CC BY
347
УДК 616.834-002.152-02-092-08(045)
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ЛИШАЯ
А.А. Свистунов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии , доктор медицинских наук, профессор, e-mail:svistunov@sgmu.ru; Т.И. Спиридонова - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии; А.Л. Бакулев - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, профессор кафедры кожных и венерических болезней, доктор медицинских наук. E-mail: al_ba05@mail.ru, ecopartner@yandex.ru
В обзоре проведен анализ современных концепций этиологии, патогенеза и фармакотерапии опоясывающего лишая. Комплексная терапия опоясывающего лишая включает противовирусные средства, иммунобиологические препараты и патогенетические средства. Сегодня наиболее часто в качестве средств этиотропной терапии применяются ациклические нуклеозиды.
Ключевые слова: опоясывающий лишай, лечение, противовирусные средства.
MODERN CONCEPTS OF FARMACOTHERAPY OF HERPES ZOSTER
A.A.Svistunov - Saratov State Medical University, Head of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Doctor of Medical Science, Professor, e-mail: svistunov@sgmu.ru; T.I.Spiridonova - Saratov State Medical University, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Post-graduate; A.L.Bakulev - Saratov State Medical University, Department of Skin and Venereal Diseases, Doctor of Medical Science, Professor. E-mai: al_ba05@mail.ru, ecopartner@yandex.ru
In the review of modern concept of pathology and pharmacotherapy of herpes zoster virus were analyzed. Complex therapy of varicella-zoster virus includes antiviral, immunobiological agents and drugs, affecting pathogenesis of the disease. Now acyclic nucleozydes are widely used as specific antiviral agents.
Key words: нerpes-zoster virus, treatment, antiviral drugs.
В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes- ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире [1].
Одним из представителей семейства герпесвиру-сов является вирус варицелла зостер (ВВЗ), который является представителем альфа-герпесвирусов, характеризующихся быстрой репликацией вируса и ци-топатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция альфа-герпесвирусов протекает в различных типах клеток; вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях [17,18].
Первичное инфицирование им обычно присхо-дит в детстве в виде ветряной оспы, после чего вирус длительное время продолжает персистировать в периферических нервных сплетениях, спинальных ганглиях и ганглиях черепно-мозговых нервов. Реактивации вируса и, как следствие этого, возникновению опоясывающего герпеса способствуют имму-нодефицитные состояния различного генеза, включая и ВИЧ-инфекцию, висцеральная патология, пожилой возраст, переохлаждение, травмы и другие факторы риска [19,20].
При опоясывающем лишае в отличие от ветряной оспы не наблюдается эпидемических вспышек, не отмечается сезонной зависимости. Четкой связи между частотой заболеваемости опоясывающим лишаем и эпидемиями ветряной оспы не обнаруживается, хотя некоторые исследователи отмечают некоторый подъем заболеваемости опоясывающим лишаем в июне-июле и меньшие пики весной и в предзимний период [21].
По данным зарубежной литературы, ежегодно частота заболеваемости опоясывающим лишаем ко-
леблется в зависимости от возраста и иммунного статуса заболевших: 0,4-1,6 случая на 1000 человек в возрасте до 20 лет и 4,5-11 случаев - до 80 лет и старше [22].
Половой фактор не оказывает заметного влияния на заболеваемость опоясывающим лишаем, хотя установлено, что среди заболевших в возрасте до 50 лет удельный вес мужчин выше, а в возрастной группе старше 50 лет женщины болеют чаще. Однако эта тенденция может соответствовать естественному распределению населения по полу.
Тяжесть течения опоясывающего лишая зависит от возраста. У детей и лиц молодого возраста опоясывающий лишай протекает более благоприятно, чем у пожилых, у которых нередко наблюдаются постгер-петическая невралгия и более тяжелая картина заболевания [18,20,21].
При опоясывающем лишае в патоморфологический процесс наиболее часто вовлекаются торакальные и тригеминальные дерматомы, что внешне проявляется появлением сыпи на туловище и лице. В течение нескольких дней до появления сыпи на коже пациента могут беспокоить лихорадка, боль, зуд, парестезии. Неврологическая симптоматика свидетельствует о развитии воспалительного процесса в нервной ткани [23]. Сыпь носит типичный характер и представляет собой унилатерально расположенные вдоль дерматома, сгруппированные везикулы на отечно-эритематозном фоне. Характерно вовлечение зоны иннервации цервикального, грудного нервов, а также зрительного ствола тройничного нерва. В дальнейшем в течение примерно 10 дней везикулы пустулизируются и покрываются корочками, общий срок существования сыпи составляет около 3-4 недель. В редких случаях сыпь отсутствует, и основным признаком заболевания является невралгия втипичной зоне [24].
При опоясывающем лишае выявляются многообразные поражения периферического и центрально-
го отделов нервной системы. Первое место по количеству неврологических осложнений при этой инфекции занимает постгерпетическая невралгия. В настоящее время большинство исследователей рассматривают как постгерпетическую невралгию боль, сохраняющуюся или возникающую через месяц после высыпаний. Болевой синдром в зоне высыпаний имеет выраженную вегетативную окраску в виде жгучих, резких, приступообразных болей, усиливающихся в ночное время. Особенно часто он наблюдается у лиц пожилого возраста [21].
Довольно часто при опоясывающем герпесе поражаются черепные нервы. Участие в воспалительном процессе черепных нервов, как правило, сопровождается более выраженной реакцией мозговых оболочек, болевым синдромом и другими осложнениями. Одно из распространенных нарушений - вовлечение офтальмической ветви тройничного нерва, составляющее нередко более 10-15% всех случаев неврологических поражений при опоясывающем герпесе [21].
Существует достаточно много исследований, посвященных участию иммунной системы в патогенезе инфекционного процесса, обусловленном вирусом герпеса. Важной особенностью этой инфекции является способность блокировать и обходить многие уровни иммунной защиты, тем самым ускользая от иммунной атаки, успешно модифицировать иммунный ответ человека.
В настоящее время можно утверждать, что пер-систирующая герпетическая инфекция может приводить к развитию вторичной иммунной недостаточности с выраженной депрессией клеточного иммунитета, разнообразием клинических поражений с различной степенью тяжести и неблагоприятным исходом. При этой инфекции создаются условия для эндотоксикоза, агрессии провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, обусловливающих различные осложнения со стороны функционирования различных органов и систем [25], поэтому лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей [1].
Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудноконтролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии [2].
Для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных веществ. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние больного [3].
Сегодня при опоясывающем лишае наиболее часто применяется специфическая противогерпетичес-кая терапия. За последние десятилетия разработано и внедрено в практику несколько противовирусных средств с доказанной клинической эффективностью [12,13,27].
С современных позиций целевое назначение противовирусных препаратов заключается как в купировании острых симптомов заболевания, так и в возможности контроля над рецидивами, уменьшении их частоты, тяжести, что, в конечном счете, приводит к улучшению такого показателя, как качество жизни [3,4].
В качестве противовирусных препаратов в настоящее время в клинической практике широко используются ациклические нуклеозиды - ацикловир, вала-цикловир и фамцикловир (фамвир). Наиболее действенным и первым противовирусным препаратом считается ацикловир, принятый «золотым стандартом» [11]. Все указанные препараты являются ациклическими аналогами гуанозина. Механизм их действия связан с угнетением синтеза вирусной ДНК-полимеразы. Для ингибирования вирусной ДНК-полимеразы монофосфат ациклического нуклеозида должен быть фосфорилирован до трифосфата, причем первое фосфорилирование осуществляется вирусным ферментом - вирусной тимидинкиназой, второе фосфорилирование - клеточными киназами [5].
К общим недостаткам этих препаратов относится узкий спектр их действия, они подавляют репликацию вируса, но не предотвращают рецидив той же самой инфекции и формирование к ним резистентных штаммов [6].
Проводя сравнительный анализ данных препаратов [7,8,9,10,11], можно отметить, что фамцикловир (фамвир) обладает рядом преимуществ, таких как:
- высокое сродство к тимидинкиназе вируса и более выраженное блокирование репликации вируса между приемами препарата;
- самая высокая биодоступность (77% против 1020% у ацикловира и 65% у валацикловира) и саамый длительный период нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов), что связано с большим периодом полужизни в клетках и большей стабильностью [14,15,17].
- постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат;
- фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна.
- уменьшает длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
Назначение фамвира дает возможность уменьшения суточной и курсовой доз препарата в 5 раз, по сравнению с ацикловиром, и в 4 раза по сравнению с валацикловиром: курсовая доза у фамвира - 5,25 г, у ацикловира - 28,0 г, у валацикловира - 21,0 г. Данное обстоятельство особенно актуально при лечении пожилых пациентов [14].
Группой ученых [26] для лечения ВВЗ-инфекции был применен новый отечественный препарат «Па-навир». При одинаковой продолжительности курса терапии панавиром и ацикловиром было отмечено, что применение панавира позволяет уменьшить кратность введения препарата (40 таблеток ацикловира или 3 внутривенных вливания панавира), сократить сроки появления новых везикул и эпителизации эрозий, уменьшить выраженность постгерпетической невралгии.
Другим направлением в терапии опоясывающего лишая является применение иммунокорригирующих
препаратов. Так, применение препаратов рекомбинантных интерферонов ( реаферон, роферон А, ви-ферон, интрон и т.д.) в комплексной терапии герпетической инфекции приводит не только к клиническому улучшению состояния больных, но также к восстановлению показателей интерферонового статуса и нормализации активности ЕК- клеток. При этом следует отметить обратимый характер изменения иммунной реактивности, показатели которой нормализуются после лечения, что сочетается с обратным развитием клинических симптомов заболевания [27]. Однако для получения стойкого эффекта требуется длительное стойкое системное применение больших доз интерферонов, что часто может быть чревато рядом нежелательных побочных эффектов (лихорадка, ми-алгия, головная боль).
В лечении герпеса используются индукторы интерферона (неовир, циклоферон, амиксин), которые способны занять одно из ведущих мест в комплексной противовирусной терапии, так как они обладают противовирусной активностью и выраженным иммуномодулирующим свойством [25].
Таким образом, на современном этапе фармакотерапия опоясывающего лишая основывается на комплексном применении лекарственных средств с различным механизмом действия, что позволяет усилить их противовирусную активность, нормализовать иммунитет, а также способствует предотвращению появления резистентных штаммов герпес-вирусов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Кускова, Т.К. Семейство герпес-вирусов на современном этапе/Т.К. Кускова, Е.Г.Белова //Лечащий врач.- 2004. -№5. - С.6-11.
2. Хахалин, Л.И. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) / Л.И. Хахалин - М.:-Смоленск: Фармакографикс, 1997.- 162с.
3. Деконенко, Е.П. Полиморфизм герпес-вирусных поражений нервной системы / Е.П. Деконенко // Российский журнал кожныхи венерических болезней. Приложение «Герпес». - 2006. - №2. - С. 4-12.
4. Баринский И.Ф. Общая и частная вирусология / И.Ф. Баринский. - М.:Медицина, 1982. - 375-412с.
5. Furman, P.A. Acyclovir troposphere is a suicid inactivator of the herpes simplex virus - DNA polymerase / P.A.Furman, M.H.St. Clair, T. Spector //J. Biol. Chem. - 1984. - 259:95759579.
6. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплаз-матические заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф.-Пухнер: Руководство для врачей / Под ред. В.И Козловой.-М.: Медицина,2000.- С. 152-223.
7. Straus, S.E. Shingless: sorrows, slaves and solutions / S.E. Straus // J.A.M.A. - 1993. - 269:1836-1839.
8. Tyring, S.K. Treatment of acute herpes zoster / Tyring S.K. // Arch. Intern. Med. - 1994. - 154:2109.
9. Dunkei, L.M. Arvln A.M. A controiier trlai of acyciovlr for chlckenpox ln normai chlidren / Dunkei L.M. // Med - 1983. -309:133-139.
10. Nyerges, G. Treatment of chlckenpox ln lmmunosuppressed chlidren /G. Nyerges, Z. Meszner // Med.
- 1988. - 85: 94-95.
11. McGlii, J. Intravenous acyciovlr ln acute herpes zoster / J.McGlii, D.R. MacDonaid, C. Faii // Dermatoi. Ther. - 1993. -11: 171-185.
12. The effect of treatlng herpes zoster wlth orai acyciovlr ln preventlng postherpetlc neuraigla/ J.L. Jackson, R. Glbbons, G. Meyer et ai. // Med. - 1997. - 157: 909-912.
13. Wood, M.J. Orai acyciovlr acceierated paln resoiutlon ln herpes zoster: a meta-anaiysls of piacebo controiied trlais /M.J. Wood, R. Kay, R.H. Sworkln //Ciln. Infect. Dls. - 1996. - 22: 341-347.
14. Vaiacyciovlr compared wlth acyciovlr for lmproved therapy for herpes zoster ln lmmunocompetent aiuts / K.R. Beutner, D.J. Frledman, C. Forszpanlak et ai. // Antlmlcrob. Agents Chemother. - 1995. - 39 1546-1553.
15. Soitz-Szots, J. А randomlzed controiied trlai of acyciovlr versus netlvudlne for the treatment of herpes zoster / J. Soitz-Szots, S. Tyrlng, P.L. Anderson // J. Antlmlcrob. Chemother. -1998. - 41: 549-556
16. Burnette, T.C. Metaboilc dlsposltlon of the acyciovlr prodrag vaiacyciovlr ln the rat. / T.C. Burnette, P. de Mlrando / / Drag Vetab. Dlspos. - 1994. - 22: 60-64.
17. Vere Hodge, R.A. Seiectlon of an orai prodrag for antlherpesvlrus agent qulnlne pencyciovlr. // R.A. Vere Hodge, D. Sutton, M.R. Boyd / Antlmlcrob. Agents Chemother. - 1989.
- 33: 1765-1773.
18. Опоясывающий лишай: возрастные особенности и варианты терапии / И.Г. Сергеева, Ю.М. Криницына, Е.А. Феоктистова, О.О. Емельянова // Из опыта лечения, 2004.
- С. 57-58.
19. Шелюженко, А.А. Кожные болезни у лиц пожилого и старческого возраста / А .А. Шелюженко, А .Я. Браиловский / / Киев: Здоров’я. - 1982, С.200.
20. Varlceiia-zoster vlrus reactlvatlon wlthout rash / D.H. Gliden, A.N. Dueiand, M.E. Deivln et ai / J Infact Dls. - 1992. -166(suppi I): 30-4.
21. Деконенко, Е.П. Неизвестная эпидемия: герпес/ Е.П. Деконенко. - Смоленск, 1997. - 119-129с.
22. Hope Slmpson R.E. The nature of herpes zoster: a iong-term study and new hypothesls. Proc. Roy. Soc. Long. B 1965; 58: 9-20.
23. Rowbotham, C. Zoster-assoclated paln /C. Rowbotham // J. Gerlatr. Dermatoi. - 1994. - 2 (6,suppi.A) А18-А22.
24. Becker, W.S. Modern dermatoiogy and physloiogy / W.S. Becker, M.E. Obermayer // 2nd ed. Phliadeiphla. - 1947. 542-547.
25. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева и др. // Детские инфекции. - 2006. - №3. - С.3-9.
26. Лечение герпесвирусной инфекции новым отечественным препаратом панавир / И.Г. Сергеева, Ю.М. Криницына, Е.А.Феоктистова и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - №5. - С.53-55.
27. Носик, Н.Н. Клиническое использование интерферона и его индукторов / Н.Н. Носик, Ф.И. Ершов // Антибиотики. - 1980. - №9. - С.695-710.
