CC BY
71
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2021-12331
Современные подходы к медикаментозной коррекции генитоуринарного менопаузального синдрома
П.В. Козлов, Ю.Э. Доброхотова, И.Ю. Ильина
Кафедра акушерства и гинекологии Лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва
В статье рассматривается генитоуринарный менопаузальный синдром, который является не только медицинской, но и социальной проблемой, влияющей на самочувствие женщины и значительно снижающей качество жизни. Высокая частота встречаемости этой патологии обусловливает актуальность рассматриваемой темы. Описываются причины и состояния, приводящие к развитию генитоуринарного синдрома. Рассматриваются возможные варианты лечения, которые могут быть предложены пациенткам при наличии у них этого патологического состояния. Помимо общепринятых традиционных вариантов лечения описываются альтернативные методы, причем некоторые из них на сегодняшний день не регламентированы в клинических протоколах РФ, однако их знание необходимо.
Ключевые слова: генитоуринарный менопаузальный синдром, постменопауза, вульвоваги-нальная атрофия, диспареуния, никтурия, локальные формы эстриола.
Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) — это симптомокомплекс генитальных и уринальных нарушений, связанных с атрофией эпителия нижних отделов половых путей и мочевого тракта на фоне гипоэстрогении. Термин "генитоуринарный синдром менопаузы" был введен в 2014 г. Международным обществом по изучению сексуального здоровья женщин (International Society for the Study of Women's Sexual Health) и Североамериканским обществом менопаузы (North American Menopause Society, NAMS) для описания совокупности генитальных и мочевых симптомов, связанных с уменьшением уровня циркулирующих эстрогенов и других стероидных гормонов в период менопаузы [1].
Популяционная частота ГУМС у женщин в постменопаузе составляет 27—84%. При этом без проведения эффективной терапии генитоуринарные симптомы прогрессиру-
Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, drkpv@mail.ru
ют, оказывая негативное влияние на качество жизни. Более 25% женщин с ГУМС указывают на снижение самооценки и от 33 до 47% — на негативные последствия для межличностных отношений и брака [2, 3].
Патогенетические механизмы развития ГУМС связаны с общим эмбриональным происхождением генитального тракта и нижних отделов мочевого тракта, сформированных из урогенитального синуса и эктодермы и сохраняющих чувствительность к действию женских половых стероидных гормонов на протяжении всего периода жизни. Рецепторы половых стероидных гормонов выявлены во влагалище, на клетках переходного эпителия вульвовагинального отдела, в уретре, мочевом пузыре и мышцах тазового дна. Эстрогены являются главными регуляторами физиологических процессов, протекающих во влагалище и в нижних отделах мочевыводящих путей. Плотность эстрогеновых рецепторов наиболее высокая во влагалище и снижается по мере приближения к коже. Рецепторы андрогенов
Генитоуринарный менопаузальный синдром
и некоторые специфические ферменты, в том числе ароматаза, превращающая тестостерон в эстрадиол, и 5а-редуктаза 1-го и 2-го типов, преобразующая тестостерон в дигидротестостерон, присутствуют во всех отделах урогенитального тракта. Плотность андрогеновых рецепторов обратная: более низкая экспрессия отмечается во влагалище и более высокая — в наружных половых органах. На фоне гипоэстрогении происходит прогрессивное снижение пролиферативной активности эпителия влагалища и уретры, уменьшение объема сосудистой сети и кровоснабжения с развитием ишемии и атрофии эпителия влагалища, уретры и мочевого пузыря. Атрофические изменения сопровождаются уменьшением парацеллю-лярной проницаемости и продукции влагалищного транссудата, это вызывает сухость влагалища, снижение кислотности и, как следствие, колонизацию урогенитального тракта условно-патогенной микрофлорой. После наступления менопаузы в микробио-ме реже доминируют лактобактерии, а рН (pondus Hydrogenii — показатель кислотности) влагалища повышается [4—6].
Клинические проявления генитальных нарушений, связанных с вульвовагинальной атрофией, развиваются у 10—12% женщин в перименопаузальном периоде и более чем у 75% в постменопаузе. Характерные симптомы включают сухость, зуд и жжение во влагалище (55—60% в постменопаузе), боль и снижение любрикации при половом акте, изменения влагалищного микробиома и рецидивирующие цервико-вагинальные инфекции, атрофию половых губ, клитора, ин-троитальный стеноз и генитальный пролапс. Сухость во влагалище и диспареуния могут возникать в перименопаузе до прекращения менструаций примерно у 37—44% женщин и носить циклический характер [3, 7, 8].
Преобладающей урологической патологией являются нарушения мочеиспускания в виде никтурии, цисталгии, поллакиурии, различные формы недержания мочи и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, частота которых в постменопаузе
составляет от 4 до 18% [9, 10]. При этом наиболее значимой из перечисленных урологических проблем, имеющей не только медицинское, но и социальное значение, драматически влияющей на качество жизни женщины, является недержание мочи. Недержание мочи встречается примерно у 70% женщин после 50 лет и у 90% после 70 лет.
Результатом развития патологических генитоуринарных симптомов является снижение уровня периферического сенсорного восприятия и нарушение сексуальной функции более чем у 50% женщин постменопаузального периода в виде дис-пареунии, посткоитальных кровотечений, снижения полового влечения и возбуждения, оргазмической дисфункции и общего сексуального удовлетворения [11]. Эти симптомы, по мнению большинства сексуально активных пациенток, вызывают наибольшую тревогу [12—14]. Таким образом, сексуальную дисфункцию следует рассматривать в качестве важного компонента ГУМС и вектора комплексной терапии.
Генитоуринарный симптомокомплекс в разной степени выраженности может присутствовать и при иных гипоэстрогенных состояниях, например при первичной недостаточности яичников, хирургической менопаузе, гипоталамической аменорее, в послеродовом периоде и при грудном вскармливании, при лечении агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона или ингибиторами ароматазы (летрозол, анастро-зол, эксеместан), а также при комплексной терапии онкопатологии в гинекологии (хирургическое лечение, лучевая терапия органов малого таза или химиотерапия). Женщины с хирургической менопаузой имеют более тяжелые симптомы ГУМС и более низкий уровень качества жизни по сравнению с женщинами в естественной менопаузе вследствие сопутствующего снижения уровня циркулирующих андрогенов [15]. Индуцированная в результате лечения рака менопауза связана с более тяжелой сексуальной дисфункцией, усиливающейся стрессом, усталостью и депрессией [16, 17].
Рекомендации по ведению больных
Ингибиторы ароматазы снижают вероятность рецидива рака молочной железы, блокируя превращение андрогенов в эстрогены, и вызывают глубокий дефицит эстрогенов и развитие тяжелого ГУМС у большинства пациенток. По сравнению с та-моксифеном ингибиторы ароматазы чаще приводят к развитию сухости влагалища и диспареунии [18—21].
Лечение ГУМС должно проводиться комплексно, с учетом преобладающих симптомов и степени их выраженности, наличия противопоказаний к применению гормональной терапии, а также уровня сексуальной активности пациентки. К сожалению, многие пациентки рассматривают симптомы ГУМС как неизбежную часть процесса старения, а не как медицинскую проблему, хорошо поддающуюся лечению. Около 50% женщин в постменопаузе с симптомами ГУМС не используют никаких методов коррекции данной проблемы [22].
Основные подходы к лечению ГУМС включают применение: 1) любрикантов; 2) интравагинальной (топической) эстро-генотерапии; 3) селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (off-label в РФ); 4) интравагинального дегидроэпиандро-стерона (прастерон, off-label в РФ); 5) интравагинального тестостерона (off-label в РФ); 6) инструментальных методов (пессарии); 7) физиотерапевтических методов. Основной целью лечения ГУМС является облегчение симптомов вульвовагинальной атрофии.
Любриканты. После исключения других причин ГУМС терапия первой линии при слабо и умеренно выраженных симптомах включает негормональные вульвоваги-нальные смазки и увлажняющие средства длительного действия. Основным назначением вагинальных любрикантов является защита слизистых оболочек от травмати-зации при механическом воздействии (половой акт, установка пессария и т.п.). Такое действие достигается за счет создания на поверхности влагалища гелевой пленки, обладающей способностью удерживать
воду, которая затем высвобождается локально, имитируя физиологические вагинальные выделения. Благодаря этому люб-рикант обеспечивает интенсивное увлажнение и тем самым быстро облегчает местные симптомы. Применение вагинальных любрикантов следует рекомендовать при наличии противопоказаний к эстрогенам, слабой выраженности симптомов атрофии, в том числе умеренной сухости влагалища или нежелании пациентки применять гормональную терапию. Однако следует помнить, что любриканты не устраняют причину ГУМС и могут только облегчить дис-пареунию, вызванную сухостью влагалища.
Локальная эстрогенотерапия является наиболее эффективным методом лечения как атрофии урогенитального эпителия, так и различных форм недержания мочи, в том числе у пациенток, принимающих системную комбинированную менопау-зальную гормонотерапию (МГТ). Локальные эстрогены восстанавливают пролиферацию эпителия влагалища, кровоток, нормальную кислотность и влагалищную микробиоту, купируют сухость влагалища и диспареунию. Терапия эстрогенами снижает плотность сенсорных ноцицепторных нейронов во влагалище и уровень дискомфорта, связанного с ГУМС [23]. Локальная эстрогенотерапия имеет преимущество перед любрикантами в восстановлении сексуальной функции [24]. Положительные урологические эффекты связаны со стимуляцией синтеза коллагена, улучшением васкуляризации периуретральной области, шейки мочевого пузыря, снижением амплитуды сокращений детрузора, частоты мочеиспускания. Доказан положительный эффект локальных эстрогенов и при рецидивирующих урогенитальных инфекциях. Низкодозированная вагинальная эстроге-нотерапия доступна в нескольких формах, включая крем (эстрадиол, эстрон и конъ-югированные эстрогены), интравагиналь-ное кольцо с эстрадиолом и вагинальные таблетки с эстрадиолом с аппликатором. Все препараты, рекомендованные NAMS,
Генитоуринарный менопаузальный синдром
доказали эффективность в плацебокон-тролируемых рандомизированных контролируемых исследованиях [7]. Тем не менее по причине недостаточности доказательной базы препараты эстриола не одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для лечения ГУМС у женщин в постменопаузе, однако они активно используются в России в клинической практике. Вместе с тем на российском рынке препаратов локальных эстрогенов лекарственные формы вагинального эстрадиола в настоящее время отсутствуют. Диспареуния и сухость влагалища являются наиболее распространенными показаниями для вагинальной терапии препаратами эстрадиола в низких дозах. Выбор терапии должен учитывать предпочтения пациента, а также степень тяжести атрофии и пролапса тазовых органов. Целесообразно длительное поддерживающее лечение с целью сохранения эффективности и профилактики рецидивов урогени-тальной атрофии, вагинальной инфекции, недержания мочи и пролапса гениталий.
В РФ для местного (вагинального) применения зарегистрированы препараты эст-риола в различных дозах — от 0,03 до 0,5 мг как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями, а также комбинации лиофилизированной культуры лактобакте-рий, 0,2 мг эстриола и 2,0 мг прогестерона. Эстриол назначается в режиме монотерапии или в комбинации с системной МГТ при выраженных симптомах вульвовагиналь-ной атрофии и отсутствии противопоказаний. Лечение эстриолом следует начинать как можно раньше, при появлении первых симптомов ГУМС, прежде чем произойдут необратимые атрофические изменения. Возможно совместное применение локальной эстрогенотерапии с любрикантами.
Ограничений по продолжительности приема локальных эстрогенов нет. Отсутствуют как системные риски низкодозиро-ванных топических эстрогенов, в том числе риск венозных тромбоэмболических
осложнений, онкогинекологических заболеваний, так и их влияние на эндометрий [25, 26]. В то же время следует помнить, что при длительном применении локальных эстрогенов необходимо минимизировать дозу для уменьшения степени системной абсорбции. Минимальное системное всасывание происходит при начальном использовании вагинальных эстрогенов с последующим уменьшением абсорбции по мере созревания урогенитального эпителия. В течение первых 2—3 нед применения возможно повышение уровня эстрадиола в плазме, как правило, в пределах нормального постменопаузального диапазона от 3,1 до 4,9 пг/мл (не более 20 пг/мл) [27, 28]. В некоторых случаях у пациенток с риском развития гиперплазии эндометрия показано назначение гестагенов с целью профилактики развития гиперплазии эндометрия [29]. При этом наиболее целесообразным является гестагенная поддержка в составе системной пероральной МГТ при отсутствии противопоказаний.
Противопоказания к назначению топических эстрогенов включают установленный (в том числе в анамнезе) или подозреваемый рак молочной железы, эстро-гензависимые злокачественные новообразования или подозрение на них (в том числе рак эндометрия), маточное кровотечение, гиперплазия эндометрия, венозная и артериальная тромбоэмболия, острые заболевания печени, инсульт, порфирия, беременность. Побочные эффекты в виде локального раздражения слизистой влагалища, нагрубания и болезненности молочных желез, как правило, не выражены и не нарушают общее самочувствие пациенток.
Комбинированная эстроген-гестагенная МГТ является "золотым стандартом" лечения симптомов менопаузы, как правило, сопутствующих развитию ГУМС. Эффекты системной МГТ на ГУМС и ассоциированную с ним сексуальную дисфункцию многокомпонентны и связаны с положительным влиянием как на психоэмоциональный фон в виде снижения уровня тревоги и депрес-
Рекомендации по ведению больных
сивных состояний, так и на метаболические процессы. Многие исследования показали уменьшение сексуальной дисфункции у женщин в постменопаузе на фоне приема комбинированной МГТ [30—32].
При развитии умеренной и тяжелой дис-пареунии в сочетании с вегетососудистыми расстройствами эффективной медикаментозной стратегией является назначение локальной эстрогенотерапии и системной комбинированной МГТ. При выборе МГТ предпочтение следует отдавать наиболее безопасным удобным формам, обладающим множественными терапевтическими эффектами. Интравагинальное введение стероидов в постменопаузе является менее контролируемым в отношении достигаемой концентрации в плазме крови вследствие более низкой биодоступности по сравнению с пероральными формами. Кроме того, отсутствие системных эффектов топических форм МГТ снижает эффективность коррекции метаболических и нейро-регуляторных расстройств, сопутствующих менопаузе. Благоприятные эффекты пер-оральной МГТ на сексуальную функцию пациенток менопаузального периода обусловлены и действием серотонинергиче-ской системы мозга, которая под влиянием 17р-эстрадиола проявляет анксиолитиче-скую и антидепрессивную активность, способствует снижению уровня личностного стресса и оказывает положительное влияние на психоэмоциональный фон.
Назначение комбинированной пер-оральной МГТ с гестагенами целесообразно для женщин с высоким риском развития рака эндометрия [7]. Однако при выборе препарата системной МГТ необходимо учитывать влияние гестагенного компонента как с точки зрения пролиферативной активности и онкологической безопасности, так и влияния на метаболизм и сексуальную функцию. Препараты гестагенов обладают разной аффинностью по отношению к стероидным рецепторам, с чем могут быть связаны дополнительные нежелательные эффекты. Так, глюкокортикоидная
активность прогестерона и медроксипро-гестерона ацетата потенцирует нарушение углеводного обмена, повышение массы тела и развитие артериальной гипертонии. Системная МГТ с гестагенами, обладающими антиандрогенной активностью, в том числе дроспиреноном и диеногестом, усиливает антиандрогенный эффект и часто приводит к снижению сексуального влечения и возбуждения. Единственным гестагеном, связывающимся только с рецепторами прогестерона и не обладающим иными стероидными эффектами, является дидрогестерон. Женщины в ранней постменопаузе, получавшие комбинированную пероральную МГТ, включающую 17р-эстрадиол и дидрогестерон, имели более высокую балльную оценку сексуального желания, удовлетворения, степени люб-рикации и оргазма по шкале FSFI (female sexual function index — индекс женской сексуальной функции) в сравнении с женщинами, использующими только локальную эстрогенотерапию [33]. Таким образом, с целью профилактики ГУМС и сексуальной дисфункции при назначении МГТ предпочтительнее использовать гестагены с отсутствием антиандрогенного эффекта [34, 35].
Комплексное применение пероральной МГТ и топических эстрогенов оказывает положительное влияние на биоценоз влагалища женщин в постменопаузе, повышая кислотность и эффективно предотвращая патологический рост условно-патогенной микрофлоры, достоверно увеличивая количество влагалищных лактобактерий [34, 35].
Альтернативными методами лечения ГУМС являются пероральные формы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, интравагинальное применение тестостерона и дегидроэпиандростерона, локальная плазмотерапия, а также инъекции гиалуроновой кислоты и ботулини-ческого токсина типа А. Однако данные методы лечения не утверждены к применению на территории РФ.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — синтетические нестероидные
Генитоуринарный менопаузальный синдром
агенты, которые оказывают агонистиче-ское, антагонистическое или нейтральное воздействие на эстрогеновые рецепторы тканей-мишеней. Помимо агонистическо-го эстрогенного влияния на генитальный тракт селективные модуляторы эстроге-новых рецепторов обладают противоопухолевой антиэстрогенной активностью на ранних стадиях некоторых форм рака молочной железы (in vitro и in vivo), оказывают минимальное влияние на эндометрий. Препараты этой группы имеют различное влияние на эпителий урогенитального тракта. Так, например, ралоксифен и та-моксифен не проявляют эстрогенной активности на эпителий влагалища, тогда как ласофоксифен и оспемифен показали агонистический эффект [36]. Оспемифен (деаминоксигидрокситоремифен) — один из основных метаболитов торемифена, был первым соединением, одобренным и рекомендованным FDA в 2013 г. и Европейским агентством лекарственных средств в 2014 г. для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, вызванной ГУМС, в виде пероральной формы в дозе 60 мг в день. Длительное (в течение 1 года) непрерывное применение оспемифена не увеличивает риск рака эндометрия или гиперплазии при непрерывном использовании в течение 1 года [37]. При применении оспемифена купирование симптомов ГУМС наблюдается в течение 4 нед, а положительный эффект сохраняется до 1 года. Оспемифен противопоказан пациенткам с неверифи-цированными аномальными маточными кровотечениями, при проведении терапии рака, инсульте и венозных тромбоэмболи-ческих осложнениях.
В качестве новой парадигмы терапии ГУМС в последние годы получает распространение применение так называемого тканеселективного эстрогенного комплекса.
Тканеселективный эстрогенный комплекс представляет собой сочетание конъюгиро-ванных эстрогенов лошади и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов — ба-
зедоксифена. Пероральный прием конъ-югированных эстрогенов лошади и базе-доксифена в дозе 0,625/20 мг достоверно уменьшает выраженность диспареунии у женщин в постменопаузе, более чем в 56% случаев нормализует трофику урогениталь-ного эпителия и рН с сохранением эффективности в течение 2 лет [38].
Применение интравагинального тестостерона в дозе 150 и 300 мг в режиме монотерапии или совместно с топическим эстрогеном уменьшает диспареунию, повышает увлажненность половых путей и сексуальное удовлетворение по сравнению с плацебо [39, 40]. Однако до настоящего времени отсутствуют убедительные данные о безопасности тестостерона у женщин, а существующие данные клинических испытаний недостаточны для рекомендации использования вагинального тестостерона для купирования ГУМС [41].
Интравагинальный дигидроэпиандросте-рон (ДГЭАС) — стероидный гормон, который является промежуточным звеном в биосинтезе андрогенов и эстрогенов. Пра-стерон (синтетический аналог ДГЭАС) был одобрен FDA и Европейским агентством лекарственных средств в 2016 г. для лечения диспареунии средней и тяжелой степени у женщин в постменопаузе. При интравагинальном применении ДГЭАС превращается не только в эстрогены, но и в андрогены: андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. In vitro воздействие дигидротестостерона на влагалищные глад-комышечные клетки связано со снижением экспрессии некоторых провоспалительных генов, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Положительные терапевтические эффекты у женщин с ГУМС в постменопаузе в виде купирования диспареунии и сухости влагалища, нормализации рН обусловлены ежедневным введением 6,5 мг ДГЭАС [42]. Однако при более редком применении (до 2 раз в неделю и реже) эффективность ДГЭАС не сохраняется [43—45].
Рекомендации по ведению больных
Значимые побочные эффекты при применении интравагинального ДГЭАС отсутствуют. Таким образом, за счет благоприятного профиля безопасности ежедневное топическое применение ДГЭАС является эффективным методом лечения урогени-тальной атрофии и сопутствующих сексуальных симптомов у пациенток в постменопаузе, в том числе при противопоказаниях к эстрогенотерапии. В РФ интраваги-нальные формы ДГЭАС для лечения ГУМС не зарегистрированы.
К новым методикам лечения ГУМС, находящимся в стадии клинических испытаний, следует отнести локальное применение плазмотерапии и гиалуроновой кислоты. В 2018 г. была проведена 2-я фаза пилотного исследования по изучению эффективности аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы крови в сочетании с гиалуроновой кислотой для лечения вульвовагинальной атрофии у 20 женщин в постменопаузе с анамнезом рака молочной железы. У всех участниц наблюдалось уменьшение выраженности сухости влагалища и диспареу-нии, оцениваемых по шкале VHI (vaginal health index — индекс вагинального здоровья), после 6 мес лечения [46]. Однако эти результаты нуждаются в подтверждении, а применяемая методика в настоящее время не регламентирована и не утверждена FDA как эффективная и безопасная.
Инъекции ботулинического токсина типа А в лобково-прямокишечную и лоб-ково-копчиковую мышцы при диспареу-нии показали снижение числа болезненных половых актов [47]. Однако в настоя-
щее время методика локального введения ботулинического токсина находится в стадии изучения и его применение не рекомендуется.
К сожалению, распространение негативных отзывов о недостаточной эффективности разрешенных и утвержденных методов лечения женской сексуальной дисфункции, популяризация так называемых "новых", "технологичных", "биоидентичных" методов коррекции и привлечение общественного внимания к рекламным акциям и "советам" публичных личностей может побудить женщин к применению процедур с недоказанной долгосрочной эффективностью, таких как "вагинальное омоложение", и отказу от хорошо изученных методов лечения с подтвержденными эффективностью и безопасностью [48].
Таким образом, наиболее эффективной и безопасной медикаментозной терапией ГУМС является низкодозовая локальная эстрогенотерапия в сочетании с комбинированной пероральной МГТ с дидро-гестероном, оказывающей системное метаболическое действие и положительно влияющей на весь комплекс патологических нарушений, сопутствующих менопаузе. В качестве альтернативных подходов терапии ГУМС международными профессиональными медицинскими сообществами рекомендованы интравагинальный прастерон, оспемифен и тканеселектив-ный эстрогенный комплекс [49].
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Modern Approaches to Drug Correction of Genitourinary Menopausal Syndrome P.V. Kozlov, Yu.E. Dobrokhotova, and I.Yu. Ilyina
The article deals with genitourinary menopausal syndrome, that is not only medical, but also social problem that affects woman's well-being and significantly reduces the quality of life. The high incidence of the syndrome determines the relevance of the topic under consideration. The causes and conditions leading to the development of genitourinary syndrome are described. Possible treatment options that can be offered to patients are considered. In addition to generally accepted traditional treatment options, alternative methods are described, and some of them are currently not regulated in clinical protocols of the Russian Federation, but their knowledge is necessary. Key words: genitourinary menopausal syndrome, postmenopause, vulvovaginal atrophy, dyspareunia, nocturia, local forms of estriol.
