CC BY
197УДК: 616.12-008.464+ 616-08-035
^ВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
КОДИРОВА ШАХЛО САЛОМОВНА
PhD, заведующая кафедрой народной медицины и проофессиональных заболеваний Бухарского государственного медицинского института, ORCID ID 0000-0002-7700-6588
АННОТАЦИЯ
В статье приводится данные об распространении хронической сердечной недостаточности и современных подходах лечения сердечной недостаточности, как вэжного сердечнососудистого зaбoлевaния из-зэ егo вoзрaстaющей рэспро^рэ-неннoсти, знaчительнoй зaбoлевaемoсти, высокой смертности и быстро рaстущих зaтрaт нэ здрaвooхрaнение. Хроничес^я сердечнaя недoстaтoчнoсть рaссмaтривaется кэк клинический синдром, хaрaктеризующийся неспособностью сердцэ обеспечить aдеквaтнoе крoвoснaбжение oргaнoв и т^ней, в рaзвитии которого принимaет учaстие не только системa крoвooбрaщения, но и целый ряд других oргaнoв и систем. Ле^рственные средствa, дoкaзaвшие способность к снижению смертности и зaбoле-вaемoсти при хронической сердечной недостаточности с систолической дисфункцией левого желудочка в нaстoящее время предстaвлены двумя большими пoдгруппaми:
A) препaрaты, применяемые у всех больных,
B) препaрaты, применяемые в особых клинических ситуaциях. Подробно рассмотрены современные подходы с применением этих средств.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, кардиология, эпидемиология хронической сердечной недостаточности, лечение хронической сердечной недостаточности.
CURRENT APPROACHES TO TREATING CHRONIC HEART FAILURE (LITERATURE REVIEW)
KODIROVA SHAKHLO SALOMOVNA
PhD, Head of the Department of Traditional Medicine and ProProfessional Diseases of the Bukhara State Medical Institute,
ORCID ID 0000-0002-7700-6588 ABSTRACT
The article provides data on the spread of chronic heart failure and current approaches to the treatment of heart failure, as an important cardiovascular disease due to its increasing prevalence, significant morbidity, high mortality and rapidly increasing health care costs. Chronic heart failure is considered as a clinical syndrome characterized by the inability of the heart to provide adequate blood supply to organs and tissues, in the development of which not only the circulatory system, but also a number of other organs and systems take part. Drugs that have proven the ability to reduce mortality and morbidity in chronic heart failure with left ventricular systolic dysfunction are currently represented by two large subgroups:
A) Drugs used in all patients,
B) Drugs used in special clinical situations. Modern approaches using these means are considered in detail.
Keywords: chronic heart failure, cardiology, epidemiology of chronic heart failure, treatment of chronic heart failure.
СУРУНКАЛИ ЮРАК ЕТИШМОВЧИЛИГИНИ ДАВОЛАШГА ЗАМОНАВИЙ ЁНДАШУВ (АДАБИЁТЛАР ШАР*И)
КОДИРОВА ШАХЛО САЛОМОВНА
PhD, халц табобати ва касб касалликлари кафедраси мудири, Бухоро давлат тиббиёт институти, Бухоро, Узбекистон.
ORCID ID 0000-0002-7700-6588
АННОТАЦИЯ
Мацолада сурункали юрак етишмовчилигининг тарцалиши ва уни даволашдаги замонавий ёндашувлар цацида маълумотлар келтирилган. Юрак етишмовчилиги муцим юрак цон томир касаллиги цисобланади, тарцалиши ошиб бормоцда, юцори леталлик ва соглицни сацлаш тизимига тушаётган юки сабабли долзарб муаммога айланган. Сурункали юрак етишмовчилиги юракнинг аъзо ва туцималарни цон билан таъминлаш вазифасини бажара олмаслиги билан характерланади. Чап цоринча систолик дисфункцияси билан кечувчи сурункали юрак етишмовчилигида леталликни камайтирувчи дори воситалари 2 та гуруцга булинган:
A) барча беморларда цулланилувчи дорилар
B) маълум бир клиник цолатларда кулланилувчи дорилар
Мацолада бу воситаларни цуллашнинг замонавий
царашларига тухталиб утилган.
Калит сузлар: сурункали юрак етишмовчилиги, кардиология, сурункали юрак етишмовчилиги эпидемиологияси, сурункали юрак етишмовчилигини даволаш
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важным сердечно-сосудистым заболеванием из-за его возрастающей распространенности, значительной заболеваемости, высокой смертности и быстро растущих затрат на здравоохранение. Число пациентов с сердечной недостаточностью увеличивается во всем мире. За последние четыре десятилетия были достигнуты значительные успехи в определении, методах диагностики и лечении сердечной недостаточности (СН). Высокая частота ранних повторных госпитализаций при ХСН становится не только медицинской, но и общественной проблемой, так как обусловливает значительные экономические затраты на лечение. Уже в 1991 г. расходы на оплату
стационарного лечения больных с ХСН превышали расходы на оплату стационарного лечения больных острым инфарктом миокардаи онкологическими заболеваниями, вместе взятыми. С 1993 по 1998г. эти затраты только в США возросли с 10 до 20,2 млрд долларов в год, а общие затраты на лечение больных с ХСН составляют около 1% всех средств, выделяемых на здравоохранение - [37]. В России не менее 6 млн. пациентов болеют хронической сердечной недостаточностью, и каждый год выявляется около 500 тысяч новых ее эпизодов. При 1 функциональном классе сердечной недостаточности ежегодная смертность составляет 10-12%, при II -20%, при III - 40% (показатель, сопоставимый с таковым при онкологических заболеваниях), а при IV достигает 66% - [22].
Немало международных обществ организовали с 1988 г. в целях изучения ХСН, и и за период 1998 по 1999 были проведены 9 конгрессов, не считая симпозиумов и конференций, проведенных фарм. компаниями. Это связано с пятью основными причинами: увеличением числа больных с ХСН; плохим прогнозом заболевания; увеличением числа госпитализаций из-за обострения ХСН; неудовлетворительным качеством лечения; ростом затрат на борьбу с ХСН.
^к свидетельствуют стaтистические дaнные, вo всех стрaнaх мирa рaстет кoличествo бoльных, стрaдaющих ХСН, и это не зaвисит ни oт экoнoмики, ни oт пoлитическoй ситуaции в стрaне. Приведем неготорые дaнные, кaсaющиеся рaспрoстрaненнoсти сердечнoй недoстaтoчнoсти к середине 90-х гoдoв XX вега: рaспрoстрaнённoсть клинически вырaженнoй ХСН в пoпуляции не менее 1,8-2,0%; в вoзрaстнoй гатегории 65 лет и стaрше ХСН встречaется чaще и вoзрaстaет дo 6-10%, причем стaдия декoмпенсaции является сaмым рaпрoстaрненным пoвoдoм для стaциoнaрнoгo лечения пoжилых; бoльные с вырaженнoй клинигай ХСН встречaются в 4 рaзa
реже, чем пaциенты с бессимптомным течением дисфункции левoгo желудoчкa - [28; 34; 35].
Чaстым oслoжнением прaктически всех зaбoлевaний сердечнo-сoсудистoй системы является хрoническaя сердечнaя недoстa-тoчнoсть- ишемическoй бoлезни сердцa (ИБС), aртериaльнoй гипер-тензии, врoжденных и приoбретенных пoрoкoв сердцa, токсига-aллергических пoрaжений миoкaрдa, миoкaрдитoв, кaрдиoмиoпaтий. Пo сути ХСН этo глoбaльнaя медицинсгая и серьезнaя сoциaльнaя прoблемa, кoтoрaя привoдит к утрaте трудoспoсoбнoсти, ухудшению кaчествa жизни и укoрoчению прoдoлжительнoсти жизни бoльных -[24; 21]. Пo дaнным рaсчетoв, исхoдя из вторых, мoжнo сделaть вывoды, что в oбщей пoпуляции рaспрoстрaненнoсть ХСН сoстaвляет 1,5-2%, 5-15% сoстaвляют лицa 65 лет и стaрше - [33].
В мире рaспрoстрaненнoсть ХСН зaнимaет лидируещее местo средний прoцент кoтoрoй сoстaвляет 1-2%, и с вoзрaстoм рaстет в геoметрическoй прoгрессии: у людей в вoзрaтнoй гатегории oт 50 дo 59 лет дaнный пoкaзaтель сoстaвляет 1%, в 80-89 летнем вoзрaсте уже дo 10%, умнoжaясь с кaждым десятилетием, нaчинaя с 50-летнегo вoзрaстa. Oснoвнoй кoнтингент бoьных ХСН сoстaвляют люди 75 лет и стaршеи зaнимaют 80% oт всегo кoнтингентa бoльных. У бoльных ХСН 65 лет и стaрше 25-30% нуж^ется в лечении. И нa сегодняшний день хрoническaя сердечнaя недoстaтoчнoсть является ^вным фaктoрoм гoспитaлизaций приблизительнo 20% в стaциoнaры и тридцaти прoцентoв кoйкo- дней - [3].
Пo дaнным мнoгoчисленных пoпуляциoнных исследoвaний, рaспрoстрaненнoсть сердечнoй недoстaтoчнoсти сoстaвляет 8-16 случaев нa 1000 нaселения, a у лиц стaрше 65 лет- 40-60 нa 1000 -[44]. Oдним из пaрaдoксoв сoвременнoй медицины считaют несooтветствие между существенным снижением чaстoты вoзникнo-вения инфaрктa миoкaрдa и неуклoнным рoстoм рaспрoстрaненнoсти
ХСН. По некоторым данным в Америке каждый год выявляли около 250 тысяч случаев ХСН за 1970 г., через 10-15 лет число регистрированыых ХСН достигло приблизительно 400 тыс, в 90-е годы количество возросло до 700 тыс. и общее количество людей, страдающих ХСН достигло 4,9 млн- это почти 1,5% от всего населения. И тут уместно будет сказать, что ХСН приобрела характер эпидемии - [30; 36]. Проблема ХСН, как отмечалось выше, становится не только чисто медицинской, но и серьезной общественной проблемой. Следует отметить, что у большинства больных страдающих ХСН сохраняется фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Так, по данным научного исследования ЭПОХА-О-ХСН сохраненная ФВЛЖ наблюдалась у 56,8% пациентов - [Антропова О.Н.]. Прогноз пациентов с сохраненной ФВЛЖ не менее серьезный. Как показывает регистр Америки С^С-НР (количество составляет 40239 пациентов), в группе больных больных со сниженной фракцией выброса уровень смертности превышает показатели группы больных с сохраненной фракцией выброса, но после корректировки рисков данная разница стала незначимой - [5]. Не менее редким нарушением ритма сердца у больных ХСН является фибрилляция предсердий. Частота встерчаемости ФП среди страдающих ХСН увеличивается по мере возрастания функционального класса ХСН у больных с бессимптомным течением составляет от 5%, у пациентов с IV ФК этот показатель составляет до 50% и более по NYHA - [7; 8]. Как показали по результатам Фрамингемского исследования было обнаружено, что у больных с ФП в возрастной категории 50 лет и старше развитие ХСН развивается у приблизительно у 33 %о, а у больных страдающих ХСН ФП развивается в 54% - [6]. Как сообщают европейские регистры, среди всех стардающих ХСН ФП встречается в 42% случаях, тогда как частота развития ХСН среди больных, страдающих ФП составляет 34% - [6; 9]. Также можно видеть в
комплексе ФП и ХСН связaнные между сoбoй весьмa oбщими фaктoрaми рискa- этo AГ, ИБС, клaпaннaя недoстaтoчнoсть, кaрдиoмиoпaтия, сaхaрный диaбет, oжирение, синдрoм обструктив-нoгo aпнoэ снa - [10].
Oсoбеннo высoкa рaспрoстрaненнoсть ХСН среди лиц пoжилoгo вoзрaстa: в вoзрaстнoй группе стaрше 75 лет (oкoлo 10%). Пo срaвнению с 1940 г. в экoнoмически рaзвитых стрaнaх к 2000 г. в 2 рaзa вoзрoслo числo лиц стaрше 65 лет. Немaлoвaжнoй причинoй высoкoгo рaспрoстрaнения ХСН тaкже считaется увеличение дoли людей пoжилoгo вoзрaстa. Пo результaтaм oбследoвaния 817 лиц в вoзрaсте oт 70 дo 84 лет рaспрoстрaнённoсть дисфункции левoгo желудoчкa сoстaвилa 7,5% и былa выше у мужчин, чем у женщин -[19].
Уже к нaстoящему времени кoличествo гoспитaлизaций, oбуслoвленных сердечнoй недoстaтoчнoстью, превышaет числo гoспитaлизaций, связaнных с инфaрктoм миoкaрдa и стенoкaрдией, вместе взятых, и только в СШA сoстaвляет oкoлo 5% всех гoспитaлизaций среди взрoслoгo нaселения. В целoм пo стрaне этим заболеванием страдает не менее 1,5% взрсслых американцев (окслс 3 млн человек), и ежегодно их число увеличивается еще на 400 тыс) - [3; 20 32]. В Европейском Сообществе сценка заболеваемости ХСН более разнородная, но не менее пессимистическая: от 2 до 10 млн случаев на 500 млн популяцию, что составляет от 0,4 до 2% - [36]. Кроме того, несмотря на широкую распростарненность хроническая сердечная недостаточность характерезуется и очень высокой инвалидизацией и смертностью. Также приводятся научные данные, что у больных, старадющих ХСН, смертельные исходы приходится на долю 70% мужчин и 63% женщин, в течение 6 лет смертность наступает в первые годы от начала заболевания и составляет 50 процентов. Приходится сравнивать тот факт, что прогноз больных
хронической сердечной недостаточностью чаще бывает хуже, чем при онкологических заболеваниях. Частота выявления хронической сердечной недостаточности в Великобритании, по некоторым расчетам, составляет от 0,5 до 2%. А это означает, у каждого врача общей практики под наблюдением находится 10-40 таких больных, основное количество которых составляют пожилые больные - [45; 46]. Если использовать частоту назначения петлевых диуретиков в качестве косвенного показателя наличия сердечной недостаточности, окажется, что распространенность ее среди населения достигает 4%. Даже если допустить, что примерно у половины больных, получающих петлевые диуретики, нет признаков дисфункции левого желудочка и потому они, возможно, не страдают сердечной недостаточностью, то тогда распространенность последней в Великобритании составит около 2% - [41]. Исходя из данных расчетов по госпитализации сердечной недостаточности в Шотландии, можно сказать о росте заболеваемости. Так, с 1980 по 1990 г. число больных, выписанных из стационара с основным диагнозом «сердечная недостаточность», увеличилось почти на 60%- с 1,32 до 2,12 на 1000 населения. Число госпитализированных по поводу сердечной недостаточности сравнялось с числом больных, поступивших в стационары с острым инфарктом миокарда. Динамика выписывания рецептов на петлевые диуретики также свидетельствует об увеличении распространенности сердечной недостаточности за последние пять лет - [34; 36]. Сравнение с такими широко распространенными заболеваниями, как рак молочной железы и рак шейки матки, заболеваемость которыми составляет соответственно 54 и 24 на 100 000 населения в год, показывает, что ежегодная заболеваемость сердечной недостаточностью намного вышепримерно 300 на 100 000 населения - [4].
По данным Фремингемского исследования одной из основных причин развития ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая составляет более 60% в структуре развития ХСН. По данным исследований частота встерчаемости ХСН увеличится на 40-60% в ближайшие 20-30 лет. ХСН значительно ухудшает качество жизни больных и в 4 раза повышается риск летального исхода, а риск внезапной смерти у пациентов с ХСН в 5 раз превышает показатель лиц, не страдающих сердечной недостаточностью. Множество самых разных болезней влияют не только на физическое состояние человека, но и на психологию его поведения, эмоциональные реакции, кроме того, изменяют его роль и место в социальной жизни. В более поздних исследованиях из Фрамингема были всесторонне изучены предикторы нового начала СН. Цель этих исследований-предоставить врачам общей практики рентабельный метод выявления пациентов с высоким 4-летним риском развития сердечной недостаточности, чтобы обеспечить более целенаправленные профилактические меры. Для прогнозирования СН в оценку шкалы клинического риска включены следующие параметры: возраст, пол, ЭКГ гипертрофия левого желудочка, частота сердечных сокращений, систолическое артериальное давление, сахарный диабет, перенесенный инфаркт миокарда, клапанная болезнь при обследовании и гипертония, которые можно оценить в амбулаторной клинике. 60% новых событий ХСН у мужчин и 73% у женщин произошли у лиц, относящихся к верхнему квинтилю многофакторного риска в соответствии с оценкой риска - [36]. Оценка выживаемости по результатам объединенной выборки для анализа на индивидуальном уровне из сообществ по всей территории Соединенных Штатов в рамках 4 когортных исследований: Framingham Неаг!, Framingham Offspring, Chicago Heart Association Detection Project in Industry и ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) показала, что у мужчин и женщин
в возрасте 45 лет без факторов риска по сравнению с тремя факторами риска - ожирение, сахарный диабет, гипертония жили в среднем 34,7 года и 38,0 лет и они жили в среднем от 3 до 15 лет дольше, чем люди с 1, 2 или 3 факторами риска. Аналогичные тенденции наблюдались при стратификации по расе и в индексном возрасте 55 лет - [44].
Хроническая сердечная недостаточность рассматривается как клинический синдром, характеризующийся неспособностью сердца обеспечить адекватное кровоснабжение органов и тканей, в развитии которого принимает участие не только система кровообращения, но и целый ряд других органов и систем. ХСН свойственно снижение сердечного выброса, неадекватного метаболическим потребностям организма, а также нарушение практически всех видов обмена веществ. Обусловленный нарушениями в работе сердца, синдром недостаточности кровообращения распознается по совокупности гемодинамических, нейрогуморальных и почечных проявлений. При сердечной недостаточности нарушение сократительной функции миокарда сочетается со сниженной толерантностью к физической нагрузке, частыми желудочковыми аритмиями и высоким риском внезапной смерти - [44].
ХСН- это с самого начала (еще до развития застойных явлений) генерализованное заболевание с поражением сердца, почек, периферических сосудов, скелетной мускулатуры и других органов -[89]. Хотя сердечная недостаточность- мультисистемное заболевание, ни один из ее признаков и симптомов не может считаться органоспецифичным. Одышка, например, может быть обусловлена первичным заболеванием легких, а периферические отеки- венозной недостаточностью или заболеваниями печени либо почек. Кроме того, у значительного числа больных выраженная дисфункция левого желудочка протекает малосимптомно или бессимптомно (бес-
симптомная дисфункция левого желудочка, соответствующая I функциональному классу) - [38].
Совершенствование методов клинического обследования больных в XIX веке и появление новых технологий в XX веке (в том числе рентгенографии, электрокардиографии, радиологических методов, а затем эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии, катетеризации сердца) значительно улучшило понимание патофизиологической сущности сердечной недостаточности и ее раннюю диагностику. Внедрение в последние десятилетия в практику лечения ХСН сосудорасширяющих средств прямого и опосредованного действия, ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента, антагонистов рецепторов к ангиотензину II, [3-адреноблокаторов, а также хирургических методов лечения-трансплантации сердца и кардиомиопластики, позволило значительно облегчить течение сердечной недостаточности, уменьшить смертность больных и улучшить качество их жизни. Достижения фундаментальных наук в последние годы открыли принципиально новые патогенетические подходы к лечению сердечной недостаточности, включающие, в частности, коррекцию нарушенных нейро-гуморальных взаимосвязей, функции эндотелия сосудов и метаболизма миокарда - [8; 13; 27]. Несмотря на значительные успехи в изучении гемодинамических и нейрогуморальных механизмов развития ХСН, она остается одной из наиболее распространенных причин сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в мировом масштабе. Частота ХСН неуклонно возрастает, охватывая от 0,4 до 2% населения стран Европы и США) - [42]. На сегодняшний день лечение ХСН включает вазодилататоры и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), естественно облегчает проявления сердечной недостаточности и продлевает жизнь пациентам, но развившись, ХСН понижает уровень
переносимости нагрузок и качество жизни больных значительно в высокой степени, чем другие хронические заболевания - [12; 17; 18; 48]. В мета-анализе проведенной с включением 1,5 млн. пациентов с ХСН из 60 исследований, было установлено, что смертность была самой низкой в исследованиях, проведенных в учреждениях медицинской помощи. где были зарегистрированы более высокие показатели назначения основных лекарств от сердечной недостаточности - [50].
Состав случаев ХСН со временем меняется, и растет доля случаев с сохраненной фракцией выброса, для которой не существует специального лечения. Несмотря на прогресс в снижении смертности от сердечной недостаточности, госпитализации по поводу сердечной недостаточности остаются частыми, а частота повторных госпитализаций продолжает расти. Для предотвращения госпитализаций необходима комплексная характеристика предикторов повторной госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью, которая должна учитывать влияние мультиморбидности, связанной с сопутствующими состояниями. Смертность, связанная с хронической сердечной недостаточностью, остается высокой, несмотря на устойчивое улучшение выживаемости. По-прежнему существуют значительные возможности для улучшения прогноза за счет более широкого применения методов лечения, основанных на стандартах лечения - [11; 23; 43]. Значение проблемы сердечной недостаточности для системы здравоохранения будет неуклонно возрастать, этому способствует улучшение профилактики, ранней диагностики и совершенствование методов лечения сердечнососудистых заболеваний.
Крупномасштабные рандомизированные исследования, проведенные за последние десятилетия, позволили оценить применение различных групп лекарственных препаратов при лечении
хронической сердечной недостаточности - (ХСН), оценить не только клиническую эффективность препаратов, но и их безопасность, влияние их на качество и продолжительность жизни больных, снижение риска развития внезапной смерти, снижение риска развития различных осложнений, снижение числа госпитализаций, и пересмотреть подходы к лечению ХСН.
Лекарственные средства, доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости при ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ в настоящее время представлены двумя большими подгруппами:
A) препараты, применяемые у всех больных,
B) препараты, применяемые в особых клинических ситуациях
Препараты, применяемые у всех больных.
Ингибиторы АПФ. Для подавления ренин-ангиотензин-
альдостероновая системы - РААС при ХСН в последние годы широко применяют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы ATI рецепторов. Тормозя активность АПФ и, таким образом, влияя на функциональную активность РААС и каллекреин-кинниновой системы, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II и, в конечном счете, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты активации РААС, в том числе артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона - [6]. Вызывая вазодилатацию системных артерий и уменьшая общее периферическое сопротивление, ингибиторы АПФ снижают посленагрузку на ЛЖ и тем самым улучшают его насосную функцию и улучшают прогноз больных с ХСН.
В исследованиях SOLVD treatment, SOLVD prevention, V-HeFT II и CONSENSUS с эналаприлом получена полная информация у пациентов со всеми стадиями декомпенсации - [13; 47; 46].
Благоприятное влияние ингибитора АПФ эналаприла на прогноз жизни больных с ХСН впервые было показано в исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987). По данным результатов исследованияочевиден тот факт, что в группе которые лечились эналаприлом смертность наблюдалась значительно меньше, чем в контрольной группе больных. Как оказалось, высокие дозы в большей степени уменьшали риск госпитализации, хотя разные дозы проявляли равное аоздействие на клинические проявления ХСН и смертность больных с ХСН - [16; 51]. Длительная терапия ингибиторами АПФ значительно улучшает отдаленный прогноз у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Это выражается в снижении смертности, особенно, смертности от прогрессирующей ХСН, преимущественно у больных с ХСН III-IV ФК. - [4]. Терапия ингибиторами АПФ значительно уменьшает необходимость в повторных госпитализациях больных с ХСН независимо от их возраста, пола, ФК, a также этиологии заболевания. Рекомендации экспертов ОССН по назначению 5 иАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл и фозиноприл) необходимы для как для лечения так и для профилактики ХСН, можно рекомендовать и других видов препаратов данной группы. Также есть базовые стратегии по использованию иАПФ у больных ХСН: всем больным ХСН имеющим сниженную ФВЛЖ рекомендуются иАПФ - [36; 43; 44]. Таким образом, иАПФ используются у всех больных ХСН I-IV ФК и ФВ ЛЖ <40 % для сокращения риска смерти, вторичных госпитализаций и улучшения клинического состояния; при II-IV ФК вместе с р-АБ и АМКР.
Бета-адреноблокаторы. Состояние симпатико- алреналовой системы при ХСН находится в хронической гиперактивности и предопределяет плохой прогноз пациентов. Активность САС прогрессивно нарастает одновременно увеличивая тяжесть ХСН, что
содействует достоверному повышению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Для улучшения проноза и снижения смерности от ХСН применяются препараты группы р-АБ - [27; 47].
Наиболее убедительные доказательства высокой эффективности метопролола сукцинат замедленного высвобождения (метопролол-CR/XL) при ХСН были получены в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MERIT-HF, в которое были включёны 3991 больной с ХСН ФК II-IV и ФВ ЛЖ <40% позволили утверждать, что этот р-АБ способен улучшать течение и исходы ХСН независимо от её этиологии и тяжести, возраста и пола больных и наличия сопутствующей АГ или сахарного диабета, а также терапия метопрололом-CR/XL вполне безопасна даже при тяжелой ХСН - [26; 28].
Исследование CIBIS-II, III (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) с участием пациентов с ДКМП и ИБС показало снижение летальности на 20% при применении бисопролола. р-АБ - карведилол, также способен улучшать отдаленный прогноз у больных с ХСН. Его кардиопротективное действие продемонстрировано в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях COPERNICUS, CAPRICORN, CHAPS, CHRISTMAS - [25; 47].
Результаты исследований легли в основу рекомендовать их для длительной терапии больных ХСН.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР).
Отрицательная значимость вторичного альдостеронизма при ХСН знакома издавна. Задержка жидкости, натрия и вывод калия и активация электролитного дисбаланса на протяжении долгих лет считали причиной возникновения гиперальдостеронизма. В качестве калийсберегающего диуретика при тяжелой форме ХСН применялся спиронолактон в дозе 100-300 мг/сут - [15; 40]. Негативную роль
гиперальдостеронизма при ХСН доказали и исследования 90-х годов прошлого века и начала XXI века; большую роль в задержке жидкости играет и фиброз миокарда, ухудшение его функций, возникновение аритмий, что приводит к прогрессированию сердечной недостаточности.
Третьим нейрогормональным модулятором при длительном лечении ХСН применяли малые АМКР вследствие неспособности блокировки выработки альдостерона лечением комбинирования иАПФ с ß-АБ.
Впервые рекомендовано больным ХСН III-IV ФК как дополняющий препарат к стандартной терапии 12,5-50 мг/сут (в среднем 27 мг) АМКР спиронолактон, что позволило снизить риск смерти на 27% (исследование RALES (Randomised Aldacton ЕуаЮайоп Study) МоПа1Ку Тпа1). Это послужило обоснованием для сочетания трех нейрогормональных модуляторов и АПФ + ß-АБ + АМКР для лечения больных тяжелой ХСН III-IV ФК - [23, 49]. Эффективность спиронолактона вступала в противоречие с его недостаточной безопасностью развитием гинекомастии или аменореи (до 10%), гиперкалиемии (до 20%) и ухудшением функции почек, частота которых нарастает параллельно увеличению доз. После появления на практике иАПФ появились новые рекомендации o нежелательном применении комбинации иАПФ и спиронолактона в связи усугубления состояния, так как иАПФ и спиринолактон снижают выработку альдостерона вызывая гиперкалиемию приводя к ухудшению функции почек.
Как выяснилось позже, что ни иАПФ, ни АРА, ни ß-АБ, ни сочетание иАПФ с ß-АБ и даже тройная комбинация иАПФ+АРА+ ß-АБ не в состоянии в течение длительного времени блокировать синтез альдостерона. При ХСН, начиная со II ФК, а у больных, перенесших ОИМ, при дисфункции ЛЖ показано применение
высокоселективного АМКР эплеренона в дозах 25-50 мг / сут. Важными свойствами АМКР является способность уменьшать выраженность фиброза миокарда, что сопровождается блокадой ремоделирования сердца - [39; 44].
Антагонисты рецепторов к AII. Появление второго класса блокаторов РААС- селективных антагонистов рецепторов к A II (АРА) произошло уже после укрепления иАПФ на позициях основных средств лечения декомпенсации. Учитывая абсолютные показания к назначению иАПФ всем пациентам с ХСН, невозможно было организовать плацебо-контролируемые исследования с АРА в «эру иАПФ», что затрудняло оценку истинных возможностей препаратов этого класса у декомпенсированных больных. В исследовании ELITE II лозартан незначительно и недостоверно уступал каптоприлу по влиянию на прогноз пациентов с декомпенсацией и имел лучший профиль переносимости - [23; 51]. Относительная неудача лозартана (в сравнении с высокой дозой иАПФ каптоприла - 150 мг / сут) в этом исследовании, как и при лечении ОИМ в исследовании OРTIMAAL, связывается с применением недостаточных (50 мг 1 р/д) дозировок. В 2009 году завершилось крайне важное исследование HEAAL, впервые сравнившее эффективность различных дозировок АРА в лечении ХСН. Было продемонстрировано, что применение лозартана в дозе 150 мг / сут достоверно снижает риск смерти и госпитализаций больных ХСН в сравнении с дозой 50 мг / сут - [14; 52]. Данное исследование доказало, что только оптимальные дозы блокаторов РААС позволяют рассчитывать на улучшение прогноза больных ХСН. В дальнейшем все клинические исследования доказывали лишь то что АРА не уступают иАПФ в лечении ХСН. Главной доказательной базой являются результаты трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана у пациентов с ХСН и
сниженной или сохранной ФВ ЛЖ. По рекомендациям ЕОК, ОССН стандартно рекомендуются для лечения ХСН при непереносимости иАПФ - [44].
Ивaбрaдин. Ивабрадин - селективный блокатор If -токов в клетках синусового узла, обладает выраженным антиангинальным эффектом, не уступающим р-АБ и БМКК - [53; 54]. В исследование BEAUTIFUL, направленное на изучение свойств ивабрадина, были вовлечены около 11тыс. пациентов, с диагнозом ИБС и ФВ ЛЖ <40%, среди которых у 84%наблюдались признаки ХСН II-III ФК. В данном исследование доказано что пациенты с ИБС и ЧСС более 70 уд/мин имеют достоверно более высокий риск смерти (на 34 %), ОИМ и обострения ХСН (на 53%), несмотря на проводимую терапию, включавшую у 90% блокаторы РААС и почти у 90% пациентов р-АБ. В исследовании BEAUTIFUL применение комбинации ивабрадина с р-АБ у больных ХСН и средней исходной ЧСС 78 уд/мин не снижало достоверно риска смерти и обострений ХСН (риск последних был на 16% меньше на фоне лечения ивабрадином). Но в подгруппе пациентов с исходной ЧСС более 70 уд / мин отмечено достоверное снижение коронарных осложнений (ОИМ на 36% и необходимости в реваскуляризации на 30%). По данным результатов исследования показано достоверное снижение риска сердечно- сосудистой смертности плюс госпитализаций из-за обострения ХСН на 18%, риск смерти из-за ХСН и риск госпитализаций в связи с обострением декомпенсации снижались достоверно на 26%. Однако, в исследовании SHIFT достоверное возрастание риска смерти больных ХСН отмечалось при исходной ЧСС более 75 уд / мин, и подгрупповой (запланированный заранее) анализ выявил достоверно большую эффективность ивабрадина у пациентов с ЧСС более 77 уд/мин. Выполненный ретроспективно анализ среди пациентов, включавшихся в исследование SHIFT с исходной ЧСС
более 75 уд/мин, подтвердил способность ивабрадина достоверно снижать риск общей (на 17%) и сердечно-сосудистой смерти (на 17%). Ассоциация сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов рекомендует ивабрадин при ЧСС больше 70 уд/мин, но в целях терапии отмечает лишь снижение госпитализаций (одного из компонентов первичной точки), что также не соответствует реалиям исследования SHIFT. По мнению экспертов ОССН, в полном соответствии с критериями и результатами исследования SHIFT ивабрадин должен быть назначен больным ХСН II-IV ФК, с ФВ ЛЖ <40 % и синусовым ритмом, ЧСС >70 уд/мин в дополнение к основной терапии (в том числе р-АБ) для снижения риска суммы смертей плюс госпитализаций из-за обострения ХСН - [29; 31; 44; 2].
Препараты, применяемые в особых клинических ситуациях.
Диуретики. Почки, как самый главный орган, занимают главное место в развитии ХСН, так как одной из функцией их является регуляция водно- солевого баланса и освобождают ренин, самого главного компонента РААС.
Так как одним из действий диуретиков является повышенная реабсорбция натрия и воды в почечных канальцах, они улучшают симптоматику больных ХСН, не оказывая воздейсвия на патологический процесс, протекающий в сердце.
На сегодняшний день диуретики являются одним из единственных классов препаратов, которые эффективно контролируют задержку жидкости в организме. Диуретики применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных ХСН. Выбор оптимальной дозы петлевого диуретика является ключевым элементом успешного применения других ЛП, используемых при ХСН.
Торасемид- самый эффективный и безопасный петлевой диуретик с оптимальным фармакокинетическим профилем. Стартовая доза препарата 2,5- 5 мг, которая при необходимости может быть увеличена до 100- 200 мг в сутки. Ещё одно из самых главных отличий торасемида от других петлевых диуретиков является то, что он блокирует систему РААС. Доказан дозозависимый блокирующий эффект торасемида на стимулируемый А11 вход кальция в клетки. Антиальдостероновые эффекты торасемида доказаны в многочисленных исследованиях, достоверно уменьшающие фиборз миокарда и улучшают диастолической свойство миокарда. Кроме того, получены результаты антиадре-нергических эффектов препарата. Торасемид показал себя как диуретик, способный воздействовать на клиническую картину больных ХСН и на автологические процессы в миокарде. В недавних российских исследованиях была подтверждена способность торасемида влиять на ремоделирование ЛЖ и нормализовать соотношение маркеров синтеза / распада коллагена. Кроме того, применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диуретической терапии: усиливается собственно мочегонное действие и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС). В сравнительных контролируемых исследованиях с фуросемидом торасемид продемонстрировал более высокую клиническую эффективность и переносимость, а также способность уменьшать число повторных госпитализаций в связи с обострением ХСН. В российском многоцентровом исследовании ДУЭЛЬ торасемид превосходил фуросемид в скорости достижения компенсации, максимуме эффекта и вызывал минимальное количество побочных эффектов, в том числе метаболических и электролитных. В исследовании TORIC торасемид продемонстрировал способность лучше влиять на прогноз
больных ХСН, что делает этот современный мочегонный препарат средством выбора, в особенности при длительном лечении клинически выраженной декомпенсации - [1; 44].
Сердечные гликозиды. Исследование DIG (Digitalis Investigation Group, 1997) - первое крупное рандомизированное иследование, в котором слепым методом оценивали влияние длительной терапии дигоксином на смертность, частоту госпитализаций у больных с ХСН. Дигоксин значительно снижал необходимость в госпитализации больных с ХСН, снижал риск развития декомпенсации, не оказывая влияния на прогноз жизни. При ретроспективном анализе результатов исследования DIG обнаружена более высокая частота ИМ в группе больных, леченных дигоксином.
Была установлена эффективность и безопасность длительной терапии больных с систолической формой дисфункции ЛЖ. Следует проявлять определенную осторожность при лечении больных с ХСН с желудочковыми аритмиями или острым инфарктом миокарда, так как дигоксин может увеличивать потребность миокарда в кислороде, повышая его сократимость, и отрицательно влияет на «гиберни-рующий» миокард у больных с постинфарктной систолической дисфункцией - [44].
Данные последнего наиболее методически правильного ретроспективного анализа исследования AFFIRM, в котором дигоксин применяется у пациентов с ФП (не обязательно с ХСН), не выявили достоверной связи между применением дигоксина и прогнозом больных. Таким образом, до проведения новых проспективных контролируемых исследований следует руководствоваться рекомендациями - дигоксин должен назначаться всем больным ХСН II-IV ФК, с ФВ ЛЖ <40% при ФП с целью урежения и упорядочения ритма, возможного улучшения прогноза и снижения
риска госпитализаций. Применение дигоксина у пациентов с ХСН и синусовым ритмом было изучено в проспективном исследовании DIG, показавшем, что дигокин достоверно снижает риск госпитализаций (на 30%), но не влияет на риск смерти. Особенно эффективно применение дигоксина у пациентов с выраженной ХСН III-IV ФК, низкой ФВ ЛЖ <25 % и большими размерами сердца. - [44].
Список литературы:
1. Анкудинов А.С., Калягин А.Н., Соман О.С. Факторы прогноза хронической сердечной недостаточности у высококомплаентных пациентов // Сибирское медицинское обозрение. 2017, Т. 2, 104, 5659.
2. Антропова О.Н. и др. Клиническое значение некардиальной коморбидности у больных с хронической сердечной недостаточностью //Терапия 2020, Т. 6, 3, 63-68.
3. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019, 18(1), 5-66. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66.
4. Адизова Д.Р., Иброхимова Д.Б., Адизова С.Р. Приверженность лечению при хронической сердечной недостаточности //Биология и интегративная медицина 2020, 6(46), 112-122
5. Бадритдинова М.Н., Нигматуллаева М.А. Особенности нарушения ритма сердца у лиц с некоторыми компонентами метаболического синдрома //Биология и интегративная медицина 2019, 12(40), 18-29.
6. Бокерия Л.А. и др. Оценка уровня депрессии у больных ишемической болезнью сердца и с хронической сердечной недостаточностью после кардиохирургических вмешательств при внедрении многофакторного подхода в первичной медицинской сети: результаты 12-месячного рандомизированного исследования //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2013, 6, 46-53.
7. Безуглова Е.И. и др. Состояние психоэмоционального статуса и качество жизни у больных с сочетанной сердечнососудистой патологией в условиях реальной клинической практики //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». -2013, 4, 55-57.
8. Безуглова Е.И. и др. Фармакоэкономический анализ комбинированной фармакотерапии, реализуемой в амбулаторной
практике у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией //Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2017, 3, 19-24.
9. Бублик Т.А., Стаценко М.Е. Тревожно-депрессивные расстройства и их влияние на качество жизни у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. 2015, 240-241.
10. Будневский A.B., Куташов В.А., Заложных П.Б. Современная терапия хронической сердечной недостаточности у пациентов с тревожно-аффективными расстройствами //Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. 2015, 7, 39-46.
11. Будневский A.B., Ширяев О.Ю., Янковская В.Л. Качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью с психосоматическими нарушениями //Паллиативная медицина и реабилитация. 2014, 4, 5-8.
12. Васильева И.Н., Волынец A.A. Оценка когнитивного дефицита у больных ХСН //Научный медицинский вестник Югры. 2015, 1-2, 74-76.
13. Ватутин Н.Т. и др. Депрессивные расстройства и хроническая сердечная недостаточность //УкраТнський кардюлопчний журнал. 2013, 3, 117-124.
14. Ватутин Н.Т., Христиченко М.А., Кетинг Е.В. Эффективность и безопасность буспирона гидрохлорида у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами и хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2014, 23, 28-31.
15. Гарганеева Н.П., Корнетов H.A., Белокрылова М.Ф. Психосоциальные факторы, тревожные и депрессивные расстройства у пациентов с ишемической болезнью сердца: проблемы коморбидности и прогнозирования //Российский кардиологический журнал. 2020, 25(9), 26-32. https://doi.org/10.15829/1560-4071 -2020-4040.
16. Горошникова А.Ю. Психоэмоциональные нарушения у больных с хронической сердечной недостаточностью //Молодежь и медицинская наука в XXI веке. 2017, 80-81.
17. Дробижев М.Ю. и др. Влияние депрессии и тревогина клинические исходы у больных ХСН //Журнал сердечная недостаточность. 2016, Т. 17, 2, 91-98.
18. Жиленко О.М., Кукенгемер В.С., Нейфельд М.С., Скирденко Ю.П. Приверженность к лечению у больных хронической сердечной недостаточностью //Научное обозрение. Медицинские науки. 2017, 5, 37-40
19. Кадирова Ш.С. Камилова У.К. Авезов Д.К. Пулатов О.Я.
Взаимосвязь психологического состояния с прогрессированием сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2011, 10, 135.
20. Кодирова Ш.С. Изучение эмоциональных состояний и качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью // Проблемы биологии и медицины. 2019, 4 - 2 (115), 232 - 237.
21. Кушнир Ю.С. и др. Влияние медикаментозной терапии на клиническое и психоэмоциональное состояние больных с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса //World Science. 2018, 6, 6 (34), 28-31.
22. Лалим O.A., Однокозова Ю. С. Распространенность тревожно-депрессивных состояний у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью //Бюллетень медицинских интернет-конференций. - Общество с ограниченной ответственностью «Наука и инновации». 2015,Т. 5, 4. 21
23. Мареев В.Ю. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) //Журнал сердечная недостаточность. 2017, Т. 18, 1, 3-40
24. Махкамова Н.У., Ходжаев А.И., Ходжаев A.A., Салимова
H.Р., Шакиров М.Р., Сарманов Ф.А. Роль гипотензивных препаратов в лечении цереброваскулярных осложнений при артериальной гипертонии //Российский кардиологический журнал. 2009, 6, 29-33.
25. Погосова Г.В. Депрессия - фактор развития ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти: 10 лет научного поиска //Кардиология. 2012, 52 (12), 4-11.
26. Петрова Н.Н. Структура психических расстройств и личностно-психологические особенности у больных кардиологического профиля //Acta Biomedica Scientifica. 2019, Т. 4,
I, 81-86.
27. Таранина О.Н., Силютина М.В., Борисов В.А. Коррекция хронической сердечной недостаточности и депрессивных расстройств у пациентов старших возрастных групп //Хирургическая практика. 2017, 1, 45-50
28. Тенюков В.В. и др. Оценка эффективности терапии ноотропными препаратами депрессивных расстройств у пациентов с хронической сердечной недостаточностью //Актуальные направления научных исследований: от теории к практике. 2016, 1, 79-84.
29. Христиченко М.А. Влияние буспирона гидрохлорида на частоту госпитализаций пациентов с хронической сердечной
недостаточностью и смешанным тревожно-депрессивным расстройством //Архивъ внутренней медицины. 2017, 2 (34), 115120.
30. Шиндриков Р.Ю. и др. Психосоциальный статус пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Психология и педагогика. 2019, Т. 16, 2, 163180.
31. Шиндриков Р.Ю., Щелкова О.Ю., Демченко Е.А. Динамика эмоционального состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период ожидания трансплантации органа //Психология XXI века: психология как наука, искусство и призвание.
2018, 576-582.
32. Янковская В.Л., Ширяев О.Ю. Психосоматические аспекты качества жизни больных хронической сердечной недостаточностью //Молодой ученый. 2014, 17, 219-222.
33. Alcantara C., Muntner P., Edmondson D., et al. Perfect Storm Concurrent Stress and Depressive Symptoms Increase Risk of Myocardial Infarction or Death //Circulation Cardiovascular Quality and Outcomes. 2015, Vol 8, 2, 146-150. https://doi.org/10.1161/circoutcomes. 114.001180.
34. Andersson C., Johnson A.D., Benjamin E.J., Levy D., Vasan R.S. 70-year legacy of the Framingham Heart Study //Nat Rev Cardiol. 2019, Vol .16, 11, 687-698.
35. Baman J.R., Ahmad F.S., Heart Failure //JAMA. 2020, Vol. 324, 10, 1015.
36. Crawshaw J., Auyeung V., Norton S., et al. Identifying psychosocial predictors of medication non-adherence following acute coronary syndrome: A systematic review and metaanalysis //J. Psychosom. Res. 2016. https://doi.org/10.1016/j.jpsychores.2016.09.003.
37. Cully J.A., Phillips L.L., Kunik M.E., Stanley M.A., Deswal A. Predicting quality of life in veterans with heart failure: the role of disease severity, depression, and comorbid anxiety //Behav. Med. 2010, Vol.36, 2, 70-76.
38. Cybulska B., Ktosiewicz-Latoszek L. Landmark studies in coronary heart disease epidemiology. The Framingham Heart Study after 70 years and the Seven Countries Study after 60 years //Kardiol. Pol.
2019, Vol.77, 2, 173-180.
39. Fomin I.V. Epidemiology of chronic heart failure in the European part of the Russian Federation. Chronic heart failure //M., GEOTAR-Media. 2010, 5-18.
40. Freedland K.E., Carney R.M., Rich M.W., et al. Cognitive behavior therapy for depression and self-care in heart failure patients: a randomized clinical trial //JAMA Intern. Med. 2015, Vol.175, 11, 1773-
1782.
41. Friedmann E., Thomas S.A., Son H. Pets, depression and long term survival in community living patients following myocardial infarction //Anthrozoos. 2011, Vol.24, 3, 273-285.
42. Gallagher R., Luttik M.L., Jaarsma T. Social support and selfcare in heart failure //J. Cardiovasc. Nurs. 2011, VoL.26, 6, 439-445.
43. Huffman M.D., Prabhakaran D. Heart failure: epidemiology and prevention in India //Natl. Med. J. India. 2010, Vol.23, 5, 283-288.
44. Jaarsma T., Lesman-Leegte I., Hillege H.L., Veeger N.J., Sanderman R., van Veldhuisen D.J. Depression and the usefulness of a disease management program in heart failure: insights from the COACH (Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart failure) study //J. Am. Coll. Cardiol. 2010, Vol.55, 17, 1837-1843.
45. Jiang W., Krishnan R., Kuchibhatla M., et al. Characteristics of depression remission and its relation with cardiovascular outcome among patients with chronic heart failure (from the SADHART-CHF Study) //Am. J. Cardiol. 2011, Vol.107, 4, 545-551.
46. Joergensen T.S., Maartensson S., Ibfelt E.H., et al. Depression following acute coronary syndrome: a Danish nationwide study of potential risk factors //Social psychiatry and psychiatric epidemiology. 2016, Vol.51, №.11, 1509-1523. https://doi.org/10.1007/s00127-016-1275-7.
47. Johnson T.J., Basu S., Pisani B.A., et al. Depression predicts repeated heart failure hospitalizations //J. Card. Fail. 2012, 18, 3, 246-252.
48. Jones N.R., Roalfe A.K., Adoki I., Hobbs F.D.R., Taylor C.J. Survival of patients with chronic heart failure in the community: a systematic review and meta-analysis //Eur. J. Heart. Fail. 2019. Vol.21, 11, 1306-1325.
49. Kivimaki M., Nyberg S.T., Batty G.D. et al. Job strain as a risk factor for coronary heart disease: a collaborative metaanalysis of individual participant data // Lancet. 2012, 380, 1491-1497.
50. Kop W.J., Mommersteeg P.M.C. Psychoneuroimmunological Processes in Coronary Artery Disease and Heart Failure. In: Kusnecov AW, AH, editor. The Wiley-Blackwell Handbook of Psychoneuroimmunology //UK: Wiley-Blackwell. 2014, 532.
51. Kovalev G.I., Firstova O.S. Qualitative and quantitative interactions of pantogam and Pantogam asset to receptors of neurotransmitters in vitro //Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S. S. Korsakova. 2012, Vol.112, 3, 39-43.
52. Lysenkova N.O., Rumjancev M.I., Zhilina A.N. The influence of autonomic nervous regulation on the development of cardiac arrhythmias in patients with coronary heart disease //Medicinskie nauki. 2016,Vol. 5, 47, 163-166.
53. Tsao C.W., Vasan R.S. Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology //Int.
J. Epidemiol. 2015, Vol .44. №.6, 1800-1813.
54. Udell J.A., Steg P.G., Scirica B.M. et al. Living alone and cardiovascular risk in outpatients at risk of or with atherothrombosis //Arch. Intern. Med. 2012, 172, 1086-1095.
