, Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных / Е.М. Лукьянова // Качественная мед. практика. - 2002. - № 2. - С. 27-31.
6. Мелатонин в норме и патологии / Ф.Н. Комаров [и др.]. - М., 2004. - 358 с.
7. Новые подходы к лечению почечной анемии при сахарном диабете / М.В. Шестакова [и др.] // Клинич. фармакология и терапия. - 2008. - № 17 (2). - С. 74-78.
8. A protein derived from the fusion of TAT peptide and FNK, a Bcl-x(L) derivative, prevents cochlear hair cell death from aminoglycoside ototoxicity in vivo /
A. Kashio [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2007. - Vol. 85, N 7. - P. 1403-1412.
9. Adeno-associated virus-mediated Bcl-xL prevents aminoglycoside-induced hearing loss in mice / Y Liu [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2007. - Vol. 120, N 14. -P. 1236-1240.
10. Alfa-Tocoferol protective effects on gentamicin ototoxicity: an experimental study / A. Fetoni [et al.] // Int. J. Audiol. - 2004. - Vol. 43, N 3. - P. 166-171.
11. Antioxidant gene therapy can protect hearing and hair cells from ototoxicity / K. Kawamoto [et al.] // Mol. Ther. - 2004. - Vol. 9, N 2. - P. 173-181.
12. Attenuation of ischemia/reperfused injury in rats by caspase inhibitors / H. Yaoita [et al.] // Circulation. -1998. - Vol. 97. - P. 276-281.
13. Bcl-2 gene therapy prevents aminoglycoside-induced degeneration of auditory and vestibular hair cells / S. Pfannenstiel [et al.] // Audiol Neurootol. -2009. - Vol. 19. - P. 254-266.
14. Blocade of c-Jun N-terminal kinase pathway attenuates gentamicin-induced cochlear and vestibular hair cell death / J. Ylikoski [et al.] // Hear. Res. - 2002. -Vol. 166. - P. 33-43.
15. Comparison of two gentamicin dosing schedules in the newborn / S. Gonzalez [et al.] // An. Pediatr. (Barc). - 2008. - Vol. 68, N 6. - P. 581-588.
16. Complementary roles of neurotrophin-3 and N-methyl-D-aspartate antagonist in the protection of noise and aminoglycoside-induced ototoxicity / M. Duan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. -P. 7597-7602.
17. Do we still need aminoglycosides? / E. Durante-Magnioni [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2009. -Vol. 33, N 3. - P. 201-205.
18. Drug-related nephrotoxic and ototoxic reactions: a link trough a predictive mechanistic commonality /
B. Verdel [et al.] // Drug Saf. - 2008. - Vol. 31, N 10. -P. 877-884.
19. Effect of transgenic GDNF expression on gentamicin-induced cochlear and vestibular toxicity // M. Suzuki [et al.] // Gene Ther. - 2000. - Vol. 7, N 12. -P. 1046-1054.
20. Effect systemic versus local gentamicin on the inner ear in the Atlantic cod, Gadus morhua (L.), relevance for fish hearing investigation / K. Faucher [et al.] // Hear. Res. - 2008. - Vol. 240, N 1-2. - P. 12-21.
21. Endothelial nitric oxide synthase upregulation in the cochlea of the guinea pig after intratympanic gentamicin injection / U. Heinrich [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2006. - Vol. 263, N 1. - P. 62-68.
22. Factors affecting sensitivity of distortion-product otoacoustic emission to ototoxic hearing loss / K. Reavis [et al] // Ear Hear. - 2008. - Vol. 29, N 6. -P. 875-893.
23. Gentamicin attenuates gentamicin-induced ototoxicity - self-protection / E. Maudonnet [et al.] // Drug Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 31, N 1. - P. 11-25.
24. Guthrie, O. Aminoglycoside induced ototoxicity / O. Guthrie // Toxicology. - 2008. - Vol. 249, N 2-3. -P. 91-96.
25. Henderson, B. Stress wars: the direct role of host and bacterial molecular chaperones in bacterial infection / B. Henderson, E. Allan, A. Coates // Infection and Immunity. - 2006. - Vol. 74, N 7. - Р. 3693-3706.
26. Hsp 70 inhibits aminoglycoside-induced hearing loss and cochlear hair death / M. Taleb [et al.] // Cell Stress Chaperones. - 2009. - Vol. 14, N 4. - P. 427-437.
27. John, R. Renal toxicity of therapeutic drugs / R. John, A. Herzenberg // J. Clin. Pathol. - 2009. -Vol. 62. - P. 505-515.
28. Leupeptin, a calpain inhibitor, protects inner ear hair cells from aminoglycoside ototoxicity / J. Momiyama [et al.] // Tohoku J. Exp. Med. - 2006. - Vol. 209, N 2. -P. 89-97.
29. Li, Y. Therapeutic effect of insulin-like growth factor - 1 into the inner ears through scala tympani fenestration on gentamicin-induced hearing loss inguinea pigs / Y Li, H. Chen, M. Guo // Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao. - 2008. - Vol. 28. - P. 200-203.
30. M40403, a superoxide dismutase mimetic, protects cochlear hair cells from gegentamicin, but not cisplatin toxicity / S. McFadden [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2003. - Vol. 186, N 1. - P. 46-54.
31. Mammalian auditory hair cell regeneration/repair and protection: a review and future directions / J. Feghali [et al.] // Ear Nose Throat J. - 1998. - Vol. 77, N 4. - P. 280-285.
32. Matz, G. Aminoglycoside cochlear ototoxicity /
G. Matz // Ototoxicity. The Otolaryngologic Clinics of North America / Ed. L. Rybak. - Philadelphia, 1993. -P. 705-712.
33. Minocycline attenuates gentamicin induced hair cell loss in neonatal cochlear cultures / E. Corba-cella [et al.] // Hear. Res. - 2004. - Vol. 197, N 12. - P. 11-18.
34. Minocyclin prevents gentamicin-induced ototoxic-ity by inhibiting p38 MAP kinase phosphorylation and caspase 3 activation / X. Wei [et al.] // Neuroscience. -2005. - Vol. 131, N 2. - P. 513-521.
35. Otoacoustic emission - an approach for monitoring aminoglycoside induced ototoxicity in children / P. Stavroulaki [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 1999. - Vol. 50. - P. 177-184.
36. Ototoxic effects of single-dose versus 19-day daily-dose gentamicin / A. Gooi [et al.] // J. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 37, N 5. - P. 664-667.
37. Physiological and pathological aspects of AB in iron homeostasis via 5'UTR in the APP mRNA and the therapeutic use of iron-chelators / Y Avramovich-Tirosh [et al.] // BMC Neurosci. - 2008. - Vol. 9 (Suppl. 2) [Electronic resource]. - Mode of access: www.pubmed-central.nih.gov. - Date of access: 3.05.09.
38. Protection from ototoxicity of intraperitoneal gentamicin in guinea pig / P. Sinswat [et al.] // Kidney Int. -2000. - Vol. 58, N 6. - P. 2525-2532.
39. Protective effect of adeno-associated virus-mediated neurotrophin-3 on the cochlea of guinea pigs with gentamicin-induced hearing loss / X. Yao [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2007. - Vol. 27, N 11. -P. 1642-1645.
40. Protective effect of melatonin against gentamicin ototoxicity / L. Ye [et al] // J. Laryngol. Otol. - 2008. -Vol. 28. - P. 1-5.
41. Reasearch on DPOAE of guinea pigs treated with gentamicin / L. Ye [et al.] // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng. - 2008. - Vol. 25, N 1. - P. 57-60.
42. Rybak, L. Ototoxicity / L. Rybak, V Ramkumar // Kidney Int. - 2007. - Vol. 72, N 8. - P. 931-935.
43. Somatostatin and gentamicin-induced auditory hair cell loss / A. Caelers [et al.] // Laryngoscope. - 2009. -Vol. 119, N 5. - P. 933-937.
44. Tanshinone (Salviae miltiorrhizae extract) preparations attenuate aminoglycoside-induced free radical formation in vitro and ototoxicity in vivo / Ai-Mei Wang [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47, N 6. - P. 1836-1841.
45. The effect of erythropoietin on gentamicin-induced auditory hair cell loss / A. Monge [et al.] // Laryngoscope. - 2006. - Vol. 116, N 2. - P. 312-316.
46. Vector-mediated delivery of bcl-2 prevents degeneration of auditory hair cells and neurons / H. Staecker [et al.] // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. - 2007. -Vol. 69, N 1. - P. 43-50.
47. Vestibular destruction by slow infusion of gentamicin into semicircular canals / M. Lii, D. Ding, X. Zheng, R. Salvi // Acta Otolaryngol. (Suppl.). - 2004. - Vol. 552. - P. 35-41.
48. Vestibular hair cell regeneration and restoration of balance function induced by math1 gene transfer /
H. Staecker [et al.] // Otol. Neurotol. - 2007. - Vol. 28, N 2. - P. 223-231.
49. Zheng, J. Concanavalin A protects hair cells against gentamicin ototoxicity in rat cochlear explant cultures / J. Zheng, W. Gao // J. Neurobiol. - 1999. - Vol. 39, N 1. - P. 29-40.
