CC BY
1028
Научный обзор
J
Современные подходы к медикаментозной коррекции хореи при болезни Гентингтона
Ю.А. Селивёрстов, С.А. Клюшников
В статье освещены доступные на сегодняшний день подходы к медикаментозной коррекции хореических гиперкине-зов при болезни Гентингтона с учетом имеющихся сведений относительно безопасности и эффективности назначаемых лекарственных препаратов, результатов проводившихся клинических исследований. Обсуждаются показания и противопоказания, а также побочные действия различных групп препаратов, включая типичные и атипичные нейролептики, тетрабеназин, бензодиазепины, амантадины и др. Подчеркивается, что доказательная база по применению большинства обсуждаемых препаратов для коррекции хореи недостаточна, что ограничивает составление конкретных клинических рекомендаций, при этом назначение препаратов основывается на практическом опыте специалистов, оценивающих профиль безопасности и эффективности лекарственных средств. Тетрабеназин является препаратом с официально одобренным показанием для коррекции хореи при болезни Гентингтона, и при отсутствии противопоказаний его следует рассматривать как средство первого выбора для терапии данного двигательного расстройства.
Ключевые слова: болезнь Гентингтона, гиперкинезы, хорея, клинические исследования, побочные действия, тетрабеназин, нейролептики.
Болезнь Гентингтона (БГ) - наследственное нейродегенеративное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием двигательных, психических и когнитивных нарушений, а также ряда других расстройств (таблица), приводящее к смертельному исходу. Хорея (от греч. %орєГа - “пляска”) - наиболее яркое и характерное двигательное расстройство, наблюдаемое при классической гиперкинетической форме БГ. Хореические гиперкинезы - внезапные быстрые неритмичные непроизвольные движения, возникающие беспорядочно в различных частях тела. На ранней стадии БГ гиперкинезы имеют низкую амплитуду и наблюдаются в дистальных отделах конечностей, мимической мускулатуре, языке. В дальнейшем гиперкинезы нарастают по амплитуде и становятся генерализованными, при этом больной теряет способность подавлять насильственные движения даже на короткое время. Гиперкинез усиливается при волнении, интенсивной умственной деятельности и перемене положения тела, обычно полностью исчезая во сне. У больных появляется гримасничанье, неестественная, размашистая жестикуляция, раскачивающаяся и “пританцовывающая” походка, изменяется речь (становится неравномерной, медленной, прерывистой, сопровождается лишними звуками).
Клиническое течение БГ носит неуклонно прогрессирующий характер. Развитие заболевания обусловлено специфической динамической мутацией - экспансией тринуклеотидных повторов CAG (цитозин-аденин-гуа-нин) в 1-м экзоне гена Htt, расположенного на коротком плече 4-й хромосомы (локус 4p16.3) и кодирующего синтез белка гентингтина, точные функции которого до конца
V неврологическое отделение ФГБУ “Научный центр неврологии” РАМН, Москва.
Юрий Александрович Селивёрстов - аспирант.
Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр.
не известны [44]. Предполагается, что “дикий” гентингтин (без мутации) участвует в процессах синаптической передачи; он также необходим для нормального протекания постэмбрионального развития и, возможно, обладает антиапоптотическим свойством и протективным действием против токсического мутантного гентингтина [45]. Патофизиологические механизмы развития БГ до конца не изучены. Тем не менее считается, что большое значение в патогенезе этого заболевания имеет токсическое действие на нейроны накапливающегося по мере прогрессирования заболевания мутантного гентингтина. Удлиненный полиглутаминовый участок молекулы гентингтина способствует формированию патологических межмолекулярных связей с рядом тканеспецифических белков центральной нервной системы и факторов транскрипции, агрегации амилоидогенных белковых комплексов в ядре и цитоплазме, индукции митохондриальных нарушений и апоптоза. Таким образом, БГ является “полиглутаминовым заболеванием”,
Наиболее частые клинические проявления БГ (по [37], с изменениями)
Двигательные нарушения
Хорея, атетоз, дистония, постуральные нарушения, миоклонии, брадикинезия, мышечная ригидность, окуломоторные расстройства
Когнитивные нарушения
Трудности в организации собственной деятельности, инициации и упорядочивании своих мыслей, коммуникации с людьми, а также нарушения восприятия, персеверации, трудности в усвоении новой информации, высокая отвлекаемость, деменция Психические нарушения
Депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, тревога, раздражительность, апатия, психотические расстройства, гиперсексуальность Метаболические расстройства
Потеря массы тела вплоть до кахексии и др.
Прочие нарушения
Расстройства сна, дисфагия
24^
Нервные болезни 3*2014 http://atm-press.ru
Научный обзор
V
типичным представителем так называемых информационных болезней мозга.
В настоящее время не существует методов излечения этого заболевания, поэтому проводимое лечение является симптоматическим и поддерживающим. Несмотря на это применение известных терапевтических подходов позволяет повысить качество жизни пациентов [44]. Следует, однако, учитывать, что одно только наличие тех или иных клинических проявлений БГ еще не служит показанием к назначению лекарственных препаратов - определяющим в принятии решения о необходимости лекарственной терапии является степень нарушения адаптации пациента и затруднений при осуществлении повседневной активности [44]. Доказательная база применения лекарственных препаратов при БГ крайне мала, в связи с чем их назначение чаще всего основывается на клиническом опыте и имеет уровень экспертного мнения [1,4, 32, 42].
Необходимо отметить, что лечение БГ всегда подразумевает не только применение лекарственных препаратов, но также и немедикаментозную терапию. Хирургическая коррекция хореи (имплантация электродов с целью электрической стимуляции глубоких структур полушарий большого мозга) в рутинной клинической практике не применяется, ограничена лишь рядом клинических наблюдений [19, 28] и является предметом планирующегося зарубежного клинического исследования [25]. Немедикаментозное лечение включает в себя лечебную физкультуру и иные реабилитационные мероприятия, психотерапевтическое воздействие, трудотерапию, логопедические занятия.
Недавно изданные рекомендации Американской академии неврологии (American Academy of Neurology - AAN) являются компетентным обобщением результатов клинических исследований по коррекции хореи при БГ [2]. В этих рекомендациях обращается внимание на негативный вклад хореических гиперкинезов в развитие падений пациентов, прогрессирующую потерю массы тела, снижение качества жизни и функциональных возможностей, на основании чего сделан вывод, что “лечение хореи является важной частью ведения пациентов с БГ”. Вместе с тем необходимо отметить, что влияние собственно хореи на перечисленные проявления заболевания остается до конца не ясным [26]. Ниже представлен обзор лекарственных препаратов с различной доказательной базой, применяемых с целью коррекции хореического гиперкинеза при БГ К ним относятся тетрабеназин, представители группы нейролептиков, а также ряд других лекарственных препаратов, назначаемых в качестве дополнительной терапии.
Тетрабеназин
Основным механизмом действия тетрабеназина является селективное и обратимое ингибирование везикулярного переносчика моноаминов (ВПА) 2-го типа, который широко представлен в головном мозге (в частности, в полосатом теле) и участвует в цитоплазматическом транспорте
Механизм действия тетрабеназина (адаптировано из [13]). ДА - дофамин, ДР - дофаминовый рецептор, ПД - переносчик дофамина, ТБЗ - тетрабеназин.
дофамина и его депонировании в синаптических везикулах (рисунок) (ВПА 1-го типа представлен преимущественно в периферических тканях). Это приводит к истощению запасов моноаминов (в том числе и дофамина) и, как следствие, к развитию гипокинезии и снижению выраженности хореи. Таким образом, основной эффект тетрабеназина соответствует таковому резерпина, но отличается от последнего меньшей периферической активностью и более коротким действием.
Тетрабеназин нередко рассматривается как препарат первого ряда для коррекции хореи у пациентов с БГ при условии отсутствия ряда противопоказаний, таких как депрессия, суицидальное поведение, дисфагия, и возможной сопутствующей патологии, терапию которой было бы корректнее проводить с применением нейролептиков [2]. Он является единственным препаратом, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration - FDA) для коррекции хореи при БГ [50], а также единственным препаратом, применение которого, согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), приводит к значимому уменьшению выраженности хореи. Так, в краткосрочном 12-недельном РКИ TETRA-HD с участием 84 пациентов в группе тетрабеназина (суточная доза достигала 100 мг) отмечалось снижение счета хореи по унифицированной шкале оценки болезни Гентингтона (UHDRS) на 5 баллов против 1,5 балла в группе плацебо [21]. Отмечалось также улучшение и по шкале общего клинического впечатления (CGI). При прекращении приема препарата выраженность хореи снова увеличивалась. В другом открытом исследовании лечение тетрабеназином в течение 80 нед привело к уменьшению выраженности хореи на
4,6 балла [15]. Необходимо отметить, что при длительном
Нервные болезни 3*2014 http://atm-press.ru
25
Научный обзор
J
применении эффективность тетрабеназина становится менее выраженной, несмотря на повышение дозы препарата [11, 14].
Действие тетрабеназина в отношении хореи необходимо соотносить с возможными нежелательными реакциями от его применения. В упомянутом выше исследовании TETRA-HD у 91% пациентов из группы тетрабеназина отмечались нежелательные явления (против 70% в группе плацебо), в частности, чувство усталости, нарушение сна, беспокойство, депрессия, тревога и паркинсонизм [47]. В этой связи наиболее критичным является возможное развитие депрессии, поскольку она наблюдается на протяжении примерно 50% всего времени течения заболевания, ассоциирована с более быстрым снижением функционального статуса и является важной компонентой снижения качества жизни, обусловленного нарушением здоровья и самочувствия у пациентов с БГ [12, 23, 31]. Депрессия при БГ ассоциирована также с суицидальным поведением [24]. Так, в исследовании TETRA-HD был зарегистрирован один суицид. При наблюдении за пациентами после окончания исследования была зафиксирована одна неудавшаяся попытка суицида и еще у одного субъекта отмечались суицидальные идеи, несмотря на то что все участники исследования подвергались тщательному наблюдению на предмет наличия возможной депрессии - в случае ее крайней выраженности субъект исключался из исследования. Этот факт подчеркивает возможные трудности в прогнозировании и предотвращении подобных событий. Применение тетра-беназина приводило также к небольшому снижению функционального балла по шкале UHDRS, а также несколько ухудшало показатель чтения слов в тесте Струпа на интерференцию, что является неблагоприятным прогностическим признаком в решении задач финансового характера и способности безопасного вождения автомобиля [3, 21]. Применение тетрабеназина сопряжено также с возможным развитием дисфагии, которая является фактором риска аспирационной пневмонии - наиболее частой причины смерти при БГ [22, 29].
Таким образом, легкая депрессия до или после начала лечения не является противопоказанием к терапии тетрабеназином, однако может потребовать совместного применения антидепрессанта. Тетрабеназин может рассматриваться как препарат выбора для коррекции хореи при отсутствии в клинической картине у пациента тяжелой депрессии, психоза или агрессивного поведения. На поздних стадиях заболевания, сопровождающихся акинезией, выраженной мышечной ригидностью и/или спастичностью, требуется отмена тетрабеназина, так как последний усиливает выраженность этих симптомов.
Нейролептики
В связи с тем, что в настоящее время исследований с надлежащим дизайном по оценке эффективности нейролептиков для коррекции хореи не проводилось, AAN не
касается этой группы лекарственных препаратов в своих рекомендациях (за исключением клозапина). Нынешняя доказательная база по применению нейролептиков ограничивается преимущественно данными небольших открытых клинических исследований (в некоторых из них использовались невалидированные оценочные шкалы, ряд исследований проводился без маскирования данных (“ослепления”) или контрольной группы, а также без указания методов рандомизации), описаний клинических случаев и ретроспективного анализа информации из амбулаторной документации [26].
Одним из спланированных должным образом клинических исследований по применению нейролептиков при БГ является исследование тиаприда (зарегистрирован в Российской Федерации), атипичного нейролептика, не зарегистрированного в США, однако доступного в нашей стране. В 9-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 29 пациентов с БГ тиаприд в дозе 3 г/сут превзошел плацебо по эффективности коррекции хореи [10]. Вместе с тем применение тиаприда ассоциировалось с седативным эффектом и экстрапирамидными нежелательными реакциями, в то время как более низкие дозы этого лекарственного препарата были менее эффективны [10, 18, 43].
Результаты другого исследования с участием 6 пациентов с БГ показали, что нейролептик третьего поколения арипипразол (зарегистрирован в Российской Федерации) сопоставим по эффективности в отношении коррекции хореи с тетрабеназином, обладая при этом меньшей способностью вызывать седативный эффект и депрессию [6].
Подавляющее действие нейролептика первого поколения галоперидола на хорею также сопоставимо с тетрабе-назином, что было показано в простом слепом перекрестном исследовании с участием 11 больных БГ [17]. У 3 пациентов из группы тетрабеназина была констатирована тяжелая депрессия и одна суицидальная попытка, в то же время у 3 пациентов из группы галоперидола развились поздние дискинезии.
Наконец, в открытом 2-недельном клиническом исследовании атипичного нейролептика оланзапина с участием 9 пациентов с БГ была отмечена заметная эффективность последнего в уменьшении выраженности хореических ги-перкинезов и как следствие улучшении ходьбы и функции мышц оролингвальной группы, уменьшении выраженности глазодвигательных нарушений [5].
Таким образом, несмотря на недостаточное количество эмпирических данных РКИ, коррекция хореи при БГ нейролептиками является предпочтительной при наличии у пациента депрессии, агрессивного поведения, психотической симптоматики либо при предполагаемой низкой приверженности пациента лечению [7]. Применение нейролептиков при БГ основывается прежде всего на многолетнем клиническом опыте практических врачей. Эта груп-
26
Нервные болезни 3*2014 http://atm-press.ru
Научный обзор
V
па лекарственных препаратов помимо лечения хореи и психической симптоматики полезна также при коррекции снижения массы тела и нарушений сна. Это особенно применимо к атипичным нейролептикам, в частности к оланза-пину [30, 40, 48].
Нежелательные реакции, потенциально ограничивающие применение нейролептиков, включают в себя дискинезии, паркинсонизм и метаболический синдром. Атипичные нейролептики второго поколения в связи с их лучшим профилем безопасности назначаются чаще, чем нейролептики первого поколения [1]. Вместе с тем атипичный нейролептик клозапин, несмотря на свою эффективность в отношении двигательных и психических проявлений БГ, применяется довольно редко в связи с риском развития на фоне лечения агранулоцитоза и необходимостью постоянного контроля формулы крови [49].
Амантадин,рилузол, набилон
В качестве альтернативы тетрабеназину AAN указывает на возможность применения амантадина в дозе 300-400 мг/сут или рилузола в дозе 200 мг/сут [2]. Препараты амантадина зарегистрированы в Российской Федерации в отличие от рилузола и набилона. Рекомендации относительно амантадина основаны на результатах двух клинических исследований [2]. По данным первого из них, двойного слепого перекрестного исследования с участием 24 субъектов, балл хореи на фоне терапии амантадином не изменился, исходя из чего авторы обоснованно заключили, что исследовавшийся лекарственный препарат неэффективен в отношении хореи [39]. Тем не менее значительное число пациентов в группе амантадина (79%) отметили субъективное улучшение своего состояния (в группе плацебо этот показатель составлял лишь 25%). Учитывая, что пациенты с БГ часто не замечают у себя хорею, наблюдавшееся субъективное улучшение могло быть вторичным по отношению к антиглутаматергическому действию аман-тадина на настроение, усталость и апатию [26, 33]. Второе двойное слепое РКИ с перекрестным дизайном длительностью 4 нед включало 24 пациента с БГ [36]. Лечение аманта-дином в дозе 400 мг/сут ассоциировалось с уменьшением балла максимальной хореи по шкале UHDRS на 18% (против 5% в группе плацебо). В этих исследованиях наблюдались следующие нежелательные реакции: галлюцинации, забывчивость, спутанность сознания, нарушение сна, ажитация и тревога, т.е. явления, характерные для клинической картины БГ [36, 39]. По данным кокрановского метаанализа упомянутых результатов, применение амантадина не влияет на хорею при БГ [35]. Ряд клинических экспертов по БГ находят применение амантадина целесообразным для коррекции хореи, отмечая при этом умеренный эффект этого лекарственного препарата [7].
Рекомендация AAN относительно рилузола основана на неубедительных данных двух двойных слепых РКИ. Первое из них - с участием 537 пациентов с БГ - продолжалось в те-
чение 3 лет [27]. Применение рилузола в дозе 100 мг/сут не приводило к изменению балла хореи, а также оценки поведенческой, когнитивной сфер, функциональной активности и степени независимости в самообслуживании. Как указано в кокрановском обзоре от 2009 г., результаты исследования недвусмысленно показали неэффективность рилузола в дозе 100 мг/сут в лечении пациентов с БГ [35]. Второе клиническое исследование рилузола RID-HD, в котором участвовало 63 субъекта, продолжалось в течение 8 нед [20]. Наблюдавшееся улучшение счета хореи по шкале UHDRS (-2,2) в группе рилузола в дозе 200 мг/сут в сравнении с группой плацебо (+0,7) нивелировалось после поправки на сопутствующее применение нейролептиков. Более того, применение рилузола приводило к устойчивому и выраженному нарушению функции печени, в связи с чем исследователи рекомендовали воздержаться от применения данного препарата в рутинной практике [20]. По этой же причине большинство экспертов в области БГ рекомендуют не применять рилузол при этом заболевании [7].
В рекомендациях AAN рассматривается также вопрос применения синтетического каннабиноида набилона. Они основываются на результатах одного двойного слепого РКИ с перекрестным дизайном с участием 44 субъектов, которое продолжалось в течение 5 нед [8]. Вместе с тем необходимо отметить, что данные этого исследования оказались крайне неоднозначными - разница между группой набилона и группой плацебо по достижению первичных конечных точек не выявлена.
Прочие лекарственные препараты
Клинических исследований по изучению влияния бен-зодиазепинов на хорею при БГ не проводилось. Однако, по данным небольшого количества описаний клинических случаев, могут быть эффективны высокие дозы клоназе-пама [41]. Этот короткодействующий препарат из группы бензодиазепинов наиболее часто применяется специалистами в качестве вспомогательной терапии при наличии у пациента сопутствующей тревоги [7]. Кроме того, клоназе-пам может быть полезен при коррекции миоклоний и дистонии при БГ, а также нарушений сна [34, 38].
Для уменьшения выраженности хореи при БГ предпринимались попытки применения противоэпилептических лекарственных препаратов, таких как леветирацетам и вальпроевая кислота [9, 16, 46, 51,52]. Оба эти препарата способствуют увеличению массы тела и эффективны также в отношении миоклоний при БГ Вместе с тем опыт применения этих лекарственных препаратов ограничен описанием отдельных клинических случаев.
Заключение
В настоящее время доказательная база по препаратам для коррекции хореи при БГ представлена результатами небольшого числа исследований, что ограничивает возможности для составления четких рекомендаций по тера-
Нервные болезни 3*2014 http://atm-press.ru
27
Научный обзор
J
пии этого двигательного расстройства. Тем не менее существует лекарственный препарат с официально одобренным показанием для применения в качестве средства для медикаментозной коррекции хореических гиперкинезов при БГ - тетрабеназин. При отсутствии выраженных психических проявлений БГ (в первую очередь депрессий, суицидальных мыслей, раздражительности, агрессивного поведения) и дисфагии этот препарат следует рассматривать как средство первого выбора для лечения хореи при БГ. В иных случаях целесообразно рассмотреть возможность применения нейролептиков (в первую очередь атипичных) в виде монотерапии или в сочетании с противоэпилептическими препаратами или бензодиазепинами.
Список литературы
1. Adam O.R., Jankovic J. // Neurotherapeutics. 2008. V 5. P 181.
2. Armstrong M.J., Miyasaki J.M. // Neurology. 2012. V. 79. P. 597.
3. Beglinger L.J. et al. // Psychiatry Res. 2010. V. 178. P 414.
4. Bonelli R.M., Hofmann P // Expert Opin. Pharmacother. 2007. V. 8. P 141.
5. Bonelli R.M. et al. // Clin. Neuropharmacol. 2002. V. 25. P 263.
6. Brusa L. et al. // Mov. Disord. 2009. V. 24. P 126.
7. Burgunder J.-M. et al. // PLoS Curr. 2011. V. 3. RRN1260.
8. Curtis A. et al. // Mov. Disord. 2009. V. 24. P 2254.
9. de Tommaso M et al. // Clin. Neuropharmacol. 2005. V. 28. P 280.
10. Deroover J. et al. // Curr. Med. Res. Opin. 1984. V. 9. P 329.
11. Desamericq G. et al. // PLoS One. 2014. V 9. P e85430.
12. Du X. et al. // Front. Neurol. 2013. V. 4. P 81.
13. Fahn S. et al. Principles and Practice of Movement Disorders. Philadelphia, 2011.
14. Fasano A. et al. // Clin. Neuropharmacol. 2008. V. 31. P 313.
15. Frank S. // BMC Neurol. 2009. V 9. P 62.
16. Gatto E.M. et al. // Clin. Neuropharmacol. 2006. V. 29. P 303.
17. Gimenez-Roldan S., Mateo D. // Neurologia. 1989. V. 4. P 282.
18. Girotti F. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1984. V. 47. P 84.
19. Gonzalez V. et al. // J. Neurosurg. 2014. V. 121. P 114.
20. Huntington Study Group // Neurology. 2003. V. 61. P 1551.
21. Huntington Study Group // Neurology. 2006. V. 66. P 366.
22. Heemskerk A.W., Roos R.A. // PLoS Curr. 2012. V. 4. RRN1293.
23. Ho A.K. et al. // Mov. Disord. 2009. V. 24. P 574.
24. Hubers A.A.M. et al. // J. Affect. Disord. 2012. V. 136. P 550.
25. Vesper J. // CHDI’s 9th Annual HD Therapeutics Conference. Palm Springs, 2014. February 24-27. http://chdifoundation.org/2014-conference/#vesper
26. Killoran A., Biglan K.M. // Mov. Disord. 2014. V. 29. P 1404.
27. Landwehrmeyer G.B. et al. // Ann. Neurol. 2007. V. 62. P 262.
28. Moreno Lopez-Sendon J.L. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2014. V. 20. P 260.
29. Lundbeck. Xenazine. http://www.lundbeck.com/upload/us/files/ pdf/Products/Xenazine_PI_US_EN.pdf
30. Maglione M. et al. Off-Label Use of Atypical Antipsychotics: An Update. Santa Monica, 2011. http://effectivehealthcare.ahrq. gov/ehc/products/150/778/CER43_Off-LabelAntipsychotics_ 20110928.pdf
31. Marder K. et al. // Neurology. 2000. V. 54. P 452.
32. Mason S.L., Barker R.A. // Expert Opin. Emerg. Drugs. 2009. V. 14. P. 273.
33. McCusker E.A. et al. // Neurology. 2013. V. 81. P 1141.
34. Mestre T.A., Ferreira J.J. // Parkinsonism Relat. Disord. 2012. V. 18. P. 316.
35. Mestre T. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. V. 3. CD006456.
36. Verhagen Metman L. et al. // Neurology. 2002. V. 59. P 694.
37. Novak M.J., Tabrizi S.J. // BMJ. 2010. V. 340. P c3109.
38. Novak M.J., Tabrizi S.J. // Int. Rev. Neurobiol. 2011. V. 98. P 297.
39. O’Suilleabhain P, Dewey R.B. Jr. // Arch. Neurol. 2003. V. 60. P. 996.
40. Park S.H. // Formulary J. 2013. 2013. November 8. http:// formularyjournal.modernmedicine.com/formulary-journal/ content/tags/antipsychotics/label-use-atypical-antipsychotics-lack-evidence-their-?page=full
41. Peiris J.B. et al. // Med. J. Aust. 1976. V 1. P 225.
42. Priller J. et al. // Mov. Disord. 2008. V. 23. P 1788.
43. Quinn N., Marsden C.D. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985. V. 48. P 292.
44. Roos R.A.C. // Orphanet J. Rare Dis. 2010. V. 5. P 40.
45. Rubinsztein D.C. // Trends Genet. 2002. V. 18. P 202.
46. Carsten S. et al. // BMC Neurol. 2006. V. 6. P 11.
47. Scott L.J. // CNS Drugs. 2011. V 25. P 1073.
48. Simpson M.M. et al. // J. Clin. Psychiatry. 2001. V 62. P 694.
49. Venuto C.S. et al. // Mov. Disord. 2012. V 27. P 31.
50. Videnovic A. // Curr. Treat. Options. Neurol. 2013. V. 15. P 424.
51. ZesiewiczT.A. etal. //Clin. Neuropharmacol. 2005. V. 28. P. 188.
52. Zesiewicz T.A. etal.//Mov. Disord. 2006. V. 21. P. 1998. /
Продолжается подписка на научно-практический журнал
“НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ”
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать” - 380 руб., на один номер - 190 руб.
Подписной индекс 81610.
J
Л
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера” можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
Г
28^
Нервные болезни 3*2014 http://atm-press.ru
