CC BY
6Современные подходы к дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников
Солдатова Т. В., Лысенко М. А., Кузнецов Н. С., Бельцевич Д. Г.
Большинство опухолей клинически не имеют гормональной активности, чаще всего встречается аденома коры надпочечника. По частоте выявления наибольшего внимания клиницистов достойны кортизол- и альдостерон-продуцирующие аденомы, феохромоцитома, адрено-кортикальный рак и метастаз в надпочечник рака иной локализации (метастатическая карцинома). В статье рассматривается дифференциальная диагностика инциденталом на основании современных представлений об определении гормональной активности и злокачественного потенциала опухоли. Обсуждаются критерии выделения больных в группу наблюдения, формулируются показания к оперативному лечению.
Ключевые слова: аденома надпочечника, инциденталома, феохромоцитома, адренокортикальный рак, АКР, альдостерома.
Modern approaches to adrenal gland incidentalomas differential diagnosis
Soldatova T. V., Lysenko M. A., Kuznetsov N. S., Beltsevich D. G.
Most tumors do not clinically have any hormonal activity; adrenal cortex adenoma occurs most often. With respect to the detection rate, cortisol-and aldosterone-producing adenomas, phaeochromocytoma, adrenocortical cancer and adrenocortical metastasis of cancer of another localization (metastatic carcinoma) are worthy of special clinicists' attention. The article deals with the differential diagnosis of incidentalomas on the basis of modern perceptions concerning determining the hormonal activity and the malignant potential of the tumor. The criteria for including patients into an observation group are discussed, indications for surgical treatment are formulated. Key words: adrenal adenoma, incidentaloma, phaeochromocytoma, adrenocortical cancer, aldosteronoma.
Инциденталома в широком медицинском понимании — опухоль какого-либо органа, выявленная при радиологическом обследовании случайно (не по поводу болезни данного органа).
С течением времени были определены общие характеристики инциденталом:
• при широком использовании топических методов визуализации инциденталомы обнаруживаются в большом количестве;
• в подавляющем большинстве случаев они не имеют реального клинического значения (доброкачественные, гормонально-неактивные, небольшого размера и т. д.);
• отсутствуют методология и эффективный алгоритм обследования;
• необоснованно велико число диагностических манипуляций;
• принимаются ошибочные лечебные решения в связи с инциденталомами (в том числе выполняются нецелесообразные оперативные вмешательства);
• значительное количество необоснованных операций приводит к снижению качества жизни большого числа больных;
• в результате применения «обновленных» лечебных стратегий не происходит улучшения онкологических показателей и качества жизни;
• инциденталомы связываются со значительными финансовыми потерями.
Опухоль надпочечника, выявленная при радиологическом обследовании не по поводу надпочечниковой патологии, не ограничена никакими функциональными рамками, строгими критериями тканевой принадлежности и т. д. Выявленное образование может оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производящим различные гормоны; может исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность; может быть как злокачественным, так и доброкачественным.
В круг дифференциальной диагностики при инцидентало-ме надпочечника включаются следующие морфологические варианты заболеваний:
• адренокортикальные опухоли:
— рак;
— аденома;
— врожденная надпочечниковая гиперплазия (врожденная дисфункция коры надпочечников);
• опухоли мозгового слоя:
— феохромоцитома;
— нейробластома;
• внеорганные (неспецифичные для надпочечника) опухоли:
— миелолипома;
— гамартома;
— шваннома;
— лимфома (лимфосаркома);
— липома, тератома;
— метастатическая карцинома;
— гемангиома;
• инфекции:
— абсцесс;
— инфильтрат;
— гранулема различной этиологии;
• кисты;
• псевдонадпочечниковые опухоли: образования почек,
поджелудочной железы, селезенки, аневризмы сосудов.
Эпидемиология
При обобщении сводной аутопсийной статистики (25 исследований, общее количество вскрытий более 8 тысяч) распространенность случайно выявленных опухолей надпочечников составила от 1 до 32%, в среднем — 6% [2, 26, 33]. Однако данные аутопсий не являются достаточно репрезентативной выборкой популяции (не все умершие подвергаются вскрытию, преобладают лица пожилого возраста, имеются неучтенные данные об удаленных опухолях и т. д.).
Топические исследования позволяют более точно оценить встречаемость инциденталом и отражают распространенность этих новообразований в различных возрастных группах. По данным КТ, «случайные» образования надпочечников обнаруживаются приблизительно у 4% обследованных пациентов [6]. Выявлено, что в возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных. В группе пациентов старше 70 лет ее частота возрастает до 7%! Тем не менее применение КТ в качестве рандомизирующего критерия также сомнительно: анализируется достаточно ограниченная выборка. Таким образом, эпидемиологические показатели инциденталом надпочечников остаются предположительными.
Большинство опухолей клинически не имеют гормональной активности, чаще всего встречается аденома коры надпочечника. По частоте выявления наибольшего внимания клиницистов достойны кортизол- и альдостерон-продуци-рующие аденомы, феохромоцитома, адренокортикальный рак (АКР) и метастаз в надпочечник рака иной локализации (метастатическая карцинома).
С эпидемиологической точки зрения наиболее интересным вопросом является не столько распространенность опухолей надпочечника, сколько статистическая вероятность различных нозологических форм в рамках инциденталом. Оценка вероятности важна с позиций наиболее актуальных проблем: злокачественного потенциала и гормональной активности опухолей.
В таблице 1 показаны результаты межклинических исследований по распространенности различных нозологических форм при инциденталомах. Обзоры включают в себя работы, начатые не ранее 1980 г., с качественным гормональным обследованием и обязательной верификацией диагноза — гистологической или основанной на достаточном периоде наблюдения.
По результатам обзоров L. Barzon и соавт. (2002), G. Mans-mann и соавт. (2004), W. F. Young (2007), прогнозируемая распространенность АКР при истинной надпочечниковой инциденталоме составляла 4,4-4,7% [10, 33, 40]. Указанные обзоры зачастую опирались на одни и те же исследования. В обзоре T. J. Cawood и соавт. (2009) использованы более современные работы, где четко выделены критерии АКР и метастазов [28]. При таком подходе к отбору исследований распространенность АКР была оценена в 2,5 раза ниже — 1,9%. В обзоре T. J. Cawood и соавт. предполагаются также значительно меньшая распространенность метастазов рака иной локализации (0,7% против 2,1-2,5%), феохромоцитомы (3,1% против 5,1-5,6%), вдвое меньшая
частота встречаемости альдостеромы (0,6% против 1,1%). В то же время распространенность субклинического гипер-кортицизма практически не отличается (6,4% в сравнении с 6,6%).
Распространенность случайно выявленного двустороннего поражения надпочечников оценивается от 13 до 25%, в среднем около 15%. Наиболее вероятные диагнозы при двусторонних инциденталомах: метастатическая болезнь, врожденная дисфункция коры надпочечников, двусторонние корковые аденомы.
Метастатическая карцинома выявляется у половины пациентов с инциденталомами, в анамнезе у которых имеется рак иной локализации. Наиболее часто метастазируют в надпочечник опухоли легкого, почки, толстой кишки, молочных желез, пищевода, поджелудочной железы, печени и желудка. Надпочечниковые метастазы часто бывают двусторонними. Как правило, к моменту выявления метастатической карциномы надпочечника первичный очаг известен, обратная ситуация достаточно редка.
В целом на долю гормонально-активных опухолей приходится не более 10% всех выявленных инциденталом надпочечника. Вероятность АКР при инциденталомах в самых пессимистических прогнозах оценивается не более 4,7% [33]. До 10-15% приходится на опухоли из тканей, неспецифичных для структуры надпочечников. Основное количество инциденталом представлено гормонально-неактивными доброкачественными опухолями коры надпочечников.
Диагностика
Диагностическая стратегия при инциденталомах надпочечников определяется двумя основными задачами:
• доказать или исключить возможную гормональную активность опухоли;
• определить ее злокачественный потенциал.
Лабораторная диагностика гормональной активности
опухоли надпочечника состоит из двух этапов. В качестве первичного исследования выбирается тест, обладающий наибольшей чувствительностью в отношении диагностируемого синдрома. Как правило, при высокой чувствительности первичного теста его специфичность достаточно низка, в связи с чем отмечается определенное число ложнополо-жительных заключений. Если высокочувствительный первичный тест отрицает гормональную опухолевую активность, необходимости во втором этапе гормональных исследований нет. Таким образом, для выбора первичного теста важнее надежный отрицательный прогностический результат, чем высокая специфичность в выявлении гормональной активности.
Распространенность различных нозологии при инциденталомах [10, 28, 33, 40] Таблица 1
Межклиническое исследование Число исследований Среднее число больных в исследованиях Встречаемость нозологии, %
АКР Метастаз Субклинический синдром Кушинга Феохро-моцитома Альдо-стерома
L. Barzon и соавт., 2002 26 64 4,4 2,1 7,9 5,6 1,2
G. Mansmann и соавт., 2004 33 38 4,7 - 5,0-47,0 5,0 1,6-3,8
W. F. Young, 2007 13 59 4,7 2,5 5,3 5,1 1,0
T. J. Cawood и соавт., 2009 9 70 1,9 0,7 6,4 3,1 0,6
Если при первичном тесте выявлена гормональная активность или получены сомнительные результаты, необходимо подтверждение автономной опухолевой активности на втором диагностическом этапе при помощи высокоспецифичного теста, который позволяет уменьшить число ложноположи-тельных результатов.
Подавляющее большинство авторов придерживается единого мнения в главном: дополнительные методы топической диагностики выполняются по строгим показаниям, только после определения степени гормональной активности опухоли, так как ее наличие либо доказанное отсутствие влияет на подходы к топической диагностике.
Гиперкортицизм (синдром Кушинга) — клинический синдром, который отражает длительное воздействие повышенного количества глюкокортикоидов на ткани. Длительное назначение кортикостероидов — статистически гораздо более частая причина гиперкортицизма, чем эндогенная гиперпродукция глюкокортикоидов. По результатам европейских популяционных исследований, заболеваемость эндогенным гиперкортицизмом составляет 2-3 случая на 1 млн жителей ежегодно. Повышенный уровень кортизола может быть вызван как высокими показателями гипофизарного или производимого эктопированной опухолью адренокорти-котропного гормона (АКТГ), так и АКТГ-независимой надпо-чечниковой гиперсекрецией кортизола.
При опухолях надпочечников, сопровождающихся выраженной гиперпродукцией кортизола, достаточно редкой является ситуация истинной инциденталомы, когда образование выявляется случайно. Как правило, при развернутой клинической картине гиперкортицизма с яркими физикаль-ными симптомами топические исследования проводятся целенаправленно. Проблема инциденталом надпочечников и гиперкортицизма наиболее актуальна в отношении субклинического варианта последнего.
Клиническая картина манифестного гиперкортицизма является достаточно яркой, тем не менее спектр его симптомов разнообразен и в начальных стадиях болезни возможны диагностические заблуждения. Часть симптомов гиперкор-тицизма уникальна, можно выделить наиболее специфичные: красно-фиолетовые кожные стрии, плетора, мышечная слабость, кожные кровоизлияния без очевидной травмы, остеопороз, который нельзя объяснить обычными причинами [30, 36]. Однако часть симптомов гиперкортицизма: ожирение, депрессия, диабет, артериальная гипертензия, менструальные расстройства — широко распространена в популяции. За счет их неспецифичности могут возникнуть диагностические затруднения. Целесообразно рассматривать гиперкортицизм как возможную причину этих симптомов, так как отсутствие в спектре дифференциального диагноза синдрома Кушинга приводит к поздней диагностике этого тяжелого заболевания.
Субклинический гиперкортицизм (в иностранной литературе — pre-Cushing syndrome) характеризуется автономным (АКТГ-независимым) синтезом кортизола у пациентов, не имеющих специфичных клинических признаков гипер-кортицизма. По данным ряда исследований, несмотря на отсутствие типичных клинических проявлений, у этих пациентов значительно чаще выявляются избыточный вес, артериальная гипертензия, сахарный диабет, репродуктивные расстройства и остеопороз [5, 31]. L. Barzon и соавт. (2002)
сообщают о развитии в течение первых 4 лет наблюдения субклинического гиперкортицизма у пациентов с инцидента-ломами надпочечников [10].
До начала гормонального обследования, с целью исключения ятрогенного гиперкортицизма, необходимо изучение получаемой пациентом медикаментозной терапии.
Тяжесть проявлений ятрогенного гиперкортицизма зависит от дозы, путей введения и продолжительности назначения препарата, перекрестных взаимодействий с другими лекарственными средствами [16, 27]. Перед осуществлением любого биохимического тестирования необходимо изучение анамнеза в отношении текущего или недавнего использования глюкокортикоидов независимо от способа применения (перорального, ректального, ингаляционного, инъекционного, местного). Следует также учитывать кожные кремы (включающие отбеливающие агенты), лекарства на травах, «тоники», внутрисуставные и невральные инъекции. Мегестрол (медроксипрогестерона ацетат) является синтетическим производным прогестерона, у которого выражена глюкокортикоидная активность, в высоких дозах он может вызвать ятрогенный синдром Кушинга. Несоблюдение рекомендаций приводит к неоправданным исследованиям, ложным выводам, отсутствию прагматического эффекта.
В качестве первичного исследования рекомендовано использование одного из тестов, удобных для конкретного пациента:
• свободный кортизол суточной мочи (СКМ, два измерения);
• ночной слюнный кортизол (два измерения);
• дексаметазоновый (1 мг) подавляющий ночной тест (ДПТ-1);
• дексаметазоновый (2 мг) подавляющий 48-часовой тест (ДПТ-2) [34].
Если показанием для первичной диагностики эндогенного гиперкортицизма является наличие инциденталомы надпочечника, то большинство исследователей в качестве первичного теста рассматривают ДПТ-1.
У здоровых лиц назначение супрафизиологической дозы глюкокортикоидов проявляется подавлением АКТГ и синтеза кортизола. В случае назначения низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона при синдроме эндогенного гиперкортицизма любого генеза этого подавления не происходит. Более высокие (1,5 или 2 мг) дозы не повышают точность теста [8].
Для реакции иммуноферментного анализа диагностическими точками считают подавление кортизола сыворотки от 3,6 до 7,2 мг/дл (100-200 нмоль/л); наиболее широко используемое диагностическое значение — менее 5 мг/дл (< 140 нмоль/л) [35]. Однако при таком диагностическом уровне у части пациентов с болезнью Иценко — Кушинга отмечается подавление кортизола в ответ на прием 1 мг дексаметазона; ложноотрицательный ответ возможен у 15% таких пациентов [11]. Чтобы увеличить чувствительность, диагностическая точка для подавления кортизола сыворотки была снижена до 1,8 мг/дл (50 нмоль/л), при этом чувствительность ДПТ-1 составила более 95%. При использовании высокочувствительного диагностического уровня 1,8 мг/дл специфичность закономерно снижается до 80%, при менее чувствительном диагностическом значении 5 мг/дл (140 нмоль/л) — увеличивается [13, 33]. Поскольку
на этапе первичной диагностики необходимо использовать тест с высокой чувствительностью, рекомендовано применение более строгого диагностического порога в 1,8 мг/дл.
Необходимо учитывать, что лабораторные проявления гиперкортицизма возможны при отсутствии истинного синдрома Кушинга. Они могут быть следствием повышения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а также физиологической реакции при определенных патологиях: психиатрических состояниях (депрессия, панические расстройства), некомпенсированном диабете, алкоголизме. При этом может отмечаться умеренно выраженный гиперкортицизм, а результаты первичных диагностических тестов (ДПТ-1, ДПТ-2, СКМ) могут оказаться ложноположи-тельными.
В клинических рекомендациях, посвященных диагностике эндогенного гиперкортицизма (2008), для первичной диагностики синдрома Кушинга настоятельно не рекомендуется использование:
• случайных точек кортизола или АКТГ плазмы;
• 17-кетостероидов мочи;
• методов топической диагностики (УЗИ, КТ, МРТ);
• тестов, разработанных для дифференциальной диагностики причин гиперкортицизма (большая декса-метазоновая проба и т. д.) [34].
Для подтверждения автономной функции опухоли используются исследование АКТГ в плазме, определение суточной экскреции кортизола и вечернего кортизола в слюне.
Феохромоцитома, как отмечено выше, составляет около 5-7% инциденталом. На современном этапе развития диагностических методов многие авторы отмечают, что не менее 50% феохромоцитом изначально выявляются как инциденталомы, и только около половины этих наблюдений сопровождаются артериальной гипертензи-ей. Несмотря на определенные успехи в интерпретации радиологической семиотики феохромоцитомы, лабораторные исследования являются основополагающими в подтверждении диагноза.
Представления о гормональных исследованиях при фео-хромоцитоме, просуществовавшие до конца ХХ в., в большей степени были основаны на эмпирическом опыте, чем на принципах доказательной медицины. В настоящее время эти положения пересмотрены в свете новых технических достижений и изменившегося патогенетического понимания метаболизма катехоламинов [24]. Последние метабо-лизируются внутри хромаффинных клеток в неактивные метилированные производные (адреналин — в метанефрин, норадреналин — в норметанефрин, дофамин — в мето-кситирамин). Внутриопухолевый процесс метилирования катехоламинов происходит постоянно и зависит от внутри-опухолевого синхронного синтеза фермента катехоламин-О-метилтрансферазы. Метилирование активных ингредиентов опухолевой продукции не имеет временно'й связи с выбросом катехоламинов в сосудистое русло.
Исследования, проведенные в соответствии с этой концепцией, показали, что фракционированное определение метанефринов (раздельное определение метанефрина и норметанефрина, по показаниям — метокситирамина) в моче или плазме обладает наибольшей диагностической чувствительностью по отношению к изначальному (истинно опухолевому) количеству катехоламинов [9, 19, 32] .
Чувствительность метода определения метилированных производных катехоламинов в моче составляет 99%, специфичность — 91% [1]. Плазменные метилированные кате-холамины имеют чувствительность почти 99%, а специфичность — 85-89% [14].
В настоящий момент отсутствует единое мнение о предпочтительности мочевого или плазменного определения уровня фракционированных метанефринов. Метанефрины плазмы определяются, как правило, в свободной форме (как и при продукции опухолью), тогда как мочевые фракции представлены конъюгированными сульфатными формами в результате реакции с желудочно-кишечными ферментами, и, таким образом, уровень экскреции метанефринов мочи определяется после деконъюгации. Поэтому в некоторых исследованиях отмечают диагностические преимущества плазменного измерения перед мочевой экскрецией [19]. Выявленные различия несущественны по сравнению с преимуществами любого метода определения фракционированных метанефринов по отношению к ранее использовавшимся методам определения катехоламинов.
Референсные значения для плазменных и мочевых фракционированных метанефринов прежде всего должны гарантировать оптимальную диагностическую чувствительность. Специфичность теста оценивается во вторую очередь. Это объясняется потенциальной опасностью последствий пропущенного диагноза.
Снижение специфичности значительно увеличивает число ложноположительных результатов, в связи с этим принятие серьезных лечебных решений должно базироваться на степени превышения верхней границы референсных значений. При незначительном превышении верхней границы как плазменных, так и мочевых фракционированных метанефринов вероятность феохромоцитомы невелика, в то время как четырехкратное превышение ассоциируется с почти 100% вероятностью опухоли [24].
При сомнительных результатах гормональных исследований для повышения специфичности теста и верификации диагноза феохромоцитомы применяют сцинтиграфию с МИБГ-1123, определение хромогранина А и/или тест с кло-нидином [23].
Альдостерон-продуцирующая аденома (альдостеро-ма). Несмотря на то что одной из хорошо известных причин артериальной гипертензии являлся первичный гипераль-достеронизм (ПГА), оценка распространенности последнего варьировала от 0,05 до 2%. Отчасти это было связано с отсутствием надежного скринингового теста, а также с переоценкой гипокалиемии и стойкой артериальной гипертензии как основных диагностических критериев ПГА [18, 39]. Однако после того как в 1981 г. К. Жга1^Би было внедрено в клиническую практику определение отношения концентрации альдостерона (КА) к активности ренина плазмы (АРП), выявляемость ПГА значительно возросла. По современным представлениям, распространенность ПГА у больных с артериальной гипертензией составляет до 17% (увеличившись более чем в 10 раз!) и при вторичных (симптоматических) артериальных гипертензиях — до 30%.
Хотя эпидемиологические взгляды на распространенность всех форм ПГА были обновлены, эпидемиологические данные в отношении альдостерон-продуцирующей аденомы (как одной из форм ПГА) остались прежними, а ее относительная
встречаемость среди форм ПГА в процентном отношении снизилась до 10-15, ранее она оценивалась около 40% [15].
В настоящее время альдостерон-рениновое соотношение (АРС) является самым распространенным методом скрининга ПГА. Многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС над отдельно применяемыми методами определения уровня альдостерона или калия (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность).
Один из важнейших вопросов, который затрагивают большинство авторов, — показания к определению АРС. При отсутствии артериальной гипертензии метод обусловливает большое количество ложноположительных результатов, связанных с регуляторными колебаниями КА и АРП в ходе физиологической коррекции жидкостного и водно-электролитного баланса. В связи с этим наличие у пациента артериальной гипертензии является обязательным условием при формировании показаний к обследованию на предмет ПГА. Даже при инциденталоме надпочечника при отсутствии артериальной гипертензии определение АРС не показано.
Тем не менее достоверность АРС как основного лабораторного теста в диагностике ПГА, даже ограниченного строгими рамками показаний, до сих пор остается диску-табельной. Это связано с его плохой воспроизводимостью, а также с наличием множества факторов, влияющих на соотношение КА/АРП (прием препаратов, положение больного, время забора крови, солевая диета и т. д.) [38]. Несмотря на то что АРС — широко распространенный тест первичной диагностики ПГА, существуют значительные вариации в критическом диапазоне диагностических величин, связанные как с использованием различных единиц измерения, так и с отсутствием стандартизации проведения теста. Это делает затруднительным формирование единых диагностических критериев для ПГА (табл. 2).
Таким образом, вариабельность лабораторных показателей уровней КА и АРП, зависящая от применяемой методики забора крови, особенностей лаборатории, влияния лекарств, возраста и т. д., заставляет отказаться от жестких рекомендаций по диагностическому значению АРС. Тем не менее выбор более жестких параметров АРС (табл. 2) позволяет достичь высоких показателей чувствительности теста, что крайне важно для первичной диагностики. Некоторое число ложноположительных заключений является основанием для
дальнейшего обязательного обследования и уточнения диагноза с помощью высокоспецифичных тестов.
Не менее спорным является вопрос о выборе теста, подтверждающего наличие ПГА. Из четырех существующих тестов (с пероральной натриевой нагрузкой, физраствором, флудрокортизоном, каптоприлом) ни один не может быть предложен в качестве предпочтительного. Это связано с небезопасностью нагрузочных тестов при артериальной гипертензии, сложностью выполнения теста с флудрокорти-зоном и низкой чувствительностью теста с каптоприлом. Но проведение теста, верифицирующего наличие ПГА, является обязательным: гипердиагностика альдостером привела, с одной стороны, к необоснованному применению дорогостоящих и инвазивных методов дифференциальной диагностики форм ПГА (сравнительный селективный венозный забор крови, ССВЗК), с другой — к необоснованным оперативным вмешательствам при гормонально-неактивных аденомах надпочечников, когда ССВЗК не проводился из-за «очевидности» альдостеромы.
Субклинические проявления других видов гормональной активности инциденталом крайне редки. При повышенной продукции половых гормонов клинические проявления достаточно яркие, обследование надпочечников проводится, как правило, целенаправленно. Исключение может составлять неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, которая может сопровождаться одно- и двусторонней надпочечниковой гиперплазией. Нет необходимости проводить пробу с АКТГ-стимуля-цией и исследовать уровень предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон) всем пациентам с инцидентало-мами. Исследование показано при двусторонних опухолях надпочечников и при наличии клинических проявлений гиперандрогении.
Определение злокачественного потенциала опухоли является не менее ответственной задачей для клинициста.
Как было показано, АКР может быть выявлен у 1,9-4,7% пациентов с инциденталомами. Для оценки вероятности АКР традиционно использовались два параметра: размер опухоли и скорость роста при динамическом наблюдении.
При современных методах топической диагностики (КТ, МРТ, УЗИ) чувствительность выявления опухолей надпочечников близка к абсолютным значениям (что является причиной огромного количества инциденталом). Но ценность этих методов при межнозологической дифференциальной
Таблица 2
Значение альдостерон-ренинового соотношения в диагностике первичного гиперальдостеронизма в зависимости от методики определения концентрации альдостерона, активности ренина плазмы, прямой концентрации ренина и единиц измерения (СИ или традиционные) [15]
Параметры АРП, нг/мл/час АРП, пмоль/л/мин. ПКР*, мЕд/л ПКР*, нг/л
Альдостерон, нг/дл 20 1,6 2,4 3,8
30** 2,5 3,7 5,7
40 3,1 4,9 7,7
Альдостерон, пмоль/л 750** 60 91 144
1000 80 122 192
* Прямая концентрация ренина. Значение определено на основе конверсионного коэффициента АРП (нг/мл/час) в ПКР (мЕд/л) — 8,2. Для недавно введенного автоматизированного определения ПКР конверсионный коэффициент равен 12.
** Наиболее распространенные диагностические значения АРС: 30, когда альдостерон и АРП измеряются в традиционных единицах измерения; 750, когда АРП измеряется в традиционных единицах, а альдостерон — в СИ.
диагностике остается сомнительной, поэтому радиологическая семиотика опухолей надпочечников считается малоспецифичной.
Чувствительность методов топической диагностики в отношении АКР имеет определяющее значение: общеизвестно, что при постановке диагноза размер опухоли при АКР обратно пропорционален продолжительности жизни больного. При размере опухоли более 4 см около 25% образований являются злокачественными. Оценка КТ-семиотики опухоли при образованиях 4 см и более имеет чувствительность 92-94% [40]. Однако ее специфичность в отношении АКР оставляет желать лучшего.
КТ-семиотика инциденталом надпочечников оценивается с точки зрения определения плотности жировых и нежировых структур в неконтрастную фазу (жировые структуры имеют пониженную плотность). Богатые липидами ткани характерны для доброкачественных аденом коры надпочечников [20, 21, 29].
Повышенной нативной плотностью по КТ (большинство авторов диагностической точкой считают 10 ед. по HounsfieLd и выше), как правило, характеризуются:
• новообразования из надпочечниковых тканей:
— АКР (обычно > 25 ед. H.);
— феохромоцитомы (обычно > 25 ед. H.);
— менее 30% всех доброкачественных аденом (как правило, > 3 см в диаметре);
• опухоли из неспецифичных для надпочечника тканей:
— метастазы рака иной локализации (обычно > 25 ед. H.);
— нейрогенные опухоли — нейробластомы, шванномы, ганглионейромы (обычно > 25 ед. H.);
— лимфомы, или лимфосаркомы (обычно > 25 ед. Н.) [3, 4, 7, 37].
Пониженной нативной плотностью по КТ (большинство авторов диагностической точкой считают менее 10 ед. по HounsfieLd) характеризуются:
• новообразования из надпочечниковых тканей:
— большинство доброкачественных аденом (гормонально-неактивные аденомы, альдостеромы, корти-костеромы);
• образования из неспецифичных для надпочечника тканей:
— липомы, миелолипомы (обычно < 20 ед. Н.);
— кисты, гематомы, абсцессы [22, 25].
С точки зрения оценки злокачественного потенциала наиболее актуален дифференциальный диагноз доброкачественных опухолей коры надпочечника с повышенной нативной КТ-плотностью и АКР, феохромоцитомой и метастатической карциномой. При исследовании КТ-плотности на разных фазах выведения контраста (wash-out) аденомы коры надпочечника быстро снижают показатели плотности, в то время как другие образования надпочечников имеют тенденцию к задержке контрастного вещества. Снижение КТ-плотности через 10 мин. после введения контраста более чем на 50% от разности значений плотности в доконтрастную и контрастную фазу свидетельствует о доброкачественной аденоме коры надпочечника. Измерение этого показателя имеет близкую к абсолютным значениям чувствительность при дифференциальном диагнозе аденом с феохромоцитомой, АКР и метастатической карциномой.
Для диагностики ПГА ценность КТ, МРТ и УЗИ мала: у этих методов нет специфичной семиотики в отношении дифференциального диагноза между альдостеромой и гормонально-неактивной аденомой коры надпочечника. В случае опоры на данные КТ/МРТ при лабораторно подтвержденном диагнозе ПГА вероятность принятия ошибочного лечебного решения составляет 37,8% (данные метаанализа, 950 пациентов) [12].
Отрицательной стороной метода является кратное увеличение лучевой нагрузки при трехфазном контрастировании. Это особенно актуально в свете получения предварительных данных о возможном индуцировании опухолей в результате динамического наблюдения с помощью методов, сопряженных с лучевой нагрузкой [28]. Одним из факторов, снижающих значение трехфазного контрастирования, может быть непереносимость пациентом контрастного вещества.
МРТ-семиотика АКР, феохромоцитомы и метастатического поражения надпочечника достаточно характерна: опухоли гиперинтенсивны на Т2-взвешенных срезах относительно печени. Корковые аденомы, в отличие от вышеперечисленных нозологий, изоинтенсивны по отношению к печени на Т2-взвешенных изображениях.
Чувствительность МРТ и КТ в отношении выявления опухолей надпочечников практически одинаково высока. Однако при определении злокачественного потенциала опухоли и дифференциальном диагнозе тканевой принадлежности КТ обладает значительным преимуществом благодаря наличию количественных характеристик. При МРТ интенсивность сигнала сравнивается с интенсивностью сигнала печени. При изменениях печени (жировая дистрофия, воспалительная инфильтрация, фиброз) судить об истинной интенсивности сигнала опухоли надпочечника затруднительно. Характеристики, визуально определяемые при МРТ, имеют меньшую диагностическую значимость по сравнению с количественными критериями, определяемыми на различных фазах контрастирования при КТ.
Как и УЗИ, МРТ играет большую роль при динамическом наблюдении (контроль за размером и динамикой роста) в группе больных, имеющих новообразования надпочечников с доброкачественными опухолевыми критериями по данным КТ.
При использовании КТ, МРТ, УЗИ в равной степени возможны выявление участков некрозов, кровоизлияний, кальци-натов, неровного, бугристого контура и оценка повышенной васкуляризации. Все перечисленные признаки в большей или меньшей степени характерны для АКР, метастатической карциномы, феохромоцитомы и практически не определяются при доброкачественных аденомах.
При МРТ и КТ выносится большое количество ложноот-рицательных заключений в отношении кистозных образований. При УЗИ точность определения жидкостных структур приближается к абсолютным показателям. Отмечается пато-гномоничная семиотика миелолипом при УЗИ: однородная гиперэхогенная структура надпочечника не встречается при других опухолевых вариантах.
Признак скорости опухолевого роста также может оцениваться как диагностический фактор. Самая высокая скорость характерна для АКР: отмечают увеличение размера опухоли за несколько месяцев наблюдения в 2 раза. В абсолютных значениях при АКР зафиксирован рост размеров от 3 до 10 см
за 1 год. Описаны наблюдения, когда при первичном проведении КТ опухоль не определялась, а при повторном проведении через 1 год ее размер составлял 12 см. Минимальный рост — на несколько миллиметров в год — характерен для доброкачественных аденом. Скорость роста феохромоцитомы составляет 0,5-1 см в год, скорость роста метастатической карциномы вариабельна и зависит от морфологического типа первичной опухоли.
Длительное обсуждение возможностей пункционной биопсии инциденталом связано с проблематичностью цитологического дифференциального диагноза. Широкое использование пункционной биопсии привело к большому числу ложноположительных заключений в отношении АКР. Специфичность исследования оказалась столь малой, что сегодня большинство авторов ограничивают применение метода дифференциальным диагнозом между опухолями из надпочечниковых тканей и неспецифическими для надпочечника образованиями [10, 33, 40]. Иначе говоря, пункция опухоли надпочечника выполняется при анамнестических данных о раке иной локализации или подозрении на инфекционный процесс [17, 25]. Управляемая (УЗИ, КТ, МРТ) пункция относительно безопасна: в опытных руках осложнения составляют не более 3%. Среди них отмечают гематому, боль, гематурию, панкреатит, пневмоторакс, абсцесс надпочечника, гипертензивный криз при феохромоцитоме. В связи с последним осложнением авторы констатируют, что лабораторная диагностика гормональных изменений является первичной процедурой и при подтверждении гормональной активности показаний к пункционной биопсии нет.
Параметры динамического наблюдения пациентов с инциденталомами являются предметом постоянных дискуссий. Повторное проведение КТ обычно рекомендуется через 6, 12 и 24 месяца после первичного выявления. При подозрительных данных КТ (высокая плотность) и небольшом размере опухоли (до 3 см) оптимальным считают интервал первичного наблюдения, равный 3 месяцам. По данным W. F. Young (2007), периодичность наблюдения больных с различными вариантами надпочечниковых опухолей лимитирована быстрым темпом роста, характерным для АКР [40]. Наблюдение через более длительные промежутки времени целесообразно при небольших (<3 см) низкоинтенсивных корковых опухолях. Так, по данным T. Cawood и соавт. (2009), в ходе двухлетнего наблюдения за 1000 пациентов (по критериям доброкачественных гормонально-неактивных опухолей надпочечников) не было зафиксировано ни одного случая АКР и альдостеромы, выявлен 1 случай метастаза рака, 2 — феохромоцитомы, у 3 пациентов диагностирован субклинический гиперкортицизм [28]. По данным большинства исследователей, исключение гормональной активности целесообразно проводить не менее 4 лет после первичного выявления неактивной опухоли.
Заключение
Таким образом, за последнее десятилетие достигнут определенный прогресс в дифференциальной диагностике инциденталом надпочечников, что связано в основном с успехами лабораторной диагностики, получением новых доказательных данных в межклинических исследованиях. Тем не менее остаются дискуссионные вопросы о критериях выбора лечебной тактики и характере динамического наблюдения больных с опухолями надпочечников.
Литература
1. Повышение уровня метилированных производных катехоламинов — патогномоничный лабораторный признак феохромоцитомы / Н. С. Кузнецов [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2007. № 1. C. 33-36.
2. Adrenal incidentaloma — +follow-up results from a Swedish prospective study/ B. Bulow [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 154. Iss. 3. P. 419-423.
3. Adrenocortical carcinomas and adrenal pheochromocytomas: mass and enhancement loss evaluation at delayed contrastenhanced / D. H. Szolar [et al.] // Radiology. 2005. Vol. 234. Iss. 2. P. 479485.
4. Allolio B. A. Adrenocortical carcinoma: clinical update/ B. A. Allolio, M. Fassnacht// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 6. P. 2027-2037.
5. Bone involvement in eugonadal male patients with adrenal inci-dentaloma and subclinical hypercortisolism / I. Chiodini [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. № 12. P. 5491-5494.
6. Characterization of indeterminate (lipid-poor) adrenal masses: use of washout characteristics at contrast-enhanced / C. S. Pena [et al.] // Radiology. 2000. Vol. 217. Iss. 3. P. 798-802.
7. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas/ G. A. Motta-Ramirez [et al.] // Am. J. Roentgenol. 2005. Vol. 185. № 3. P. 684-688.
8. Crapo L. Cushing's syndrome: a review of diagnostic tests // Metab. 1979. Vol. 28. № 9. P. 955-977.
9. Detecting pheochromocytoma: defining the most sensitive test / U. Guller [et al.] // Ann. Surg. 2006. Vol. 243. Iss. 1. P. 102-107.
10. Development of overt Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma/ L. Barzon [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 146. Iss. 1. P. 61-66.
11. Diagnosis of Cushing's syndrome: re-evaluation of midnight plasma cort'sol vs urinary free cortisol and lowdose dexamethasone suppression test in a large patient group/ R. Gorges [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 1999. Vol. 22. № 4. P. 241-249.
12. Diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism / M. Kempers [et al.] // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. № 5. P. 329-337.
13. Elevated post-dexamethasone suppression cortisol concentrations correlate with hormonal alterations of the hypothalamo-pituitary adrenal axis in patients with adrenal incidentalomas/ S. Tsagarakis [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1998. Vol. 49. Iss. 2. P. 165171.
14. Erlic Z. Familial pheochromocytoma / Z. Erlic, H. Neumann // Hormones. 2009. Vol. 8. № 1. P. 29-38.
15. Guidelines for management of patients with primary aldosternnism / J. W. Funder [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. № 9. P. 3266-3281.
16. Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases/ K. Samaras [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 7. P. 4394-4398.
17. Imageguided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications / R. S. Arellano [et al.] // Curr. Probl. Diagn. Radiol. 2003. Vol. 32. № 1. P. 3-10.
18. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents / P. Mulatero [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. № 89. P. 10451050.
19. Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma / V. Gardet [et al.] // J. Hypertens. 2001. Vol. 19. Iss. 6. P. 1029-1035.
20. Management of the clinically inapparent adrenal mass («inciden-taloma») / M. M. Grumbach [et al.] // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 138. Iss. 5. P. 424-429.
21. Metastatic patterns in adenocarcinoma / K. R. Hess [et al.] // Cancer. 2006. Vol. 106. Iss. 7. P. 1624-1633.
22. Meyer A. Presentation and therapy of myelolipoma / A. Meyer, M. Behrend// Int. J. Urol. 2005. Vol. 12. Iss. 3. P. 239-243.
23. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium / K. Pacak [et al.] // J. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 3. № 2. P. 92-102.
24. Pheochromocytoma: rediscovery as a catecholamine-metabolizing tumor/ G. Eisenhofer [et al.] // Endocr. Pathol. Vol. 14. № 3. P. 193-212.
25. Predictive value of benign percutaneous adrenal biopsies in oncology patients/ M. G. Harisinghani [et al.] // Clin. Radiol. 2002. Vol. 57. Iss. 10. P. 898-901.
26. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series/ S. Bovio [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 2006. Vol. 29. № 4. P. 298-302.
27. Prevalence of subclinical Cushing's syndrome in 70 patients with adrenal incidentaloma: clinical, biochemical and surgical out-comes/ R. Emral [et al.] // Endocr. J. 2003. Vol 50. № 3. P. 399408.
28. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Literature review/ T. J. Cawood [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 161. Iss. 4. P. 513-527.
29. Risk factors and long-term follow-up of adrenal incidentalomas / L. Barzon [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. № 2. P. 520-526.
30. Ross E. J. Cushing's syndrome — killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis / E. J. Ross, D. C. Linch// Lancet. Vol. 320. Iss. 8299. P. 646-649.
31. Subclinical Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentalo-ma: clinical and biochemical features/ R. Rossi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. № 4. P. 1440-1448.
32. Sutton M. G. Prevalence of clinically unsuspected pheochro-mocytoma: review of a 50-year autopsy series / M. G. Sutton, S. G. Sheps, J. T. Lie // Mayo Clin. Proc. 1981. Vol. 56. № 6. P. 354-360.
33. The clinically in apparent adrenal mass: update in diagnosis and management/ G. Mansmann [et al.] // Endocr. Rev. 2004. Vol. 25. № 2. P. 309-340.
34. The diagnosis of Cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline / L. K. Nieman [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. № 5. P. 1526-1540.
35. The overnight dexamethasone test is a worthwhile screening procedure / C. Cronin [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1990. Vol. 33. Iss. 1. P. 27-33.
36. Tsagarakis S. Endogenous subclinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications / S. Tsagarakis, D. Vassiliadi, N. Thalassinos// J. Endocrinol. Invest. 2006. Vol. 29. № 5. P. 471482.
37. Unknown primary cancer presenting as an adrenal mass: frequency and implications for diagnostic evaluation of adrenal incidentalo-mas / J. E. Lee [et al.] // Surgery. 1998. Vol. 124. № 6. P. 11151122.
38. Validity of the aldosterone-renin ratio used to screen for primary aldosteronism/ V. M. Montori [et al.] // Mayo Clin. Proc. 2001. Vol. 76. № 9. P. 877-882.
39. Young W. F. Primary aldosteronism: management issues// Ann. NY Acad. Sci. 2002. Vol. 970. P. 61-76.
40. Young W. F. The incidentally discovered adrenal mass // N. Eng. J. Med. 2007. Vol. 356. № 6. P. 601-610. ■
Первичный гиперпаратиреоз — современные представления
Анциферов М. Б., Маркина Н. В.
В статье изложены современные представления об эпидемиологии, этиологии, диагностике первичного гиперпаратиреоза, а также сопутствующих ему заболеваний. Подробно описаны алгоритмы диагностики и лечения пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Ключевые слова: гиперпаратиреоз, первичный гиперпаратиреоз, ПГПТ, околощитовидные железы, ОЩЖ, аденома околощитовидных желез, сцинтиграфия околощитовидных желез, паратиреоидный гормон, ПТГ, гиперкальциемия, остеопороз.
Primary hyperparathyroidism — current notion
Antsiferov M. B., Markina N. V.
The article is devoted to the current notion of epidemiology, etiology, and the diagnosis of primary hyperparathyroidism as well as its concomitant diseases. The algorithms of diagnosis and treatment of patients with primary hyperparathyroidism are comprehensively described. Key words: hyperparathyroidism, primary hyperparathyroidism, parathyroid glands, parathyroid adenoma, parathyroid glands scintigraphy, parathyroid hormone, hypercalcemia, osteoporosis.
Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание паращитовидных желез (околощитовидных желез, ОЩЖ), развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и повышением вследствие этого содержания кальция в крови.
ПТГ синтезируется в ОЩЖ, стимулом его секреции является снижение уровня кальция в крови. Гормон осуществляет свои эффекты через кости, почки, кишечник. ПТГ стимулирует
секрецию остеобластами энзимов и интерлейкинов 1, 2, 6, под действием которых увеличивается количество остеокластов. Последние, в свою очередь, повышают резорбцию кости за счет высвобождения из нее кальция, который поступает в кровоток. В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в канальцах, подавляет реабсорбцию фосфата и усиливает синтез активного витамина D3 — 1,25(ОН)^. Под действием ПТГ увеличивается всасывание кальция в кишечнике.
