CC BY
45
Современные подходы к лечению рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина
Корень Т.А., Шепетько М.Н.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Koran T, Shapetska M.
Belarusian State Medical University, Minsk
Contemporary strategies in treatment of refractory and recurrent Hodgkin lymphoma
Резюме. При лечении лимфомы Ходжкина за последние десятилетия достигнуты хорошие результаты, однако встречаются резистентные к препаратам первой линии химиотерапии формы заболевания или возникают рецидивы, последующее лечение которых характеризуется низкой эффективностью, что влияет на общую выживаемость. Современная тактика лечения пациентов с рефрактерной и рецидивной формами заболевания включает использование полихимиотерапии второй линии, за которой следует высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Прогностическим фактором, влияющим на выживаемость, является ответ опухоли на индукционную химиотерапию перед высокодозной химиотерапией. Новым подходом к преодолению химиорезистентности опухоли явилось внедрение в клиническую практику таргетных препаратов, среди которых выделяется конъюгат моноклонального антитела и химиотерапевтического агента брентуксимаб ведотин.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, рецидивные и рефрактерные формы, новые стратегии лечения, таргетная терапия, брентуксимаб ведотин.
Медицинские новости. — 2017. — №11. — С. 34—40. Summary. Good results have been achieved in the treatment of Hodgkin lymphoma in recent decades, however, resistant to the first line of chemotherapy forms or relapses occur. This significantly reduces the effectiveness of subsequent treatment of patients and affects overall survival. Contemporary strategies in treatment of patients with refractory and relapsing Hodgkin lymphoma include second-line schemes of chemotherapy which followed by high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation. The prognostic factor for survival is response of tumor to induction before high-dose chemotherapy. A new option for overcoming of tumor chemoresistance was the introduction into clinical practice of targeted drugs, among them antibody-drug conjugate brentuximab vedotin is of particular importance. Keywords: Hodgkin lymphoma, recurrent and refractory forms, new treatment, target therapy, brentuximab vedotin. Meditsinskie novosti. - 2017. - N11. - P. 34-40.
По данным проекта Всемирной организации здравоохранения GLOBOCAN, в 2012 году в мире было зарегистрировано 65 950 случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ) и 25 469 случаев смерти от нее. Ситуация с заболеваемостью ЛХ, согласно данным того же источника, выглядит следующим образом: среди мужчин заболеваемость достигает 2 , 40/0000, смертность - 0 , 90/0000; среди женщин заболеваемость - 2 , 70/0000, смертность - 0 , 60/0000; общая заболеваемость - г50^ смертность - о,70/0000 [1].
В 2015 году в Республике Беларусь показатель заболеваемости ЛХ с использованием мирового стандарта World составил 2,80/0000, смертности -0 , 60/0000, пятилетняя скорректированная выживаемость по всем стадиям - 82%. В 2015 году выявлено 277 первичных пациентов, при этом более 5 лет на диспансерном учете состояло 3329 человек [2].
ЛХ имеет несколько пиков заболеваемости: первый приходится на возраст от 15 до 30 лет, второй - старше 55 лет.
Люди, перенесшие заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна - Барр, а также лица с иммунодефицитными состояниями болеют значительно чаще [1, 3].
Данная статья посвящена актуальным вопросам, касающимся повышения эффективности и безопасности лечения ЛХ.
Стадирование и прогностические группы
Перед началом лечения ЛХ осуществляется стадирование на основании классификации Ann Arbor в модификации Cotswold [4]. Выделяют четыре стадии заболевания, в каждой из которых
Выделяют следующие прогностические группы пациентов:
• группа благоприятного прогноза при локальных стадиях (I и II стадии без факторов риска);
• группа неблагоприятного прогноза при локальных стадиях (I и II стадии с факторами риска);
• группа пациентов с распространенными стадиями (III, IV) и НБ стадией с большой массой опухоли в средостении или экстранодальными поражениями (табл. 1).
Для распространенных стадий ЛХ дополнительно учитывается 7 показа-
По данным проекта Всемирной организации здравоохранения GLOBOCAN, в 2012 году в мире было зарегистрировано 65 950 случаев лимфомы Ходжкина (ЛХ) и 25 469 случаев смерти от нее
указывается отсутствие (А) или наличие (Б) хотя бы одного из общих симптомов (потеря массы тела более 10% за последние 6 месяцев, профузный ночной пот, необъяснимые подъемы температуры выше 38 °С в течение 3 дней).
телей, так называемый Международный прогностический индекс (МПИ) (табл. 2).
Каждый фактор оценивается как 1 балл. Чем больше баллов, тем хуже прогноз.
Некоторые исследователи предлагают в качестве прогностических факторов
ВЯЯЯЯИЯП Прогностические группы для выбора тактики терапии при лимфоме Ходжкина
Прогностическая группа EORTC/GELA GHSG
Ранние стадии, благоприятный прогноз Стадии 1-11 (наддиафрагмальное поражение) без факторов риска Стадии I-II (наддиафрагмальное поражение) без факторов риска
Ранние стадии, неблагоприятный прогноз Стадии 1-11 (наддиафрагмальное поражение) >1 фактора риска Стадии I, IIA >1 фактора риска Стадии 11Б с факторами риска C или D, но без А и В
Распространенные стадии Стадии НМУ Стадия 11Б с факторами риска А и В Стадии III-IV
Факторы риска А - массивное поражение средостения* В - возраст >50 лет С - повышение СОЭ** D - поражение >4 областей лимфатических коллекторов А - массивное поражение средостения* В - наличие экстранодального поражения C - повышение СОЭ** D - поражение >3 областей лимфатических коллекторов
Примечание: * - диаметр опухоли более 1/3 от максимального горизонтального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме; ** - СОЭ >50 мм/ч при стадии А и >30 мм/ч при стадии В; EORTC - Европейская организация по изучению и терапии рака; GELA - Французская группа по изучению лимфом у взрослых; GHSG - Немецкая группа по изучению лимфомы Ходжкина.
другие биохимические и молекулярно-генетические показатели, в частности уровень лактатдегидрогеназы, соотношение количества лимфоцитов к моноцитам и др. [5].
Принципы лечения
Планирование лечения осуществляется с учетом прогностической группы, к которой отнесен пациент, и МПИ.
Наилучшие результаты отмечаются в группе пациентов 1-11 стадии без факторов риска, которая составляет 30%.
Стандартом лечения ранних стадий с благоприятным прогнозом является проведение 2-4 циклов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме ABVD с последующим консолидирующим облучением в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр на зоны исходного поражения (разовая очаговая доза 2 Гр 5 дней в неделю). Пятилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, у данной группы пациентов составляет >90%, общая выживаемость (ОВ) >95% [6]. Ограничение до 4 циклов ПХТ более предпочтительно, за исключением тех случаев, когда вовлечены более 2 зон, присутствует экстранодальное поражение, массивные конгломераты и повышенный уровень СОЭ [7], а также с учетом результатов по-зитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Стандартом лечения ранних стадий с неблагоприятным прогнозом является проведение 4-6 циклов ПХТ по схеме ABVD в комбинации с лучевой терапией на зоны исходного поражения в СОД 30 Гр. При использовании этой программы выживаемость, свободная от неудач лечения, также высока и составляет 85%, 5-летняя ОВ - 90%. [5]. Пациентам моложе 60 лет можно проводить более интенсивное лечение, включающее 2 цикла ВЕАСОРРезс с последующими 2 циклами ПХТ по схеме ABVD и облучением зон исходного поражения в сОд 30 Гр. Данная схема позволяет увеличить
3-летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения, но обладает гона-дотоксичным воздействием. С целью сохранения фертильности пациентам детородного возраста предлагается
криоконсервация сперматозоидов, применение гормональных контрацептивов и гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин.
Стандартом лечения распространенных стадий является химиотерапия. Лучевая терапия показана при наличии больших остаточных масс после проведения химиотерапии. В мире существует много вариантов лечения этой группы пациентов, однако главной задачей является достижение полной и стойкой ремиссии на первой линии терапии.
Пациентам моложе 60 лет без симптомов интоксикации и с МПИ 0-2 проводят 6 циклов ПХТ по схеме ABVD при достижении полной ремиссии после 4 циклов либо 8 циклов при частичной ремиссии после 4 циклов. В последнем случае после 4 циклов возможно проведение 2 циклов ПХТ по схеме ABVD
с последующей лучевой терапией на остаточные опухолевые лимфатические узлы. Альтернативной лечебной тактикой при МПИ 3-7 у пациентов в возрасте до 60 лет является назначение
ВЯЯЯИЯН Международный прогностический индекс
Показатель Значение
Сывороточный альбумин <40 г/л
Гемоглобин <105 г/л
Пол Мужской
Возраст > 45 лет
Стадия IV
Лейкоциты > 15*109/л
Лимфоциты <8% при подсчете формулы крови или <0,6*109/л
П ри меч а н ие : Международный прогностический индекс - International Prognostic Scale (IPS).
6-8 циклов по схеме ВЕАСОРРезс с последующим облучением резидуальных опухолевых масс в СОД 30 Гр. Данная схема приводит к лучшим показателям времени, свободного от неудач лечения, и увеличивает 5-летнюю ОВ на 10%, однако режим отличается повышенной токсичностью и требует применения гранулоцитар-ных колониестимулирующих факторов [8].
Для пациентов старше 60 лет терапией выбора является режим ПХТ по схеме ABVD с облучением остаточной опухоли в СОД 30 Гр.
Выделяют четыре стадии заболевания, в каждой из которых указывается отсутствие (А) или наличие (Б) хотя бы одного из общих симптомов (потеря массы тела более 10% за последние 6 месяцев, профузный ночной пот, необъяснимые подъемы температуры выше 38 °С в течение 3 дней)
Критерии противоопухолевого ответа. Рефрактерные и рецидивные формы
Критериями противоопухолевого ответа на лечение являются:
• полный ответ - сокращение опухолевых узлов до максимального размера менее 2 см в диаметре;
• частичный ответ - сокращение опухолевых узлов более 70% от первоначального объема;
• стабилизация - сокращение объема опухоли до 70%;
• отсутствие ответа - сохранение опухоли в первоначальном объеме;
• прогрессирование - увеличение объема опухоли [9].
Под первичной рефрактерностью (резистентностью) понимают регрессию опухолевых очагов менее 50% после 4-6 курсов химиотерапии либо прогрессирование заболевания в течение 90 дней после ее окончания, а также прогрессирование во время индукционной терапии, частичный или недолговременный ответ (<60 дней) на нее. О прогрессировании говорят, если наблюдается увеличение размеров опухолевых образований более 25% от их минимальных размеров, достигнутых в процессе лечения, и/или появление хотя бы одного нового очага поражения.
Рецидивы делятся на ранние, возникающие до 12 месяцев после окончания лечения, и поздние, развивающиеся через год и позже после последнего курса химио- или лучевой терапии. В целом, 5-10% пациентов с ЛХ рефрактерны к терапии первой линии, у 10-30% - возникают рецидивы, причем в 90% случаев они наступают в течение первых двух лет после завершения лечения [10, 11].
К вторично рефрактерным относят случаи отсутствия лечебного эффекта при лечении рецидивов заболевания.
К факторам риска первично-рефрактерного течения ЛХ с неблагоприятным прогнозом по данным различных авторов относят: массивное опухолевое поражение, проведение химиотерапии без лучевой терапии в первой линии, наличие симптомов интоксикации. Факторами риска рецидивов определены: массивное опухолевое поражение, нарушение режимов химиотерапии, возраст старше 45 лет, позднее (по истечении 12 месяцев
с момента появления первых симптомов заболевания) противоопухолевое лечение.
Вторичная рефрактерность определена как фактор неблагоприятного прогноза. К неблагоприятным прогностическим факторам при терапии второй линии отнесены также: общее состояние пациента по шкале Карнов-ского менее 80%, наличие поражения более 1 экстранодальной локализации, симптомы интоксикации, вовлечение 5 и более областей лимфатических узлов, появление новых экстранодаль-ных очагов, повышение уровня лак-татдегидрогеназы, поражение костей, первичная рефрактерность [6, 12, 13].
Особенности ведения рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина
Помимо стандартных методов диагностики, в клиническую практику в последнее время вошла ПЭТ с 18-фтордезоксиглюкозой. Данный метод отличается высокой информативностью при первичном стадирова-нии ЛХ и определении излеченности после завершения курса лечения, а также широко используется для промежуточной оценки ответа опухоли на лечение после 2-4 циклов химиотерапии (рестадирование). Это позволяет стратифицировать пациентов на тех, кто может быть излечен укороченной программой, и тех, кому требуется
стандартное или интенсифицированное лечение. Кроме того, ПЭТ служит индикатором прогноза неудач лечения при распространенных стадиях заболевания. ПЭТ позволяет выявить пациентов с недостаточным ответом на терапию первой линии и, как следствие, дает возможность коррекции лечения в зависимости от опухолевого ответа, чтобы достичь высокой частоты излечения, минимизировав острую и отсроченную токсичность.
ПЭТ используется также для дифференциальной диагностики между остаточной опухолевой массой и фи-
бронекротической тканью после завершения лечения. С целью уменьшения количества ложноположительных результатов ПЭТ выполняется не ранее чем через 3 недели после завершения химиотерапии и через 8-12 недель после лучевой терапии. При наличии очагов гиперметаболизма после завершения лечения рекомендуется выполнение биопсии этих очагов. При отрицательном результате ПЭТ рецидивы возникают в 15% случаев, при наличии очагов гиперметаболизма (положительный результат ПЭТ) - в 60%[14].
Оценка эффекта лечения по результатам ПЭТ осуществляется по 5-балльной шкале критериев Deauville [15]:
• 1 - нет очагов гиперфиксации в ранее определяемых зонах поражения;
• 2 - накопление в ранее определяемой зоне поражения не более, чем накопление над дугой аорты;
• 3 - накопление в ранее определяемой зоне более, чем накопление над дугой аорты, но не более, чем накопление в печени;
• 4 - накопление в ранее определяемой зоне более, чем накопление в печени;
• 5 - существенное увеличение накопления в определяемых ранее зонах поражения или появление ранее неопределяемых очагов гиперметаболизма.
Регрессия считается полной при наличии критериев 1-3, частичная - при
наличии критериев 4-5, но при этом имеется существенное по сравнению с исходным снижение гиперметаболизма в зонах поражения; стабилизация/ прогрессирование заболевания отмечается при наличии критериев 4-5, но без существенного по сравнению с исходным показателем снижения уровня гиперметаболизма в зонах поражения [16, 17].
При частичной регрессии, стабилизации или прогрессировании заболевания проводится рестадирование, а при сомнениях в полноте эффекта лечения - биопсия остаточной опухоли.
Под первичной рефрактерностью (резистентностью) понимают регрессию опухолевых очагов менее 50% после 4-6 курсов химиотерапии либо прогрессирование заболевания в течение 90 дней после ее окончания, а также прогрессирование во время индукционной терапии, частичный или недолговременный ответ (<60 дней)
При поздних рецидивах необходимо выполнять биопсию пораженного лимфатического узла или другого очага опухолевого процесса с целью исключения вторичной лимфомы или другой опухоли либо неопухолевых заболеваний. С помощью ПЭТ можно выбрать лимфатический узел
с максимальной метаболической активностью, наиболее подходящий для биопсии.
Лечение пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами лимфомы Ходжкина
Благодаря внедрению в клиническую практику эффективных программ терапии первой линии удается добиться длительной ремиссии у 80-95% пациентов с ранними (МО стадиями заболевания и у 50-70% лиц с распространенным процессом (Ш-М стадии) [18].
Однако у 10-15% пациентов при ранних стадиях и у 30-50% при распространенном процессе проведение адекватной терапии первой линии не позволяет достичь полной ремиссии из-за химиорезистентности, у части пациентов возникает рецидив после достижения ремиссии [19]. В таких случаях эффективность последующего лечения существенно снижается. Почти все пациенты с первично-резистентной к стандартной химиотерапии опухолью умирают в течение 8 лет. Двадцатилетняя ОВ для лиц с ранними рецидивами составляет 11%, с поздними рецидивами - 22% [14].
В настоящее время оптимальная тактика лечения при рефрактерном или рецидивирующем течении ЛХ остается дискутабельной.
При поздних рецидивах, возникших после нескольких лет полной ремиссии, прогноз является более благоприятным. Для лечения используются те же подходы, что и при первичных опухолях с учетом прогностических факторов и МПИ. Полная ремиссия может быть достигнута при повторном применении
той же схемы химиотерапии первой линии либо при использовании других схем первой линии, не обладающих перекрестной резистентностью.
Относительно удовлетворительные результаты отмечены при рецидивах после радикальной лучевой терапии, когда ремиссия может быть достигнута
в 90% случаев при использовании ПХТ первой линии любыми схемами, в итоге безрецидивная выживаемость приближается к 60-70%. Частота полных ремиссий в группе пациентов с поздними рецидивами составляет 75%, а 10-летнее безрецидивное течение в группе с повторной полной ремиссией - 45%, однако ОВ почти вдвое ниже из-за вторичных лейкозов, других опухолей и осложнений терапии [20].
Результаты лечения пациентов с ранними рецидивами существенно хуже. Проведение химиотерапии первой линии этим пациентам нецелесообразно. Наиболее неблагоприятным является
прогноз при резистентных формах ЛХ. При лечении вторых и последующих рецидивов прогноз также неутешительный. С каждым последующим рецидивом уменьшается длительность ремиссий.
Противорецидивная терапия должна быть более интенсивной, чем первичная, с комбинацией препаратов, существенно отличающихся по механизму воздействия на опухолевые клетки. Использование схем химиотерапии второй линии, включающих цитостатики, не имеющих перекрестной резистентности с препаратами первой линии (CEI? CEM, CEVD, IGEV ICE, dexa-BEAM, mini-BEAM, DHA? IVOx и др.), позволяет добиться ремиссии у 30-50% пациентов с ранними рецидивами и резистентными формами, однако долговременная безрецидивная/
бессобытийная выживаемость не превышает 10-30% [11, 19]. В последние годы предложено немало схем второй линии терапии, но добиться существенного повышения эффективности лечения не удается.
Известно, что повышение доз цито-статиков может преодолеть механизмы резистентности опухолевых клеток, однако увеличение дозы лимитируется тканевой и органной токсичностью, в первую очередь, миелотоксичностью, при этом дальнейшая эскалация дозы может привести к фатальной аплазии костного мозга. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток позволяет относительно безопасно увеличить дозы цитостатиков за счет быстрого и эффективного восстановления нормального трехросткового кроветворения после высокодозной химиотерапии (ВДХ). Аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) является методом коррекции миелотоксичного эффекта противоопухолевых препаратов.
Методика ВДХ с последующей АТСК нашла широкое применение при лечении пациентов с неблагоприятным течением ЛХ, что позволяет, по данным рандомизированных исследований, существенно увеличить выживаемость.
Основными показаниями к ВДХ с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток являются ранние и повторные/множественные рецидивы. Применение этого метода у первично-резистентных пациентов, а также при третьем и последующих рецидивах менее успешно.
Противопоказаниями к ВДХ являются: отсутствие стойкой (менее 4-6 недель) полной или частичной ремиссии, статус по шкале ECOG более 2, снижение фракции сердечного выброса до 60% и менее, наличие функциональной легочной недостаточности, неконтролируемая инфекция [20].
Современная тактика лечения пациентов с рефрактерной и рецидивной формами заболевания включает использование ПХТ второй линии (терапия
Рецидивы делятся на ранние, возникающие до 12 месяцев после окончания лечения, и поздние, развивающиеся через год и позже после последнего курса химио- или лучевой терапии. В целом, 5-10% пациентов с лимфомой Ходжкина рефрактерны к терапии первой линии, у 10-30% - возникают рецидивы, причем в 90% случаев они наступают в течение первых двух лет после завершения лечения
ПЭТ с 18-фтордезоксиглюкозой отличается высокой информативностью при первичном стадировании ЛХ и определении излеченности после завершения курса лечения, а также широко используется для промежуточной оценки ответа опухоли на лечение после 2-4 циклов химиотерапии
«спасения»), за которой следует ВДХ с АТСК. Вначале проводится индукционная терапия 2-4 циклами ПХТ схемами второй линии, не содержащими алкилирующие препараты, активно подавляющие гемопоэз, что позволяет обеспечить полноценный забор стволовых клеток. Основная цель этого этапа - уменьшение опухолевой массы, мобилизация стволовых клеток перед ВДХ, а также определение химиочув-
ствительности опухоли. Ранее использовались различные предтрансплан-тационные режимы ПХТ, от многих в дальнейшем отказались. Так, схемы dexa-BEAM и mini-BEAM позволяют достичь хорошего ответа более чем у 50% пациентов, однако они имеют высокую токсичность и риск развития летальных исходов, обусловленных непосредственно терапией. Кроме того, кармустин и мелфалан, входящие в их состав, обладают выраженной миелотоксичностью и ухудшают эффективность мобилизации стволовых клеток. Поэтому в настоящее время такие схемы перед планируемой ВДХ не рекомендуются. Курсы ПХТ второй линии на основе платины ASHAP ICE, DHAP оказались более эффективными и по степени ответа опухоли на терапию, и по эффективности мобилизации стволовых клеток. Антиметаболит пиримидина гемцитабин продемонстрировал общий ответ более чем у 40% пациентов при более низкой токсичности в сравнении с другими цитостатическими препаратами [21, 22]. При использовании курсов IGEV в терапии первично-рефрактерных форм и рецидивах ЛХ количество пациентов, имевших полный ответ, было значительно выше по сравнению с другими режимами при низком уровне токсичности. У прогностически наиболее неблагоприятной группы пациентов с первично-рефрактерной опухолью полный ответ на индукционную терапию достигается в 33% случаев. Курс IGEV продемонстрировал также хороший мобилизационный потенциал [23].
После достижения в процессе индукционной терапии полной или частичной ремиссии длительностью не менее 4 недель выполняется мобилизация клеток-предшественников кроветворения колониестимулирую-щими факторами, забор этих клеток из периферической крови и/или костного мозга, а затем для консолидации достигнутого эффекта проводится этап ВДХ.
В ходе многочисленных исследований доказано, что ответ на химиотерапию второй линии перед ВДХ является единственным прогностическим фактором, коррелирующим с выживаемостью. Пациенты с полным ответом на индукционную терапию имеют значительно лучшие результаты ВДХ с АТСК, чем пациенты с худшим ответом (97% бессобытийной выживаемости против 18%) [24]. Как правило, при отсутствии ответа на химиотерапию второй линии и особенно при прогрессировании на фоне индукционной терапии ВДХ не проводится.
Для достижения полной или частичной ремиссии предлагается ряд агрессивных предтрансплантацион-ных методик, к которым относятся двухступенчатый протокол М^КСС со стандартной или высокодозной немиелоаблативной химиотерапией второй линии и высокодозная последовательная химиотерапия (введение высокодозного циклофосфамида в сочетании с метотрексатом, винкри-стином и этопозидом с последующим
проведением ВДХ и АТСК) [25]. В протоколе М^КСС пациенты, устойчивые к химиотерапии второй линии, имели в 60% случаев бессобытийную 10-летнюю выживаемость против 17% при отсутствии эффекта на вторую линию,
а при последовательной высокодо-зной химиотерапии частота полных ремиссий у первично-резистентных пациентов составила 42% [26].
В ряде случаев после неудачной ВДХ у молодых пациентов добиться улучшения выживаемости можно с помощью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с немиелоаблативным кондиционированием, при которой цитотоксиче-ский механизм противоопухолевых препаратов дополняется донорским противоопухолевым иммунитетом, реализуемым в реакции «трансплантат против опухоли». Немиелоаблативные режимы кондиционирования обеспечивают миелосупрессию, достаточную для приживления трансплантата, и выраженный эффект «трансплантат против опухоли». Снижение доз хи-миопрепаратов позволило уменьшить смертность по сравнению с миелоабла-тивными режимами при сохранении эффективности. В то же время данная методика пока не нашла широкого применения ввиду худшей переносимости и недостаточной изученности.
Новые стратегии лечения рефрактерных и рецидивных форм лимфомы Ходжкина
Недостаточная эффективность существующих программ лечения при первично-рефрактерных формах ЛХ и ранних рецидивах обусловливает поиск новых препаратов и режимов лечения, позволяющих преодолеть химиорези-стентность опухоли.
Одним из таких препаратов является цитостатик бендамустин, совмещающий в себе три функциональные группы (бензимидазольное кольцо, производное азотистого иприта и остаток масляной кислоты) и обладающий только частичной перекрестной резистентностью
с другими алкилирующими препаратами и антиметаболитами. Применение препарата продемонстрировало высокую эффективность у пациентов с рецидивными и рефрактерными формами ЛХ при использовании его в качестве
Благодаря внедрению в клиническую практику эффективных программ терапии первой линии удается добиться длительной ремиссии у 80-95% пациентов с ранними (1-11) стадиями заболевания и у 50-70% лиц с распространенным процессом (ш-М стадии)
Для достижения полной или частичной ремиссии предлагается ряд агрессивных предтрансплантационных методик, к которым относятся двухступенчатый протокол MSKCC со стандартной или высокодозной немиелоаблативной химиотерапией второй линии и высокодозная последовательная химиотерапия
компонента режимов кондиционирования, а также до и после ВДХ с ауто- и аллотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [27].
Ингибитор протеасом бортезомиб изучается при резистентных и рецидивных формах ЛХ. У серьезно предлеченных пациентов [28] этот препарат показал минимальную активность, поэтому проводятся исследования, направленные
на изучение его активности в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Изучается эффективность при рецидивных и рефрактерных формах ЛХ иммуномодулятора леналидомида и других препаратов [29, 30].
В последние годы при многих злокачественных новообразованиях стала использоваться таргетная терапия с применением моноклональных антител (МАТ). Диагностическими клетками классической ЛХ являются клетки Березовского - Рид - Штернберга, которые экспрессируют антигены CD15, CD30. Среди всех антигенов CD30 оказался наиболее перспективным для синтеза МАТ против него. В исследованиях III фазы гуманизированное МАТ SGN-30 показало умеренный противоопухолевый эффект и низкую токсичность. Перспективным может явится использование МАТ совместно с химиотерапией, что может повысить эффективность лечения [32].
Новым подходом в терапии рефрактерных и рецидивных форм ЛХ явилось внедрение в клиническую практику препарата брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин ^N-35) представляет собой конъюгат анти^30 МАТ и ковалентно связанного с ним химиопрепарата монометилауристати-на Е (ММАЕ), являющегося ингибитором полимеризации тубулина. Брентуксимаб ведотин связывается с рецепторами CD30 на поверхности опухолевых клеток, проникает внутрь клетки и поступает в лизосомы, где подвергается протеолизу с высвобождением ММАЕ. Химиотерапевтический агент связывается с тубулином, приводит к разрушению микротубулярной сети, блокирует
G2/M-переход в клеточном цикле, что приводит к остановке деления клетки и апоптозу. Иммуногенная гибель клетки вызывает активацию собственной иммунной системы организма, что способствует активному распознаванию опухолевых клеток и их уничтожению. Это связано прежде всего с тем, что ММАЕ индуцирует стресс эндоплазма-тического ретикулума и выработку ак-
тивных форм кислорода с последующей экспрессией поврежденных структур на поверхности клетки. Кроме того, после реализации основного действия фракция свободного MMAE диффундирует из погибших CD30-позитивных клеток, вызывая уничтожение клеток микроокружения опухоли [33]. Данный уникальный и комплексный механизм действия препарата продемонстрировал хорошие результаты. Адресная доставка антитела в опухолевую клетку позволила не только увеличить эффективность лечения, но и снизить токсичность лекарственного воздействия. Это особенно важно для пациентов с рецидивирующей или резистентной формой заболевания, в том числе при планировании трансплантации собственных или донорских стволовых клеток [34].
Брентуксимаб ведотин был одобрен FDA в августе 2011 года и EMA в октя-
бре 2012 года для лечения пациентов с CD30-позитивной ЛХ после неудачи АТСК или после неудачи двух предыдущих линий химиотерапии, если АТСК нецелесообразна, что нашло отражение в рекомендациях ESMO и NCCN [35-37].
Результаты регистрационного клинического исследования с включением пациентов с ЛХ, у которых АТСК и
в среднем четыре схемы химиотерапии оказались неудачными (n=102), показали, что 73% (95% доверительный интервал (ДИ) 65-83) ответили на терапию брентуксимабом ведотином, в том числе у 32% (95% ДИ 23-42) была отмечена полная ремиссия, а у 40% (95% ДИ 32-49) - частичная. Длительность ответа в среднем составила 6,7 (95% ДИ 1,3-21,9) месяца [38]. Недавно были опубликованы результаты пятилетнего наблюдения за этими пациентами [39]. Медианы ОВ и времени без прогресси-рования составили 40,5 и 9,3 месяца соответственно. Лучшие результаты зарегистрированы у пациентов, имевших полную ремиссию, у которых расчетная 5-летняя ОВ и выживаемость без про-грессирования составили 64% и 52% соответственно. При этом брентуксимаб ведотин продемонстрировал приемлемый профиль безопасности.
В 2015 году стали доступны результаты исследования III фазы по оценке целесообразности применения брентуксимаба ведотина после АТСК у взрослых пациентов с CD30-положительной ЛХ при повышенном риске развития рецидива или прогрес-сирования заболевания на протяжении одного года, что позволило расширить клинические показания применения препарата [40]. Кроме того, у отдельных пациентов брентуксимаб ведотин с успехом используется в качестве терапии второй линии до ВДХ с АТСК, чтобы свести к минимуму использо-
вание более интенсивных режимов химиотерапии [41].
Поиск инновационных подходов к терапии рефрактерных и рецидивных форм ЛХ продолжается. В мае 2016 года FDA одобрило МАТ ниволумаб для лечения пациентов с классической ЛХ, у которых диагностирован рецидив или прогрессирование после
Полная ремиссия может быть достигнута при повторном применении той же схемы химиотерапии первой линии либо при использовании других схем первой линии, не обладающих перекрестной резистентностью
Новым подходом в терапии рефрактерных и рецидивных форм ЛХ явилось внедрение в клиническую практику препарата брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин связывается с рецепторами Сй30 на поверхности опухолевых клеток, проникает внутрь клетки и поступает в лизосомы, где подвергается протеолизу с высвобождением ММАЕ. Химиотерапевтический агент связывается с тубулином, приводит к разрушению микротубулярной сети, блокирует G2/M-переход в клеточном цикле, что приводит к остановке деления клетки и апоптозу. Иммуногенная гибель клетки вызывает активацию собственной иммунной системы организма, что способствует активному распознаванию опухолевых клеток и их уничтожению
АТСК и применения брентуксимаба ведотина. В основу регистрации были положены результаты исследований II фазы CheckMate 205 и I фазы CheckMate 039 с анализом эффективности лечения 95 пациентов. В группе лечения ниволумабом частота объективного ответа составила 65% (95% ДИ 55-75), полного ответа - 7% (95% ДИ 3-15), частичного ответа - 58% (95% ДИ 47-68), средняя продолжительность ответа - 8,7 месяца [42, 43].
В марте 2017 года еще одно МАТ пембролизумаб получило ускоренное одобрение FDA для лечения пациентов с ЛХ. Препарат зарегистрирован для применения у взрослых и детей с рефрактерной или рецидивной ЛХ после 3 и более предшествующих линий терапии. В основу регистрации легли данные исследования KEYNOTE -087 (n=210), в котором продемонстрирована частота объективного ответа в группе с пембро-лизумабом в среднем 67% (95% ДИ 62-75), полный и частичный ответ - 22% и 47% соответственно. Медиана времени наблюдения составила 9,4 месяца, средняя продолжительность ответа -11,1 месяца [44].
Следует ожидать подтверждение этих данных в клинических исследованиях III фазы и в условиях реальной клинической практики.
Заключение
Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в лечении лимфомы Ходжкина, остаются проблемы, связанные с эффективностью терапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом: с первично-рефрактерным и рецидивирующим течением заболевания, в том числе после высокодо-зной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. В последние годы благодаря научной разработке и внедрению в мировую клиническую практику новых таргетных лекарственных средств появилась возможность достижения ремиссии и полного излечения и в этой сложной группе пациентов. Необходима разработка
алгоритмов систематического и рационального применения инновационных лекарственных технологий в условиях Республики Беларусь. Это позволит улучшить выживаемость пациентов с рефрактерными/рецидивными формами лимфомы Ходжкина и приблизить результаты лечения этой наиболее проблемной группы к наблюдаемым у первично-излеченных пациентов без интенсификации схем традиционной химиотерапии и при приемлемом уровне безопасности терапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
I. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence,
Mortality and Prevalence Worldwide, 2012., 2 Статистика онкологических заболевании
в 'Республике Беларусь (2006-2015) / Под ред.
О.Г. Суконко. - Минск, 2016. - 280 с.
3. Dinand V, et al. // Indian Pediatr. - 2015. - Vol.52, N8. - P.681-685.
4. Lister TA, et al. // J. Clin. Oncol. -1989. - Vol.7, N11. - P.1630-1636.
5. Porrata L.F, et al. // Blood Cancer J. - 2013. -Vol.19. - P.110.
6. Oxford Handbook of Clinical Haematology. -Oxford University Press.
7. Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфомы Ходжкина / Под рук. акад. В.Г. Савченко, проф. И.В. Поддубной. - России, 2014.
8. SkoeZ N, et al. // Lancet Oncol. - 2013. - Vol.8. -P.12.
9. Куличкина Н.С. и др. // Клин. онкогематол. -2016. - №9(1). - С.13-21.
10. Engert A, Horning S.J., et al. Hematologic malignancies. Hodgkin lymphoma. - Springer, 2011.
II. Клиническая онкогематология: Рук-во для врачей / Под ред. проф. Волковой. - М., 2007. -С.679-723.
12. Плотникова АА Первично-рефрактерные формы и рецидивы лимфомы Ходжкина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб, 2012.
13. Филатова Л.В., Тарасенкова АА и др. // Вопросы онкологии. - 2012. - №5. - С.627-638.
14. Diehl V., Thomas R.K, Re D. // Lancet Oncol. -2004. - Vol.5, N1. - P.19-26.
15. Meignan M, et al. // Leuk. Lymphoma. - 2009. -Vol.50, N8. - P.1257-1260.
16. Cheson B.D. // Chin. Clin. Oncol. - 2015. - Vol.4, N1. - P.5.
17. Cheson B.D, et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. -Vol.32, N27. - P.3059-3068.
18. SieberM, et al. // Blood. - 2001. - Vol.98. - P.28.
19. Stein H, et al. Hodgkin's Disease. - Philadelphia, 1999. - P.121.
20. Рук-во по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. - М., 2015. - 688 с.
21. Santoro A, et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. -Vol.18. - P.2615-2619.
22. Zinzani P.L., et al. // Haematologica. - 2000. -Vol.85. - P.926-929.
23. Santoro A, et al. // Haematologica. - 2007. -Vol.92. - P.35-41.
24. Metzger M.L., et al. // Cancer. - 2010. - Vol.116, N18. - P.4376-4384.
25. Carella A.M., et al. Treatment of relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma and new frontiers in Hodgkin's lymphoma therapy. Clinical Malignant He-matology.
26. Frei E. High-dose cancer therapy. Williams & Wilkins.
27. Шкляев С.С., Павлов В.В. // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т.6, №2. - С.139-147.
28. Younes A,, Pro B, Fayad L. // Blood. - 2006. -Vol.107. - P.1731-1732.
29. Fehniger T.A., et al. // Blood. - 2011. - Vol.118, N9. - P.5119-5125.
30. Kuruvilla J, et al. // Blood. - 2008. - Vol.112, N11. - Abstr.3052.
31. Sureda A,, et al. // Blood. - 2010. - Vol.116, N21. - Abstr.419.
32. Brusamolino E. // Haematologica. - 2007. -Vol.92. - P.10.
33. liés A, Jona A, Miltényi Z. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2015. - Vol.11, N3. - P.451-459.
34. Демина Е.А. // Клинич. онкогематология. -2016. - №9 (4). - С.398-405.
35. Eichenauer D.A., et al. // Ann. Oncol. - 2014. -Vol.25. - Suppl.3. - i70-i75.
36. Guideline NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hodgkin Lymphoma. - 2017. -Vol.17.
37. Younes A,, et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol.363, N19. - P. 1812-1821.
38. Chen R, et al. American Society of Hematology (ASH): Abstract 283 - 2010. http://ash.confex.com/ ash/2010/webprogram/Paper30260.html. - Accessed: August 22, 2011.
39. Chen R, et al. // Blood. - 2016. - Vol.128, N12. -P.1562-1566.
40. Moskowitz C.H., et al. // Lancet. - 2015. -Vol.385(9980). - P.1853-1862.
41. Федорова А.С. и др. // Онкологический журнал. - 2017. - Т.11, №1. - С.84-90.
42. Ansel S.M., et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. -Vol.372, N4. - P.311-319.
43. Ansel S, et al. // Blood. - 2015. - Vol.126. - P.23.
44. Moskowttz C.H., et al. // Blood. - 2016. -Vol.128. - P.1107.
Поступила 09.07.2017г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
АДЦЕТРИС
брентуксимаб ведотин
ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Рецидивная или рефрактерная лимфома Ходжкина после АТСК2
75%
ЧОО
33% ПО
5
лет
41%
ожидаемый уровень ОВ
(95% ДИ (31%,51%))
Рецидивная или рефрактерная сАККЛ3
86%
ЧОО
59%
ПО
ЛХ при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после АТСК1'4
Медиана ВВП в группе Адцетрис
42,9
мес.
Медиана ВВП в группе плацебо
24,1
мес.
д18,8
мес.
5
лет
60%
ожидаемый уровень ОВ
(95% ДИ (47%,73%))
95% ДИ [11.5,-] ОР=0,57; р= 0,001
<
ш
£ IZ
с
X
* - оценка исследователя
ЧОО - частота общего ответа; ПО - полный ответ; ДИ - доверительный интервал; ОВ - общая выживаемость;
АТСК - аутологичная трансплантация стволовых клеток; ВВП - выживаемость без прогрессирования;
ОР - отношение рисков; ЛХ - лимфома Ходжкина; сАККЛ - системная анапластическая крупноклеточная лимфома.
1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Адцетрис®
2. Chen R, et al.; Blood. 2016 Sep 22;128(12):1562-6
3. Pro B, et al. ASH 2016; poster abstract # 4144
4. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Lancet. 2015;385:1853-1862
Takj&da
