CC BY
223
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ f^
Современные подходы к лечению остеопороза у детей
Почкайло А.С.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Pochkailo A.S.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern approaches to the treatment of osteoporosis in children
Резюме. Остеопороз у детей становится все более актуальной проблемой в практике педиатра, развиваясь вследствие влияния ряда факторов - в виде как первичной, так и вторичной формы при воздействии различных заболеваний и/или их лечения. Представлены современные подходы к фармакологическому и нефармакологическому лечению остеопороза у детей. Ключевые слова: остеопороз у детей, лечение, кальций, витамин Д, бисфософонаты.
Summary. Osteoporosis in children is being increasingly recognized in pediatric practice as a consequence of several factors - as a primary problem and as secondary to various diseases and/or medications. This article the modern pharmaceutical and non-pharmaceutical approaches to the treatment of osteoporosis in children
Keywords: osteoporosis in children, treatment, calcium, vitamin D, bisphosphonates.
Дефицит костной массы и остеопороз у детей - актуальная и противоречивая проблема современной педиатрии. Наследственные заболевания, замедление формирования генетически детерминированной пиковой костной массы либо снижение ее уровня под влиянием факторов риска в детском возрасте ведут к развитию дефицита костной массы и остеопороза у ребенка, предрасполагают к ранней и тяжелой манифестации остеопороза и связанных с ним инвалидизирующих переломов во взрослой популяции [4, 20, 24, 28]. Распространенность нарушений костной минерализации среди здоровых детей по данным российских специалистов составляет 2-3%, достигая 10-12% у детей с различной хронической патологией, более 22% здоровых детей находятся в зоне риска по их возникновению [15]. Многие аспекты этой проблемы, включая эпидемиологию, критерии диагностики и подходы к лечению, остаются противоречивыми и изучаются [4].
Факторы риска развития дефицита костной массы и остеопороза у детей сходны с таковыми у взрослых. С их выявления начинается диагностика, с установления контроля - профилактика и лечение патологии. В зависимости от генеза и возможности воздействия выделяют эндогенные и экзогенные, модифицируемые и немодифицируемые факторы. Генетическими (как правило, немодифи-цируемыми) факторами определяется до 80% влияния на вариабельность формирующейся костной ткани [4, 25, 27, 46]. Экзогенные факторы детерминируют лишь 15-20% такого влияния, но в силу
модифицируемости обладают значимым профилактическим и терапевтическим потенциалом [3]. Важнейшие экзогенные факторы - особенности питания и физической активности, вредные привычки, экологическое окружение [4, 10]. Сложно определить генез и степень модифицируемости такого фактора риска, как хронические заболевания и/или их лечение, но именно ими обусловлено развитие вторичных нарушений костной минерализации у детей. И именно вторичная форма остеопороза преобладает у детей в отличие от взрослых. Широкий спектр ревматических, эндокринных, почечных, желудочно-кишечных, онкогематологиче-ских и других заболеваний, прием ряда лекарств (стероиды, антиконвульсанты, тироидные гормоны, цитостатики и др.), ятрогенные воздействия (гемодиализ, трансплантация, лучевая терапия) способны индуцировать развитие дефицита костной массы и остеопороза у детей [3, 19, 25, 47]. Примеры первичного остеопороза у детей: несовершенный остеогенез, идиопатический ювенильный остеопороз и синдром остеопороз-псевдоглиомы [26, 47]. Заболеваемость патологией, ассоциированной с остеопорозом, известна и ежегодно уточняется, что позволяет прогнозировать количество находящихся в группе риска или уже имеющих нарушения минерализации детей в масштабах страны. Особое внимание специалистов уделяется детям с первичными формами остеопороза (несовершенный остеогенез и др.) ввиду тяжести их состояния и возрастающих возможностей лечения.
Диагностика. Внедрение в педиатрическую практику методов денсито-
метрии, оценки костного метаболизма и обеспеченности витамином Д, молеку-лярно-генетических методов позволяет осуществлять раннюю диагностику нарушений костной минерализации. Ключевыми диагностическими и определяющими критериями остеопороза у детей является сочетание низкой костной массы и плотности по данным рентгеновской денситометрии со значимым анамнезом низкотравматических переломов (наличие перелома длинных костей ног, компрессионного перелома позвоночника, двух и более переломов длинных костей рук) [19, 35, 42]. Большое значение для верификации диагноза имеет наличие у пациента факторов риска остеопороза, возможных жалоб и клинических проявлений, данных иных лабораторно-инстру-ментальных методов исследования.
В Беларуси эксплуатируется несколько современных рентгеновских денситометров, оснащенных педиатрическим программным обеспечением. В соответствии с международными нормами [1], необходимо наращивание их количества для восполнения потребности в таких исследованиях, включая выделение оборудования для педиатрических целей. В ряде лабораторий республики определяются биохимические маркёры костного метаболизма и метаболиты витамина Д, выполняются молекулярно-генетические исследования. Остеопороз признан важнейшей проблемой здравоохранения на государственном уровне [1]. Утверждена инструкция для специалистов, регламентирующая диагностику дефицита костной массы и остеопороза в педиатрии [16], что, наряду с действующими междуна-
родными документами [3, 35], является методической базой для организации диагностического процесса.
Лечение остеопороза у детей (в первую очередь, медикаментозное) - одна из наиболее сложных педиатрических проблем в мире. Существующая неопределенность с эпидемиологическими, терминологическими, диагностическими аспектами осложняет оценку клинической значимости этой патологии у детей, разграничение физиологических и патологических (требующих коррекции) костных изменений [2]. Широкий арсенал лекарств, применяемый в лечении взрослых, не имеет столь же обширной доказательной базы их эффективности и безопасности в педиатрической практике [19, 26, 47]. Вместе с тем необходимость лечения таких детей очевидна, особенно детей, страдающих среднетяжелыми и тяжелыми формами остеопороза, с сопутствующими переломами, болевым синдромом, иммобилизацией, снижением качества и продолжительности жизни. На протяжении последних десятилетий в мире проводятся исследования по изучению безопасности и эффективности ряда лекарственных средств (бисфос-фонаты, кальцитонин, метаболиты витамина Д и др.) у детей с остеопорозом. Продолжается дискуссия об этичности их назначения детям, однако на другой чаше весов - страдания тяжелобольного ребенка, лишенного лечения, что также требует этической оценки.
Лечение остеопороза у детей проводится после точной верификации диагноза. Основной его принцип - старт с наиболее простых и изученных методов (включая немедикаментозные, которыми зачастую пренебрегают) с переходом (при отсутствии эффекта) к более сложным и менее изученным [19,20]. Основные цели лечения - обеспечение нормального роста и развития ребенка, замедление или прекращение потери (в идеале - прирост) костной массы и плотности, нормализация костного метаболизма и достижение пиковой костной массы, расширение двигательной активности, повышение качества жизни, купирование болевого синдрома, предотвращение и лечение первичных и последующих переломов [3, 11, 12]. Лечебные мероприятия организуются как на амбулаторном, так и на стационарном этапе.
Показания к госпитализации при остеопорозе у детей: впервые выявляемый остеопороз (обследование, верификация диагноза, подбор лечения), возникновение перелома и или/ отрицательная динамика по клиническим,
Таблица 1 Нормы физиологических потребностей в кальции и витамине Д у детей [14]
Возраст Кальций, мг/сут Витамин Д, мкг (МЕ)/сут
0-3 мес. 400 10 (400)
4-6 мес. 500
7-12 мес. 600
1-3 лет 800
4-6 лет 900
7-10 лет 1100
11-17 лет 1200
денситометрическим данным при ранее верифицированном остеопорозе (травматологическая помощь, дообследование, пересмотр терапии), назначение бисфосфонатов (определение показаний, противопоказаний, предварительное обследование, клинико-лабораторно-инстру-ментальный мониторинг в процессе лечения), низкая костная масса и плотность без переломов, если причина не определена (диагностика, коррекция), вторичный остеопороз (по основному заболеванию в соответствии с протоколами) [12].
Лечение у детей, как и у взрослых, проводится по трем направлениям: эти-отропное, симптоматическое и патогенетическое [5, 11]. Приоритет этиотропной терапии остеопороза в педиатрии связан со стратегией предпочтения более безопасных методов и ограниченными фармакологическими возможностями. Этиотропное лечение первичных форм остеопороза перспективно и остается предметом исследований (например, стволовые клетки при несовершенном остеогенезе) [41, 50]. При вторичных формах этиотропная терапия подразумевает установление контроля над первичной причиной его развития - обеспечивается достижение ремиссии по основной патологии, предупреждение ее прогрессиро-вания [5,19,49]. Оптимизируется лечение основного заболевания (минимально эффективная доза, своевременное и обоснованное ее снижение, обоснованная смена или чередование лекарств в пользу наименее остеотропных). В ряде случаев для ремиссии необходимо наращивание терапии, в том числе за счет лекарств с негативным действием на кость. Ослабление многовекторного влияния основного заболевания на костную ткань в этом случае может оказаться весомее побочного действия лекарств [19].
Модификацию питания и физической активности, отказ от вредных привычек,
обеспечение благоприятного экологического окружения также можно отнести к этиотропному лечению, учитывая их роль в развитии остеопороза. Диета подбирается индивидуально в соответствии с возрастными принципами рационального питания, учетом ограничений по основной патологии. Необходимость подбора диеты связана также с риском ожирения на фоне длительной иммобилизации у таких пациентов. Особую роль играет специальная диета при ряде заболеваний, сопровождающихся нарушениями костной минерализации (целиакия, лак-тазная недостаточность, анорексия и др.), поскольку способна инициировать восстановление этих нарушений еще до начала фармакологической коррекции [19, 25, 37]. Один из приоритетов в питании ребенка с остеопорозом - обеспечение норм физиологической потребности по кальцию, витамину Д (табл. 1), белку, иным нутриентам [27]. В этих целях рацион обогащается продуктами с высоким их содержанием, включая разнообразные молочные продукты [3]. Следует отметить доступность широкого спектра лечебных молочных смесей, фортифицированных молочных продуктов [1], компенсирующих в питании нативные молочные продукты, если они противопоказаны (воспалительные заболевания кишечника, пищевая аллергия, лактазная недостаточность и др.).
Обеспечение организма витамином Д
осуществляется путем эндогенного синтеза при инсоляции (в норме до 90%), при поступлении с пищей (до 10%), лекарствами [4, 24]. Поэтому при отсутствии противопоказаний рекомендована адекватная естественная инсоляция (с соблюдением общепринятых в педиатрии правил безопасности), хотя оптимальный баланс между потребностью в инсоляции и риском онкопатологии остается предметом дискуссии [10, 24, 27, 33, 38]. Уровень 25(0Н) Д в сыворотке крови, равный 20-32 нг/ мл (50-80 нмоль/л), признан экспертами границей обеспеченности витамином Д у детей [31, 33, 36, 40, 46]. Естественное или искусственное поддержание уровня выше этих значений обусловливает реализацию физиологических эффектов витамина Д, эффективность любых лечебно-профилактических мер, является условием назначения ряда лекарств (бисфосфонатов, кальцитонина и др.).
Приоритет в обеспечении организма кальцием и витамином Д должен отдаваться естественным источникам, поскольку в ряде исследований отмечается недостаточный эффект в отношении прироста костной плотности и риска
Таблица 2 Лекарственные средства для патогенетического лечения остеопороза [3]
Ингибиторы резорбции костной ткани Стимуляторы формирования костной ткани Средства многостороннего действия
• кальций; • эстрогены; • кальцитонины; • бисфосфонаты; • селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов • соматотропный гормон; • половые гормоны; • паратироидный гормон; • фториды • витамин Д и его активные метаболиты; • оссеин-гидроксиапатитный комплекс; • стронция ранелат
переломов от дополнительного их введения у здоровых детей, что, однако, не распространяется на пациентов, имеющих нарушения костного метаболизма [23, 29, 48]. При невозможности адекватного естественного обеспечения кальцием и витамином Д (элиминационная диета, недостаточная инсоляция и др.) показана их дотация лекарственными средствами в пределах суточной потребности [3, 12, 19, 24, 29, 38].
Физическая активность пересматривается с целью подбора оптимального уровня. Ее объем определяется как состоянием пациента по основному заболеванию, так и ограничениями, связанными с тяжестью остеопороза, наличием и локализацией переломов, стадией их лечения, иными факторами. Восстановление структуры и метаболизма костной ткани, увеличение костной плотности происходят только в условиях стимуляции при нагрузках [10,27]. Увеличение объема активности проводится в возможно ранние сроки под контролем специалиста - от постепенной вертикализации, до пеших прогулок, плавания, занятий на велотренажерах, аква-аэробики. Под руководством специалиста организуется подбор и обучение пациента комплексам ЛФК (принцип «ЛФК без боли») [5, 11]. Исключается активность с чрезмерными нагрузками, переносом тяжестей, толчками, риском травмирования патологически измененных костных структур [12]. Организуется травмобезопасное бытовое окружение, подбирается ортопедическая мебель и принадлежности для сна, обучения и работы. Противопоказан профессиональный спорт, решение о возможности и сроках посещения оздоровительных секций принимается индивидуально с участием специалистов.
Выявление и устранение причин нарушения физического и полового развития, ликвидация гормональных нарушений (дефицит/избыток массы тела, ожирение, эндо/экзогенный избыток тироидных гормонов и стероидов, дефицит половых гормонов, гормона роста и др.) проводятся с участием эндокринолога [19, 20, 36, 40, 49].
Симптоматическая терапия остео-пороза включает купирование болевого синдрома, мышечного спазма, физиотерапевтические методы, ортопедическое лечение [5]. Купирование болевого синдрома и спазма осуществляется в соответствии с общепринятыми в педиатрии подходами, включая применение НПВС, миорелаксантов, кратковременную иммобилизацию, использование корсетов [12]. Физиотерапевтическое лечение дополняет медикаментозное, физиотерапевтом подбирается индивидуальная программа из широкого диапазона методов (магнито / лазероротерапия, ультразвук, электростимуляция, вибротерапия и др.) [5, 6]. Например, вибротерапия показана для укрепления костной массы и мышечной силы у пациентов, не способных обеспечить адекватную нагрузку из-за тяжести состояния [19, 31, 32, 42]. Переломы - обязательный критерий верификации остеопороза у детей, в связи с чем все они нуждаются в наблюдении у специалиста. Диагностика, консервативное и оперативное лечение переломов и деформаций проводятся травматологом-ортопедом в соответствии со стандартами [42].
Патогенетическая терапия остеопороза включает применение лекарств, воздействующих на костный метаболизм. Их классификация в зависимости от преобладающего механизма действия представлена в табл. 2 (не все применяются у детей).
Лекарственные средства на основе кальция и витамина Д применяются у детей с остеопорозом для восполнения физиологической потребности (при невозможности обеспечения из естественных источников), в составе комбинированного лечения с иными лекарствами (бисфосфонаты, кальцитонин), включая купирование возможных побочных реакций на фоне такого лечения (гипокаль-циемия) [5, 6]. По мнению ряда авторов, самостоятельного значения в лечении остеопороза препараты кальция и витамина Д не имеют [2, 5, 12]. Тем не менее нередко они с успехом применяются в
качестве «стартовой» (базисной) монотерапии и в профилактических целях [10, 11]. Дозы кальция и витамина Д в лечении остеопороза, гиповитаминоза Д при соответствующем клинико-лабораторном контроле могут превышать нормы физиологической потребности в них [18, 31, 47]. Лекарственные средства с кальцием и витамином Д разделяют на изолированные, комбинированные (их сочетание), комплексные (кальций, витамин Д, другие компоненты) [4, 8]. Содержание элементарного кальция в разных солях различается, составляя: для карбоната - 400 мг/1000 мг трифосфата - 290 мг/1000 мг, хлорида -270 мг/1000 мг цитрата - 210 мг/1000 мг лактата и глицерофосфата - 190 мг/1000 мг глюконата - 90 мг/1000 мг соли [3, 12]. Особенности применения этих лекарственных средств представлены в табл. 3.
Назначение кальция в раннем возрасте проблематично из-за недостатка зарегистрированных для этой категории пациентов средств с высоким элементарным его содержанием. Применяемые глюконат, глицерофосфат, хлорид, лактат кальция нежелательны в связи с низким содержанием элементарного кальция, местным раздражающим действием, отсутствием пероральных форм с хорошей органолептикой. Вместе с тем, наличие инъекционной формы хлорида и глюко-ната кальция определяет их как средство выбора при острой гипокальциемии [33]. Необходимость лечения в раннем возрасте заболеваний, сопровождающихся нарушением костной минерализации, обмена кальция и витамина Д (рахит, несовершенный остеогенез, гипопаратироз, вторичный остеопороз, элиминационная диета и др.), обусловливает потребность в препаратах кальция, лишенных указанных недостатков. Применение в раннем возрасте специализированных средств (бисфосфонатов, кальцитонина) также предполагает их сочетание с кальцием.
На фармацевтическом рынке представлены десятки средств, но в значимых дозах кальций и витамин Д содержатся лишь в некоторых из них (табл. 4).
Примером качественных, эффективных и безопасных витаминно-минераль-ных комплексов на основе кальция и витамина Д, в полной мере соответствующих предъявляемым требованиям, являются «Кальций-Д3 Никомед» и «Кальций-Д3 Никомед Форте» (Takeda Company, Япония). Значимые преимущества их применения в педиатрии: удобная форма выпуска (гибкое дозирование, возможность измельчения, растворения, рассасывания без потери биодоступности), комбинация
Таблица 3
Особенности применения лекарственных средств с кальцием и витамином Д [4, 8]
• применяют средства со значимым (близким к физиологической потребности) содержанием кальция и витамина Д;
• это полноценные лекарства - с показаниями, противопоказаниями и побочными эффектами;
• дозирование, режим, длительность приема определяют индивидуально, исходя из инструкции, возрастной потребности, данных об обеспеченности ими из других источников (пища, инсоляция), степени влияния факторов риска, комплаентности пациента и др.;
• комбинированные средства предпочтительнее изолированных; безопасность и эффективность длительного применения иных компонентов в составе комплексных средств не доказана в сопоставимой с кальцием и витамином Д мере, нет доступных клинико-лабораторно-инструмен-тальных критериев их контроля, что подвергает сомнению их длительное назначение;
• основой лекарства должна служить соль кальция с максимальным элементарным его содержанием (например, карбонат); среди нативных форм витамина Д предпочтительнее средства на основе холекальциферола (Д3) перед таковыми с эргокальциферолом (Д2);
• средства на основе карбоната кальция принимают во время или после еды, что повышает их всасывание, снижает риск ряда побочных эффектов;
• избегают одновременного приема кальция и пищи, снижающей его всасывание (с высоким содержанием оксалатов, фосфатов, фитина, пищевых волокон); средство запивают водой (избегают чая, сока, минеральной воды);
• суточную дозу кальция разделяют на несколько приемов (выше биодоступность, ниже риск побочных эффектов); обязателен прием одной из доз вечером (выше эффективность);
• при необходимости одновременного со средствами на основе кальция и витамина Д приема иных лекарств учитывают их взаимодействие (избегают одновременного применения, разобщают прием в течение суток, чередуют курсы лечения);
• при патологии печени, почек предпочтительны активные метаболиты витамина Д (не требуют активации в отличие от нативных его форм);
• длительность применения (в течение месяцев-лет), особенно у детей, может снижать комплаентность (подбор удобного дозирования, формы с хорошей органолептикой, способной к растворению, измельчению, рассасыванию, приемлемой стоимости курсового лечения);
• длительное применение требует регулярного клинико-лабораторно-инструментального контроля безопасности и эффективности, осведомленности пациента о симптомах передозировки и побочных эффектах, порядке действий при их возникновении;
• применение на фоне ряда заболеваний (диабет, целиакия, фенилкетонурия и др.) требует выбора конкретного средства (непереносимость вспомогательных веществ);
• применение при остеопорозе на фоне длительной иммобилизации требует осторожности в связи с риском развития гиперкальциемии.
карбоната кальция с холекальциферо-лом, привлекательные органолептические свойства (важно при длительном применении, особенно у детей), отсутствие сахара. Эти средства зарегистрированы к применению с 3 лет, однако опубликованы данные об успешном их назначении детям раннего возраста (табл. 5), что также отражено в профильной российской научно-практической программе [3, 11].
При необходимости применения изолированного витамина Д одним из лучших лекарственных средств является «Вигантол», содержащий масляный раствор холекальциферола. Отечественный и зарубежный опыт свидетельствует об эффективности и безопасности применения этих лекарственных средств у детей с остеопорозом в лечебных и профилактических целях [3, 5, 9, 11].
Среди лекарственных средств на основе витамина Д выделяют: 1) содержащие нативный витамин Д (холекальцифе-рол, эргокальциферол), 2) структурные аналоги (печеночные метаболиты) витамина Д2 (дигидротахистерол, кальциди-ол), 3) активные метаболиты витамина Д (альфакальцидол, кальцитриол) [12]. Средства на основе активных метаболитов оказывают многоплановое действие: регулируют синтез тканевых факторов роста, коллагена, матриксных белков,
увеличивают объем, минерализацию и кортикальный слой кости, восстанавливают ее микроповреждения, улучшают механические свойства, уменьшают болевой синдром, повышают мышечную силу, обладают противовоспалительным эффектом [2]. Их активность, начало, длительность действия в сравнении с на-тивными формами различаются (табл. 6).
Наиболее широко у детей применяются средства на основе альфакальци-дола и кальцитриола [17]. Кальцитриол характеризуется более быстрым и коротким действием, узким терапевтическим диапазоном, вследствие чего высок риск гиперкальциемии. Альфакальцидол действует медленнее, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Для превращения альфакальцидола в активный метаболит (кальцитриол) необходимо гидрокси-лирование в печени. Скорость такого превращения регулируется физиологическими потребностями организма, что в определенной мере снижает риск развития гиперкальциемии [12]. Альфакаль-цидол эффективен и при заболеваниях почек, поскольку не требует почечного гидроксилирования [12, 17, 18]. Одинаково эффективны различные методы его введения: ежедневный, интермиттирую-щий, пульс-терапия [2]. Может применяться без кальция, однако добавление солей
кальция усиливает эффективность [2, 12], возможно сочетание с кальцитонином, бис-фосфонатами, оссеин-гидроксиапатитным комплексом [6, 12, 18]. Лечение активными метаболитами требует лабораторного контроля (кальций крови и мочи) в начале (подбор дозы) и в дальнейшем (во избежание передозировки) [6, 18].
Бисфосфонаты - средства на основе неорганических пирофосфатов, ингибиру-ющие костную резорбцию. Их антирезорб-тивная активность варьирует, что связано с химической структурой: этидронат (принята за 1), клодронат и тилудронат (10), па-мидронат и неридронат (100), олпадронат (200-500), ибандронат (500-1000), ален-дронат (1000-2000), ризедронат (2000), золендронат (10 000 раз) [43,44,45]. Азотсодержащие бисфосфонаты - более сильные ингибиторы резорбции, чем препараты 1-го поколения (табл. 7) [45].
Применение бисфосфонатов в педиатрии остается противоречивой проблемой, их безопасность и эффективность у детей не подтверждены с позиций доказательной медицины [21, 22, 31]. Тем не менее возрастающее их применение у детей со среднетяжелыми и тяжелыми формами остеопороза подтверждает, что польза выше риска побочных эффектов, а безопасность у детей сопоставима с таковой у взрослых [20, 32, 43]. Важный
Таблица 4 Лекарственные средства со значимым содержанием кальция и витамина Д [4]
Лекарственное средство Состав и форма выпуска Режим дозирования
Кальций- Д3 Никомед Таб. жеват. с апельсиновым вкусом (флак. по 20, 50 и 100 шт.) и мятным вкусом (флак. по 30 и 100 шт.). В 1 таб.: кальция (карбоната) - 500 мг холекальциферола - 200 МЕ. В 3-5 лет: устанавливается врачом; в 5-12 лет: по 1-2 таб./сут.; старше 12 лет: по 1 таб. 2 раза/сут.
Кальций- Д3 Никомед Форте Таб. жеват. с лимонным вкусом (флак. по 30, 60 и 120 шт.). В 1 таб.: кальция (карбоната) - 500 мг, холекальциферола - 400 МЕ. В 3-12 лет: устанавливается врачом или по 1 таб./сут.; после 12 лет: по 1 таб. 2 раза/сут.
Кальций- Д3-МИК Желат. капс. (упак. по 60 капс.). В 1 капс.: кальция (карбоната) - 166,7 мг холекальциферола - 66,7 МЕ. До 12 лет: устанавливается врачом; после 12 лет: по 2-3 капс. 2 раза/сут.
Кальций- Д3-МИК Форте Желат. капс. (упак. по 60 капс.). В 1 капс.: кальция (карбоната) - 166,7 мг холекальциферола - 133,4 МЕ. До 12 лет: устанавливается врачом; после 12 лет: по 1-2 капс. 2 раза/сут.
Кальцемин Таб., покр. обол. (флак. по 30, 60, 120 шт.). В 1 таб.: кальция (цитрата и карбоната) - 250 мг холекальциферола - 50 МЕ, меди - 500 мкг цинка - 2 мг марганца - 500 мкг, бора - 50 мкг. В 5-12 лет: по 1 таб./сут во время еды; старше 12 лет: по 1 таб. 2 раза/сут.
Кальцемин Адванс Таб., покр. обол. (флак. по 30, 60, 120 шт.). В 1 таб.: кальция (цитрата и карбоната) - 500 мг холекальциферола - 200 МЕ, меди - 1 мг цинка -7,5 мг марганца - 1,8 мг бора - 250 мкг. Старше 12 лет: по 1 таб. 2 раза/сут.
Кальцемин Сильвер Таб., покр. обол. (флак. по 30, 60 шт.). В 1 таб.: кальция (цитрата, карбоната) - 500 мг холекальциферола - 400 МЕ, меди - 1 мг цинка - 7,5 мг марганца - 1,8 мг бора - 250 мкг магния - 40 мг. По 1 таб. 2 раза/сут. Противопоказан до 12 лет.
Кальцинова Таб. (упак. по 27 шт.). В 1 таб.: кальция - 100 мг фосфора - 77 мг (кальция фосфата дигидрата), пиридоксина - 0,4 мг ретинола -1000 МЕ, холекальциферола - 100 МЕ, аскорб. к-ты - 15 мг. В 2-4 года - 2-3 таб./сут; от 4 лет и старше - по 4-5 таб./сут.
Фарматон кидди Сироп (флак. по 100 мл). В 1 мл - кальция (лактата пентагидрата) -66,66 мг тиамина 0,2 мг рибофлавина - 0,23 мг пиридоксина - 0,4 мг холекальциферола - 26,67 МЕ, токоферола - 1,0 мг никотинамида -1,33 мг Д-пантенола - 0,67 мг лизина - 20,0 мг. В 1-5 лет: 7,5 мл/сут; старше 5 лет: 15 мл/сут.
Остеогенон Таб. покр. обол. (упак. по 40 шт.). В 1 таб.: 291 мг оссеина (неколла-геновые белки/пептиды - 75 мг коллагеновые белки - 216 мг), 444 мг кальция гидроксифосфата (178 мг кальция, 82 мг фосфора), неактивная оссеин-гидроксиапатитная фракция. С 6 лет: по 1-2 таб./сут.
Витрум Остеомаг Таб., покр. обол. (флак. по 30, 60, 100, 120, 130 шт.). В 1 таб.: кальция (карбоната) - 600 мг холекальциферола - 200 МЕ, меди - 1 мг цинка -7,5 мг марганца - 1,8 мг бора - 250 мкг. Старше 12 лет: по 1-2 таб./сут.
Кальций+ Витамин D3 Витрум Таб., покр. обол. (флак. по 30, 60, 100, 120 шт.). В 1 таб.: кальция (карбоната) - 500 мг холекальциферола - 200 МЕ. Старше 12 лет: по 1-2 таб./сут.
довод в пользу их применения - отсутствие эффективной альтернативы в лечении тяжелой патологии (несовершенный остеогенез, остеопороз при ревмопато-логии и др.) - бездействие чревато прогрессирующим ухудшением состояния [7]. На сегодня получен и совершенствуется опыт назначения детям большинства бисфосфонатов, включая парентеральные формы памидроната, золедроната, неридроната, ибандроната и перораль-ные - алендроната и ризедроната [19, 31]. Одна из нерешенных проблем -стандартизация показаний, режима дозирования, длительности применения для разработки стратегии их использования в педиатрии [19, 43]. Это представля-
ется сложной задачей по ряду причин. Так, при различной этиологии остеопо-роза дозирование может различаться (например, несовершенный остеогенез сопровождается повышением костного метаболизма, а высокодозная стероидная терапия его, напротив, угнетает) [31]. Костный метаболизм ребенка активнее, чем у взрослого, что также сказывается на дозе и кратности применения этих лекарств у детей [13].
Условно определены три основных группы показаний к назначению бисфос-фонатов у детей: 1) заболевания и ятро-генные воздействия, сопровождающиеся остеопорозом (несовершенный остеогенез, ревмопатология, стероидный остеопороз и
др.), 2) заболевания, ассоциированные с гиперкальциемией (иммобилизация, онкологические заболевания, гиперпаратироз и др.), 3) заболевания, сопровождающиеся кальцификацией мягких тканей (дермато-миозит и др.) [2, 30, 43].
Бисфосфонаты показаны детям при среднетяжелых и тяжелых формах остеопороза [19]. К настоящему времени унифицированные критерии тяжести остеопороза (как и критерии эффективности его терапии) у детей не определены. В качестве возможных критериев предложены следующие: наличие и выраженность болевого синдрома, количество, частота, локализация переломов, наличие и выраженность костных дефор-
Таблица 5 Применение «Кальций-Д3 Никомед» и «Кальций-Д3 Никомед Форте» у детей [11]
Возраст Кальций-ДЗ Никомед Кальций-ДЗ Никомед Форте
6 мес. - 1 год 1 таблетка* 1 таблетка
1-2 года - 1 таблека
3-5 лет 1 таблетка*** 1/2 таблетки**
6-10 лет 1-2 таблетки 1 таблетка**
11 лет и старше 2 таблетки*** 1 таблетка**
* возможно применение при вскармливании адаптированными смесями, содержащими витамин Д;
** при достаточном потреблении кальция с пищей; *** при низком потреблении кальция с пищей.
Таблица 6 Характеристика лекарственных средств на основе витамина Д [3]
Лекарственное средство Активность по отношению к 25(ОН)Д3 Начало действия, сутки Длительность действия
Эргокальциферол 1 10-14 Недели - месяцы
Холекальциферол 1 10-14 Недели - месяцы
Дигидротахистерол 5-10 4-7 7-21 сут
Кальцидиол 10-15 7-10 Недели - месяцы
Альфакальцидол 1000 1-2 2-3 сут
Кальцитриол 1000 1-2 2-3 сут
Таблица 7| Классификация бисфосфонатов
Химическая классификация Классификация по поколениям
• бисфосфонаты без замещения азота (этидронат, клодро-нат, тилудронат); • аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридро-нат); • аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат); • бисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золедронат); • 1-е поколение (этидронат, клодронат, тилудронат); • 2-е поколение (алендронат, памидронат); • 3-е поколение (ризедронат, ибандронат, золедронат);
маций, степень снижения костной массы и плотности, выраженность нарушений костного метаболизма, степень нарушения качества жизни и др. [43, 49]. Наиболее противоречивым из них остается эффективность терапии бисфосфоната-ми в отношении последующих переломов [19, 36]. Спорно также применение бисфосфонатов при нетяжелых формах остеопороза с редкими переломами (например, легкие формы несовершенного остеогенеза), при спонтанно излечивающихся формах первичного остеопороза у детей (большинство случаев ювениль-ного идиопатического остеопороза) [20, 43, 49]. В подобных случаях вопрос об их назначении решается индивидуально. Обоснованность профилактического применения бисфосфонатов у детей с высоким риском остеопороза также дискутабельна [31, 42, 47]. Примеры таких ситуаций - низкая костная масса и плотность на фоне тяжелого заболевания или его лечения (например, длительной стероидной терапии) в отсутствие переломов, либо возникновение переломов при нормальной костной плотности (может отмечаться при ряде заболеваний, например, лейкемии) [43, 49]. При манифестации переломов в динамике, на фоне снижения костной плотности, решают вопрос о назначении бисфосфо-натов [49].
У детей бисфосфонаты применяются при подтвержденном диагнозе, при отсутствии эффекта от немедикаментозного лечения и более изученных у детей лекарственных средств (кальций, витамин Д и его активные метаболиты, кальцитонин), причем в условиях специализированного центра под контролем специалиста в области детского остеопороза в соответствии с программой управления рисками и контролируемого доступа к терапии [20, 40, 43, 49]. Назначение возможно после тщательного клинико-лабораторно-ин-струментального обследования (включающего в том числе оценку костного метаболизма, стоматологического статуса, уровня обеспеченности кальцием и витамином Д), исключения оперативных ортопедических вмешательств в период лечения, противопоказаний к их назначению, при условии динамического наблюдения. Введение внутривенных форм бисфосфонатов детям осуществляется стационарно под наблюдением или после консультации специалиста. Лечение пероральными формами возможно в амбулаторных условиях под контролем специалиста при условии наблюдения ребенка. Предпочтительно начинать его
в условиях стационара с переходом на амбулаторный прием при хорошей переносимости. В соответствии с мировой практикой применение бисфосфонатов у детей требует письменного добровольного согласия представителей ребенка, а также одобрения со стороны локальных и национальных этических комитетов [13].
Основной фармакологический эффект средств на основе кальцитонина -ингибирование костной резорбции; их сравнительно слабая эффективность позиционирует кальцитонин в качестве средства второй-третьей линии лечения остеопороза [41]. Наиболее активный (в 40 раз активнее человеческого) и часто используемый из них - синтетический аналог кальцитонина лосося. Это
единственная группа средств с аналь-гезирующим действием, сравнимым с действием нестероидных противовоспалительных средств [5, 17]. Ранее препараты на основе кальцитонина применялись в лечении несовершенного остеогенеза, в настоящее время уступили место бис-фосфонатам [13]. Средства на основе кальцитонина эффективны при вторичном остеопорозе - ГКС-индуцированном, при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит), а также при иммобилизационном остеопорозе, ги-перкальциемии, фиброзной дисплазии [2, 17, 30]. У детей предпочтительно применение интраназальной формы выпуска (переносится лучше инъекционной) [2, 5]. Некоторыми специалистами изолирован-
ная или комбинированная (с активными метаболитами витамина Д / кальцием и витамином Д) терапия кальцитонином рассматривается как этап лечения остео-пороза у детей, предшествующий бис-фосфонатам [7]. Комбинированное применение кальцитонина эффективнее монотерапии [2]. Кальцитонин обладает хорошим уровнем безопасности [6,17], не отмечено специфических для детей побочных эффектов. Вместе с тем, установлена связь кальцитонина с увеличением риска онкологической патологии у взрослых, что может ограничивать его применение и у детей [31].
Оссеин гидроксиапатитный комплекс - комплексный препарат с двойным действием на костный метаболизм (стимулирует остеобласты, ингибирует остеокласты). Замедленное высвобождение кальция из гидроксиапатита обусловливает отсутствие пика гиперкальци-емии. Органический компонент содержит локальные регуляторы ремоделирования костной ткани (трансформирующий фактор роста-ß, инсулиноподобные факторы роста I и II, остеокальцин, коллаген I типа), активизирующие формирование и угнетающие резорбцию. Разрешен с 6 лет в связи с лекарственной формой. Особенность средств - отсутствие в составе витамина Д, часто назначаемого дополнительно. Может комбинироваться с бисфосфонатами, кальцитонином.
Половые гормоны, гормон роста. Применение лекарственных средств на основе половых гормонов, гормона роста оказывает лечебный эффект при остео-порозе у детей с гипогонадизмом, задержкой полового развития, дефицитом гормона роста. Лечение гормоном роста продемонстрировало положительный эффект у части детей при несовершенном остеогенезе, ювенильном артрите [34,42]. Показания к назначению, дозирование, длительность, контроль лечения при применении этих средств определяются эндокринологом.
Ряд лекарственных средств (модуляторы эстрогеновых рецепторов, стронция ранелат, иприфлавон, фториды, терипа-ратид, деносумаб, антитела к склерости-ну) не применяются при остеопорозе у детей в отличие от взрослых по причине своего состава, побочных эффектов, отсутствия опыта применения в педиатрии [3,17]. Так, терипаратид (рекомбинантный человеческий паратироидный гормон) продемонстрировал развитие остеосар-комы у молодых крыс в преклинических
исследованиях (но имеются данные его успешного применения у детей с гипо-паратирозом) [12, 19, 31, 50]. Описано применение деносумаба (моноклональ-ное анти-RANCL антитело) при тяжелой фиброзной дисплазии, несовершенном остеогенезе у детей [31, 39].
Таким образом, остеопороз у детей -противоречивая и актуальная проблема современной педиатрии. Главной целью проводимых в мире и в нашей стране исследований является разработка унифицированных, научно обоснованных, эффективных и безопасных методов диагностики, лечения и профилактики этой патологии. Опыт применения у детей ряда лекарств, включая средства на основе кальция, нативных и активных форм витамина Д, кальцитонина, бис-фосфонатов, перспективен в решении этой проблемы. Значимая распространенность нарушений костной минерализации у детей, включая тяжелые формы остеопороза, доказанное их влияние на заболеваемость остеопорозом во взрослой популяции требуют оказания эффективной помощи этим пациентам. Важная задача - подготовка квалифицированных специалистов по проблеме, централизация помощи на базе специализированного педиатрического центра, оснащение его современным оборудованием, разработка, одобрение и внедрение в отечественную педиатрическую практику соответствующих мировому уровню подходов к лечению остеопороза у детей.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 // IOF -2011. - 66 с.
2. Васильева Т.Г., Кочеткова Е.А. // Рос. семейн. врач. - 2007. - Т.11, №2. - С.43-46.
3. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика: науч.-практ. программа. - М., 2006. - 48 с.
4. Диагностика и лечение дефицита костной массы и остеопороза у детей: учеб-метод. пособие / А.С.Почкайло [и др.] - Минск, 2011. - 56 с.
5. Диагностика и терапия неврологических проявлений остеопороза у взрослых и детей: метод. рекомендации / С.К. Евтушенко [и др.]. - Донецк, 2001. - 28 с.
6. Ершова О.Б. // Остеопороз и остеопатии. -2010. - №2. - С.41-50.
7. Лисицин А.О. [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т.9, №1. - С.116-121.
8. Мохорт Т.В. // Мед. панорама. - 2009. - №3. -С.79-84.
9. Нарушения обмена кальция у детей и подростков: диагностика, профилактика, лечение: учеб. пособие / М.В.Ханды [и др.]. - Якутск, 2009. - 81 с.
10. Овчаренко Л.С., Вертегел А.А. // Дитячий л1кар. - 2010. - №5. - С.40-44.
11. Остеопороз у детей: пособие для врачей / Н.А. Коровина [и др.]. - М., 2005. - 50 с.
12. Педиатрия: нац. рук-во: в 2 т. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - 1024 с.
13. Поворознюк В.В. и др. // Ортопедия, травматология и протезирование. - 2009. - №4. - С.110-117.
14. Санитарные нормы и правила «Требования к питанию населения: нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Республики Беларусь»: утв. Постановлением МЗ РБ 20.11.2012 №180. - 21 с.
15. Скрипникова И.А. [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2010. - №2. - С.28-40.
16. Способ комплексной диагностики низкой костной массы и остеопороза у детей и молодых взрослых: инструкция по применению №154-1208: утв. МЗ РБ 13.02.2009 / В.Ф.Жерносек [и др.]. - Минск: БелМАПО, 2009. - 34 с.
17. Чумакова О.В., Картамышева Н.Н. // Педиатрия. - 2004. - №5. - С.84-87.
18. Шварц Г.Я. // Укр. ревматол. журн. - 2009. -№3. - С.63-69.
19. Bachrach L.K., Ward L.M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol.94, N2. - P.400-409.
20. Bianchi M.L. // Bone. - 2007. - Vol.41. - P.486-495.
21. Bisphosphonate therapy for children and adolescents with secondary osteoporosis / L.Ward [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007, Iss. 4.
22. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta / C.A.Phillipi [et al.] // Cochrane Database Syst.c Rev. - 2008, Iss. 4.
23. Calcium supplementation for improving bone mineral density in children / T.M.Winzenberg [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006, Iss. 2.
24. Ebeling P.R. [et al.] // MJA. - 2013. - Vol.2, suppl.1. - P.1-9.
25. Ferrari S. [et. al.] // Osteoporos. Int. - 2012. -Vol.23, Iss.12. - P.2735-48.
26. Khoshhal K.I. // JTU Med. Sc. - 2011. - Vol.6, N2. -P.61-76.
27. Kontulainen S.A [et al.] // Am. J. Lifestyle Med. -2013. - Vol.10, N10. - Р.1-13.
28. Laud K.J., Gordon C.M. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2006. - Vol.160. - P.1026-1032.
29. Lekamwasam S. [et al.] // Osteoporos. Int. - 2012. -Vol.23, Iss.9. - P.2257-2276.
30. Lietman S.A [et al.] // Curr. Opin. Pediatr. - 2010. -Vol.22, Iss.4. - P. 508-515.
31. Mäkitie O. // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013. - P.1-11.
32. Maireiros H. [et al.] // J. Spinal Cord Med. - 2012. -Vol.36, N1. - P.9-21.
33. Mlisra M. [et al.] // Pediatrics. - 2008. - Vol.122, N2. - P.398-417.
34. Munns C.FJ., Cowell CT // J. Musculoskelet. Interact. - 2005. - Vol.5, N3. - P.262-272.
35. Official Positions and Pediatric Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry 2007 [Electronic resource]. - Mode of access: http: //www. iscd.org/ Visitors/ positions/ OfficialPositionsText.cfm. -Date of access: 25.05.2013.
36.^Pappa H. [et al.] // JPGN. - 2011. - Vol.53, N1. -
37. Perez-Castrillon J.-L. // Open Bone J. - 2009. -Vol.1. - P.23-27.
38. Quinlivan R. [et. alj // Neuromuscul. Disord. -
2010. - Vol.20, iss.11. - P. 761-9.
39. Semler O. [et al.] // J. Musculoscelet. Neuronal. Interact. - 2012. - Vol.12, N3. - P.183-188.
40. Sermet-Gaudelus I. [et al.] // J. Cystic Fibrosis. -
2011. - Vol.10, suppl.2. - P.S16-S23.
41. Sharif P.S [et al.] // Rheumat. Int. - 2011. - Vol.31. -P.289-300.
42. Shaw N.J // Europ. J. Endocrinol. - 2008. -Vol.159. - P.S33-S39.
43.' Shaw N.J., Bishop N.J. // Arch. Dis. Child. - 2005. -Vol.90. - P.494-499.
44. Somalo L., Santos F// World J. Pediatr. - 2007. -Vol.3, N4. - P.245-253.
45. Speiser Ph. W [et al.] // PER. - 2005. - Vol.3, N2. -P.87-96.
46. The Section on Endocrinology // Pediatrics. -2011. - Vol.127, N1. - P.189-194.
47. Uziei Y. [et al.] // Pediatr. Rheumatol. - 2009. -Vol.7, iss.16.
48. Vitamin D supplementation for improving bone mineral density in children / TMWinzenberg [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2010, iss. 10.
49. Ward L.M. [et al.] // Int. J. Clin. Rheumatol. - 2009. -Vol.4N6. - P.657-672.
50. Zhang C. [et al.] // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2012. - Vol.12, N3. - P.174-182.
Поступила 13.06.2013 г.
