CC BY
56
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу возрастного андрогенного дефицита у мужчин (клиническая лекция)
M.A. Кирилюк
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев
$
Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире. И на сегодняшний день одной из главных проблем для пациентов остаются осложнения, развивающиеся на фоне СД и повышающие показатели инвалидизации и смертности больных. К ним относятся диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, нейропатические поражения ног, макрососудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт). На кафедре эндо-
кринологии и диабетологии МГМСУ было проведено многоцентровое проспективное открытое исследование по изучению эффективности назначения Глюкоберри для коррекции метаболических нарушений в составе комплексной терапии СД 2. В ходе исследования, в числе прочего, было выявлено значительное снижение риска развития всех сосудистых осложнений СД. Таким образом, новый препарат принципиально повышает эффективность лечения СД 2.
Ключевые слова:
сахарный диабет,
Глюкоберри,
осложнения
сахарного диабета,
инсулино-
резистентность
Modern approaches to diagnostics, treatment and monitoring of age-related androgen deficiency in men (clinical lecture)
M.L. Kirilyuk Ukrainian scientific and practice center of endocrine surgery,
transplantation endocrine bodies and fabrics, Kiev
Diabetes is one of the most common chronic diseases in the world. And today one of the major risks facing patients with diabetes mellitus are its complications and high level of invalidization and mortality rate. We are talking about: diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, neuropathy in feet, macrovascular complications (heart attack, stroke). In department of endocrinology and diabetologiya
of MSUMD prospective multicenter unmasked study of efficiency of the glukoberry prescription for the correction of metabolic disorders in complex therapy of diabetes mellitus type 2 was designed. Considerable decrease of risk of all vascular complications development was revealed. Thus, this new medication increases effectiveness of diabetes mellitus type 2 management.
Key words:
diabetes mellitus, Glukoberry, diabetes complications, insulin resistance
46
endocrinología 3 2U13_panton.indd 46 W 18.10.2013 18:11:4У
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Генетически предопределенный процесс старения включает цепь последовательных необратимых изменений внутренних органов и систем, снижающих их активный морфофункциональный потенциал (биологический возраст), приводящих к возникновению возраст-зависимых заболеваний (катаракта, болезнь Альцгеймера, гиперплазия предстательной железы и др.). Важное место среди возрастных реакций тканевых структур принадлежит инволюции половой системы, затрагивающей герминативную и сексуальную функции.
Потенциальная естественная способность мужчины в любом возрасте к реализации копулятивной функции и возможность участия в воспроизведении вида являются теми постоянными контраргументами о существовании климакса у мужчин в том понимании, в каком его интерпретируют по отношению к женщинам.
Поэтому вместо термина «климакс» у мужчин принят термин «возрастной гипогонадизма» (late-onset hypogonadism, LOH), также называемый возраст-ассоциированным синдромом дефицита тестостерона (ageassociated testosterone deficiency syndrome, TDS), под которым следует понимать клинический и биохимический синдром, ассоциированный со зрелым возрастом и характеризующийся соответствующими симптомами в сочетании с дефицитом уровня тестостерона в крови (ниже нижней границы нормы для здоровых взрослых мужчин). Данное состояние может приводить к существенному ухудшению качества жизни и негативно влиять на функции множественных органных систем. Существует и другое, предложенное нами понятие «инво-лютивный синдром», включающий симптомы частичного возрастного дефицита андрогенов, пароксизмальные нейровегетативные кризы, аффективные расстройства, а также симптомокомплекс обструкции нижних мочевых путей (СОНМП), именуемый как LUTS (lower urinary tract symptoms).
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
Демографические исследования четко демонстрируют растущий процент населения пожилого возраста. Данные перекрестных долгосрочных исследований показывают, что уровень тестостерона прогресивно снижается с возрастом; при этом у значимого процента мужчин старше 60 лет уровень тестостерона находится ниже нижней границы нормы для взрослых мужчин (20-30-летнего возраста).
Частота клинически выраженного возрастного андро-генного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует от 7 до 30% и зависит от половой конституции и наличия сопутствующих заболеваний. В здоровой популяции мужчин средний уровень общего тестостерона существенно не меняется до возраста 50-55 лет (индивидуальные отличия варьируют от 30 до 70 лет), а затем снижается со скоростью примерно 1% в год. По данным известного по-пуляционного проспективного Массачусетского исследо-
вания старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS), снижение секреции свободного тестостерона происходит у каждого мужчины на 2,8% в год, общего тестостерона - на 1,6% в год, а повышение секреции СССГ - на 1,3% в год.
ПАТОГЕНЕЗ
С патогенетической точки зрения при возрастном ги-погонадизме:
■ уменьшается количество клеток Лейдига;
■ снижается реактивность семенников к стимулирующему действию гонадотропинов (за счет снижения плотности рецепторов лютропина и интенсивности спермогенеза);
■ уменьшается активность/количество ферментов метаболического пути синтеза тестостерона;
■ возникает инверсия механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системе [за счет изменения чувствительности к тестостерону ядер медиобазального гипоталамуса и, возможно, других ядер и структур лимбико-ретикулярного комплекса, содержащих рецепторы к андрогенам (миндалевидный комплекс, septum verum)];
■ увеличиваются концентрации в большей степени фоллитропина и в значительно меньшей лютропина в крови, однако они не достигают ожидаемых высоких цифр из-за сохранения тормозящего влияния эстрадиола на выработку гонадолиберинов;
■ увеличивается концентрация эстрадиола в крови и соотношение эстрадиол/тестостерон (из-за ароматизации тестостерона в эстрадиол);
■ повышается концентрация секс-стероид-свя-зывающего глобулина в крови (СССГ) (в норме тестостерон ингибирует продукцию СССГ печенью, который связывает тестостерон и ограничивает его доступ к тканям-мишеням за счет уменьшения удельного веса свободного тестостерона);
■ имеет место отрицательный азотистый баланс (из-за снижения анаболического эффекта тестостерона).
Факторы риска развития гипогонадизма у пожилых мужчин включают:
• хронические заболевания (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, воспалительные заболевания суставов, почек, а также ВИЧ-ассоциированные заболевания);
• ожирение, метаболический синдром, заболевания печени;
• гемохроматоз;
• синдром гиперпролактинемии, гипотиреоз, тиротокси-коз;
• обструкция мочевого пузыря;
• периферические сосудистые заболевания;
• приемом лекарственных препаратов (дигоксин, неселективные ß-адреноблокаторы, спиронолактон, тиазидные диуретики, фибраты, антидепрессанты, транквилизаторы, кетоконозол, флуконазол, цимети-
Ф
47
дин, ранитидин, глюкокортикоиды, бронходилататоры, эстрогены, антиандрогены, метоклопрамид, противоопухолевые лекарства).
стоящее время не рекомендованы для диагностики ги-погонадизма в связи с их низкой специфичностью, они представляют больше научный интерес.
$
КЛИНИЧЕСКИМ ДИАГНОЗ
В настоящее время для установления диагноза возрастного гипогонадизма, требующего лечения, необходимо наличие признаков и симптомов, предполагающих дефицит тестостерона.
Наиболее частым симптомом возрастного гипогонадизма является снижение либидо. Другие проявления гипогонадизма включают:
■ эректильную дисфункцию;
■ снижение мышечной массы и силы;
■ увеличение количества висцеральной жировой ткани;
■ снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз;
■ снижение энергичности и подавленное настроение.
Ни один из этих симптомов не является специфичным для андрогендефицитного состояния, но он может вызвать предположение о дефиците тестостерона. Наличие одного или нескольких таких симптомов должно быть подтверждено низким уровнем тестостерона в крови.
Другими признаками возрастного андрогенодефицита являются:
■ тусклый взгляд, сухие глаза;
■ мелкие морщины вокруг глаз, рта, на щеках;
■ вид сухой шелушащейся оранжевой кожи, снижение тургора кожи;
■ урежение роста волос на голове;
■ скудный рост усов и бороды;
■ сухие тонкие выпадающие волосы;
■ редкое подмышечное оволосение;
■ утончение волос на лобке;
■ гипотрофия мышц.
■ гинекомастия;
■ отвислый живот;
■ LUTS, преждевременное семяизвержение;
■ снижение физической выносливости, быстрая утомляемость, расстройство сна;
■ слабая концентрация ума: нерешительность, сверхэмоциональность, тревожность, склонность к депрессиям, беспокойство, низкая толерантность к шуму.
Постепенное ослабление с возрастом нейрогумораль-ной составляющей копулятивного цикла влечет за собой перестройку его психической составляющей, что лежит в основе генеза депрессий, неадекватной самооценки сексуальных возможностей, семейной сексуальной дисгармонии, поэтому сохранение половой жизни прежде всего способствует более полному психологическому благополучию и гармонизации межличностных и семейных отношений.
Существующие опросники, такие, как Aging Male Symptom Score и Androgen Deficiency in Aging Men, в на-
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
У пациентов с подозрением на гипогонадизм необходимо провести тщательное физикальное и биохимическое обследование. Транзиторное снижение уровня тестостерона на фоне острых заболеваний должно быть исключено тщательным клиническим обследованием и повторным измерением уровня гормонов. Гипогонадизм (первичный или вторичный) может возникать в любом возрасте, включая пожилой. Факторы риска развития гипогонадизма у пожилых мужчин, представленные выше, должны быть выявлены, а также должно быть назначено соответствующее лечение.
Наиболее широко используемым методом для установления гипогонадизма является измерение тестостерона в крови. Кровь для определения уровня общего тестостерона должна быть получена между 7 и 11 часами утра. Общепринятой нижней границы нормы не существует. Несмотря на то что нормативные показатели уровня тестостерона плазмы окончательно не определены, значения общего тестостерона более 12 нмоль/л (346 нг/дл) и/или свободного тестостерона более 250 пмоль/л (72 пг/мл) считаются нормальными. При этом есть общее мнение, что при уровне общего тестостерона выше 12 нмоль/л (350 нг/дл) заместительная терапия тестостероном не требуется.
Аналогично, на основании данных, полученных при обследовании молодых мужчин, существует общее мнение, что терапия тестостероном будет иметь положительный эффект при уровне общего тестостерона ниже 8 нмоль/л (230 нг/дл). Если уровень общего тестостерона находится между 8 и 12 нмоль/л, может быть полезным повторное измерение уровня общего тестостерона и СССГ с определением расчетного свободного тестостерона (или свободного тестостерона методом равновесного диализа).
Измерение уровня ЛГ (лютеинизирующего гормона) крови помогает в дифференциальной диагностике между первичным и вторичным гипогонадизмом; также показано определение уровня пролактина в случае, когда уровень тестостерона ниже 5,2 нмоль/л (150 нг/дл) или при подозрении на вторичный гипогонадизм.
Поскольку существуют различия между диагностическими методиками, настоятельно рекомендуется использовать надежные лаборатории и быть осведомленными о значениях нормы тестостерона в данной лаборатории.
Используемые в настоящее время иммунометрические методы определения уровня тестостерона позволяют разграничить наличие гипогонадизма и норму. Тем не менее, масс-спектрометрические методики являются более точными, и их признание в мире в качестве метода выбора для измерения уровня тестостерона растет.
Измерение свободного или биодоступного тестостерона должно проводиться в том случае, ког-
48
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
да уровень общего тестостерона не позволяет диагностировать гипогонадизм, особенно у мужчин с ожирением. Общепринятых значений нижней границы нормы свободного тестостерона не существует. Однако уровень свободного тестостерона ниже 2,55 пмоль/л (65 пг/мл) может быть основанием для назначения терапии тестостероном. Пороговые значения для биодоступного тестостерона зависят от используемого метода и не являются широко доступными.
Метод равновесного диализа является «золотым стандартом» для измерения уровня свободного тестостерона. Определение уровня свободного тестостерона широкодоступными методами, основанными на аналоговом имму-ноанализе, не дает точных значений уровня свободного тестостерона, поэтому данную методику использовать не рекомендуется. Альтернативой может служить измерение уровня СССГ одновременно с определением уровня общего тестостерона, что позволяет затем рассчитать уровень свободного тестостерона по номограмме А. Vermeulen и соавт. (1999) или по формуле, представленной на сайте ISSAM (The International Society for the Study of the Aging Male. http://www.issam.ch/freetesto.htm). Уровень свободного тестостерона, определенный расчетным методом, хорошо коррелирует с уровнем свободного тестостерона, определенного методом равновесного диализа. В настоящее время разрабатывается стандартизация методов определения тестостерона и его точных референтных значений методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.
В практической работе можно использовать также индекс свободного тестостерона или андрогенный индекс (Free androgen index, FAI), расчитанный математическим путем как отношение концентрации общего тестостерона (нмоль/л) к концентрации СССГ (нмоль/л), в процентах, коррелирущего с содержанием биологически доступного свободного тестостерона (ориентировочная норма 24-104% для мужчин в возрасте до 50 лет и 21,6-77,1% для мужчин старше 50 лет).
Показано, что определение уровня свободного тестостерона в слюне может служить адекватной альтернативой другим методам измерения свободного тестостерона, но не может быть рекомендовано в настоящее время в связи с отсутствием стандартизации данной методики, а также с тем, что в большинстве лабораторий недоступны данные о нормальных значениях данного показателя.
С возрастом происходят и другие изменения в эндокринной системе [эстрадиол, гормон роста, де-гидроэпиандростерон (ДГЭА)]. Определение уровней эстрадиола, тиреоидных гормонов, кортизола, ДГЭА, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-S), мелатонина, гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) не показано, за исключением случаев, когда подозревается изменение уровня данных показателей на основании наличия соответствующих симптомов или заболеваний.
Инструментальная диагностика необходима только для дифференциальной диагностики гипогонадизма либо верификации основного заболевания, она включа-
ет УЗИ мошонки и органов малого таза, МРТ гипоталамо-гипофизарной системы, КТ внутренних органов. Для диагностики степени остеопороза и висцерального ожирения применяется денситометрия в виде двуэнергетиче-ской рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorbtiometry - DXA), количественная компюютерная томография с 3D-измерением минеральной плотности костей.
ЛЕЧЕНИЕ
Мужчины с эректильной дисфункцией и/или сниженным либидо и лабораторно подтвержденным дефицитом тестостерона являются кандидатами для назначения заместительной терапии тестостероном. Возраст не является противопоказанием для начала терапии тестостероном. У пожилых мужчин особо важное значение имеет индивидуальная оценка сопутствующих заболеваний (как возможных причин симптомов), а также потенциальных рисков и пользы заместительной терапии.
Препараты тестостерона, которые используются для андрогензаместительной терапии
Способ введения Химическое название Дозировка
Инъекционный Тестостерона пропионат 100-150 мг 1 раз в нед, в/м
Тестостерона 200-400 мг ципионат каждые 3-4 нед, в/м
Тестостерона энантат 200-400 мг каждые 2-4 нед, в / м
Смесь эфиров тестостерона 250 мг каждые 2-3 нед, в/м
Тестостерона ундеканоат 1000 мг каждые 3 мес, в/м
Тестостерона буциклат по 600-1000 мг 1 раз в 3 мес, в/м
Подкожный Импланты тестостерона 1200 мг
Пероральный Тестостерона 200-400 мг ундеканоат ежедневно
Буккальные таблетки 30 мг 3 раза в день
Трасдермальные Тестостерон-гель 25-50 мг ежедневно
Пластыри 2,5-7,5 мг или 10-15 мг в сутки в зависимости от формы выпуска
Тестостерон-крем 10-15 мг ежедневно
Ф
49
$
Для заместительной терапии должны использоваться препараты натурального тестостерона. Доступные в настоящее время внутримышечные, подкожные, трансдер-мальные, пероральные и буккальные препараты тестостерона безопасны и эффективны (см. таблицу). Выбор препарата должен быть результатом совместного решения врача и информированного пациента.
При инициации терапии у пациентов с возрастным ги-погонадизмом использование короткодействующих препаратов более предпочтительно, нежели использование препаратов тестостерона пролонгированного действия из-за возможных побочнях эффектов.
Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они достигают максимальной концентрации в плазме крови в течение 72 ч после введения. В течение последующих 10-21 дней уровень тестостерона прогрессивно снижается. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 2-4 нед. Определенным недостатком подобных препаратов является значительное колебание уровня тестостерона крови при их применении. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние уступает физиологическим значениям. С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения. Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики - при его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение 3 дней после введения и сохраняется около 12 нед. В связи с этим интервал между его внутримышечными инъекциями (10-14 нед или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2-3 нед или 17-26 инъекций в год).
Среди препаратов тестостерона для накожного применения выделяют пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 90-х гг. ХХ в. и предназначались для аппликации на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенными уровнями дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5а-редуктазой, содержащейся в коже мошонки. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они у У3 пациентов вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит. Тестостерон-содержащие гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови. Соотношение метаболитов тестостерона (дигидротестостерона и эстрадиола) при применении любых трансдермальных препаратов, хоть и в разной степени, смещено в сторону дигидротестостерона из-за наличия в коже 5а-редуктазы.
Продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокап-
сул. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 мес), эти препараты также имеют существенные недостатки, основным из них является необходимость проведения хирургических вмешательств при установке и удалении. Отрицательными свойствам буккальных капсул тестостерона являются раздражение слизистой рта и нарушение вкусовых ощущений.
При наличии клинической картины дефицита тестостерона в сочетании с пограничными значениями его уровня может быть обоснованным короткое (например, 3 мес) пробное лечение тестостероном.
17-а-алкилированные препараты андрогенов (такие как 17-а-метилтестостерон) в настоящее время не используются в связи с их потенциальной гепатотоксично-стью; они не должны более назначаться.
Не существует достаточных доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать заместительную терапию ди-гидротестостероном (местеролон) у пожилых мужчин. Предпосылкой к назначению местеролона является ги-перэстрогения, обусловленная повышением ароматаз-ной активности в жировой ткани. Химически модифицированный аналог дигидротестостерона местеролон не подвергается ароматизации в эстрогены и мог бы быть препаратом выбора при ожирении и сопутствующей гиперэстрогении, однако по сравнению с тестостероном и его модифицированными аналогами он не обладает полным спектром биологических эффектов и достаточной эффективностью. Другие предшественники андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-Б, андростендиол и андростендион) также не рекомендованы к использованию.
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига в меньшей степени у пожилых мужчин по сравнению с молодыми мужчинами. В связи с ограниченностью информации, касающейся терапевтических и побочных эффектов ХГЧ у пожилых мужчин и его высокой стоимостью, данный вид терапии не может быть рекомендован для лечения возрастного гипогонадизма, за исключением тех случаев, когда необходимо сохранение/восстановление фертильности.
Было показано, что антиэстрогены (тамоксифен, фул-вестрант, торемифен) и ингибиторы ароматазы (ана-строзол, экземестан, летразол) увеличивают уровень эндогенного тестостерона. При этом не существует соответствующих доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать их использование. Селективные модуляторы андрогенового рецептора (андарин) находятся в настоящее время на стадии разработки, но пока они недоступны для применения в клинической практике. Многие из этих соединений не подвергаются ароматизации, и риски их длительного применения неизвестны.
В настоящее время отсутствуют адекватные данные о том, каким должен быть оптимальный целевой уровень тестостерона на фоне лечения в плане параметров эффективности и безопасности. Считается, что таковым должен быть средне низконормальный уровень тестостерона, согласно установленным нормам для молодых мужчин. Следует избегать длительных супрафизиологиче-
50
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
ских уровней тестостерона. Не существует доказательств и в пользу необходимости имитации физиологического циркадного ритма секреции тестостерона.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И МОНИТОРИНГ АНДРОГЕНЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Терапия тестостероном абсолютно противопоказана мужчинам с раком простаты или раком грудной железы.
Терапия тестостероном относительно противопоказана мужчинам с высоким риском развития рака простаты. Неизвестно, является ли локализованный рак простаты с низкой степенью злокачественности (оценка по шкале Глисона <7) относительным или абсолютным противопоказанием к лечению.
У мужчин со значительным эритроцитозом (гематокрит >52%), некомпенсированным обструктивным апноэ во сне или декомпенсированной тяжелой сердечной недостаточностью не следует начинать терапию тестостероном прежде, чем данные нарушения будут компенсированы.
На фоне терапии тестостероном может развиваться эритроцитоз, в особенности у пожилых мужчин, получающих лечение инъекционными препаратами тестостерона. Показано также, что у мужчин с ожирением чаще развиваются побочные эффекты терапии. Рекомендуется периодический контроль гематологических показателей до лечения, спустя 3-4 и 12 мес терапии в первый год лечения, затем ежегодно. Хотя в настоящее время не установлен целевой порог гематокрита, изменение дозы и/или периодическая флеботомия1 необходимы поддержания гематокрита ниже 52-55%.
Тяжелые симптомы обструкции нижних мочевых путей (СОНМП, LUTS), подтвержденные высоким (>21) значением IPSS (International Prostate Symptom Score, Шкала симптомов оценки заболеваний простаты), представляют собой относительное противопоказание к терапии тестостероном (хотя нет убедительных данных в пользу того, что терапия тестостероном вызывает обострение СОНМП или острую задержку мочи). После того как СОНМП успешно ликвидированы, данное противопоказание не является более таковым.
Синтез ингибиторов ФДЭ-5 (силденафила, варденафи-ла, тадалафила) и их внедрение в клиническую практику для восстановления эрекции в некоторой степени ограничил область применения андрогенов, однако полностью не заменил их. Существуют доказательства терапевтического синергизма комбинированного применения терапии тестостероном и ингибиторов ФДЭ-5 (силдена-фил в дозе 50 мг или 100 мг, варденафил в дозе 10 или 20 мг, тадалафил в дозе 20 мг внутрь 1 раз в сутки) у мужчин с гипогонадизмом или низконормальным уровнем тестостерона и эректильной дисфункцией. Эти наблюдения
1 Флеботомия (кровопускание) - удаление части крови из вен на руках; для лечения обычно достаточно брать 250-500 мл на 1 процедуру 1 раз в 2-3 мес).
носят предварительный характер и требуют подтверждения дополнительными исследованиями. Однако комбинированное лечение рекомендуется у пациентов с возрастным гипогонадизмом и эректильной дисфункцией, не отвечающих на монотерапию одним из этих методов.
Критериями успешности лечения являются:
■ Нормализация самочувствия. Появление чувства расслабленности. Уменьшение эпизодов вялости.
■ Улучшение структуры сна.
■ Частичное устранение половой слабости.
■ Увеличение мышечной массы.
■ Исчезновение утомляемости и депрессии, повышение работоспособности и самооценки. Ослабление страхов и грусти.
■ Нормализация азотистого баланса.
■ Нормализация гемоглобина и гематокрита у больных с анемией.
Оценка исходов лечения и принятие решения о продолжении заместительной терапии. Целью проведения терапии тестостероном является уменьшение симптомов дефицита тестостерона. В случае полного отсутствия положительного эффекта в течение соответствующего периода времени (3-6 мес достаточно для улучшения либидо и сексуальной функции, увеличения мышечной силы и уменьшения жировой массы; больший интервал требуется для повышения минеральной плотности костной ткани) терапию следует прекратить. В этом случае необходимо провести дальнейшее обследование для выявления других причин, влияющих на эффект лечения. Отсутствие адекватного ответа на лечение тестостероном требует повторной оценки возможных механизмов, ответственных за развитие эректильной дисфункции.
Строение тела. У мужчин с гипогонадным уровнем тестостерона назначение тестостерона улучшает строение тела (снижает жировую массу, увеличивает мышечную массу). Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, ко вторичным положительным эффектам данных изменений строения тела относится влияние на силу и функцию мышц, метаболическую и сердечно-сосудистую дисфункцию, которые, однако, требует дальнейшего подтверждения в более крупных исследованиях.
Костная плотность и уровень переломов. Остеопе-ния, остеопороз и переломы чаще встречаются у мужчин с гипогонадизмом как у молодых, так и у пожилых. Терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом способствует увеличению костной плотности. Данные по переломам пока еще недоступны, в связи с чем положительный эффект терапии тестостероном в данном аспекте требует дальнейших исследований. Определение костной плотности с 2-годичным интервалом (денситометрия) рекомендуется у всех мужчин с гипогонадизмом, а измерение уровня тестостерона следует проводить всем мужчинам с остеопенией.
Тестостерон и ожирение, метаболический синдром (МС), сахарный диабет (СД) типа 2. Многие из компонентов метаболического синдрома (ожирение, ги-
Ф
51
$
пертония, дислипидемия, нарушение регуляции обмена глюкозы и инсулинорезистентность) также присутствуют у мужчин с возрастным гипогонадизмом. Множественные эпидемиологические исследования установили тесную связь ожирения и низкого уровня тестостерона у здоровых мужчин. 20-64% мужчин с ожирением имеют низкий уровень общего или свободного тестостерона, а МС и СД 2 также ассоциированы с низким уровнем тестостерона. Так, в исследовании TELECOM у 1292 мужчин была обнаружена четкая отрицательная корреляционная связь между уровнями тестостерона и инсулина, сохранявшаяся и после внесения поправок на вес, возраст, наличие ожирения, уровень гликемии, потребление алкоголя и курения. Аналогичные результаты получены в проспективном исследовании MMAS. Наличие связи между риском СД 2, инсулинорезистентностью и снижением уровня андрогенной насыщенности подтверждено и в исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). В исследовании CALDIA (CALedonia DIAbetes Mellitus) также показано, что у мужчин СД 2 ассоциирован с более низким уровнем тестостерона; этот уровень имел отрицательную связь с индексом массы тела и концентрацией инсулина натощак, поэтому уровень тестостерона следует определять у мужчин с СД 2 с симптомами дефицита тестостерона.
Эффекты назначения тестостерона в отношении контроля гликемии у мужчин с диабетом гораздо менее конкретизированы. Пока преждевременно рекомендовать терапию тестостероном при МС или СД 2 в отсутствие лабораторно и клинически подтвержденного гипогона-дизма. У мужчин с гипогонадизмом и диабетом и/или МС терапия тестостероном может обладать другими, пока недоказанными положительными эффектами на их метаболический статус.
Рак простаты и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). В настоящее время не существует убедительных доказательств в пользу того, что терапия тестостероном увеличивает риск развития рака простаты или ДГПЖ. Также отсутствуют доказательства того, что терапия тестостероном может привести к конверсии субклинического рака простаты в клинически манифестный рак. Однако существуют недвусмысленные доказательства того, что терапия тестостероном может стимулировать рост и обострение симптомов у мужчин с локализованным и метастатическим раком простаты. В настоящее время недоступны адекватные мощные соответствующе организованные исследования по заболеваниям простаты, которые могли бы установить, существует ли какой-либо дополнительный риск заместительной терапии тестостероном, поэтому мужчины с гипогонадизмом старше 45 лет должны быть проинформированы о потенциальных рисках и пользе заместительной терапии тестостероном перед началом лечения. Кроме того, необходим тщательный мониторинг безопасности предстательной железы в течение периода лечения.
Перед началом терапии тестостероном должен быть оценен риск развития рака простаты с помощью, как минимум, пальцевого ректального исследования (ПРИ)
и определения простатспецифического антигена (ПСА). Обследование перед началом лечения может быть расширено оценкой других факторов риска, таких, как возраст, семейный анамнез и этническая принадлежность/раса. Если пациент и врач полагают, что риск достаточно высок, необходимо дальнейшее обследование. Однако УЗИ или биопсия простаты не рекомендованы в качестве рутинных обследований.
После начала терапии тестостероном пациенты должны проходить мониторинг заболеваний простаты через 3-6 и 12 мес и, как минимум, ежегодно впоследствии. При достаточно высоком риске наличия рака простаты (подозрительные результаты ПРИ; повышение ПСА в сочетании с вышеперечисленными факторами риска) показана биопсия простаты под контролем (трансректального ультразвукового исследования ТРУЗИ).
Мужчины, успешно пролеченные по поводу рака простаты и страдающие подтвержденными лабораторно симптомами гипогонадизма, являются потенциальными кандидатами для заместительной терапии тестостероном в том случае, если в течение соответствующего времени не наблюдается никаких клинических или лабораторных признаков рецидива рака. Риск и польза такого лечения должны быть четко обсуждены и поняты пациентом, а последующее наблюдение должно быть особо тщательным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Диагноз возрастного гипогонадизма устанавливается на основании присутствия клинических симптомов и стойкого низкого уровня тестостерона в крови. В последнее десятилетие были получены доказательства положительного влияния андрогенотерапии на множественные органы-мишени, а ряд краткосрочных исследований показали положительные эффекты терапии тестостероном у пожилых мужчин, идентичные таковым у молодых мужчин. Долгосрочные данные об эффектах терапии тестостероном у пожилых мужчин ограничены преимущественно влиянием на строение тела и костную массу. Польза и риск терапии тестостероном должны быть четко обсуждены с пациентом; перед началом терапии необходимо произвести обследование простаты и выявить другие факторы риска, которые могут иметь значение перед началом терапии тестостероном. Необходима оценка ответа на терапию тестостероном. При отсутствии улучшения необходимо прекратить лечение, и пациент должен быть обследован для выявления других возможных причин данной клинической картины.
Ответы на ключевые вопросы, касающиеся эффектов тестостерона на сообщаемые пациентами клинические проявления, а также в отношении функциональных положительных эффектов в плане задержки процесса развития ментальной или физической несостоятельности и улучшения качества жизни к настоящему времени недоступны. Предметом обсуждения является необходимость получения специфических данных в отношении факторов риска применения тестостерона - влияния на простату и сердечно-сосудистую систему.
52
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Кирилюк Михаил Лазаревич - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, профессор, заведующий отделом клинической эндокринологии Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, Киев E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. - М.: Практическая медицина, 2006. -240 с.
2. Избранные лекции по клинической андрологии / Под. ред. Е.В. Лучицкого, В.А. Бондаренко. - Киев; Харьков: Нова Софт, 2010. - 144 с.
3. Кирилюк М.Л. Инволютивный синдром в клинической андрологии // Здоровье мужчины. - 2003. - № 3(6). -С. 42-43.
4. Рекомендации ISA, ISSAM, EAU, EAA и ASA: диагностика, лечение и мониторирование возрастного гипогонадизма у мужчин. Обзор // Ожирение и метаболизм. - 2010. -№ 2. - С. 56-63.
5. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2536-2559.
6. Defay R., Papoz L., Barny S. et al. Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1998. - Sep. 22(9). - P. 927-934.
7. Dhatariya K., Nagi D., Jones T.H. ABCD position statement on the management of hypogonadal males with type 2 diabetes // Pract. Diabetes Int. - 2010. - Vol. 27. - P. 408-412.
8. Fernandez-Balsells M.M., Murad H.M., Lane M. et al. Adverese effects of testosterone therapy in adult men: a systematic
review and meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010. - Vol. 95. - P. 2560-2575.
9. Huhtaniemi I., Forti G. Male late-onset hypogonadism: pathogenesis, diagnosis and treatment // Nature Reviews. Urology. - June 2011. - Vol. 8. - P. 335-344.
10. Raynaud J.P. Testosterone deficiency syndrome: treatment and cancer risk // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2009. -Vol. 114. - P. 6-105.
11. Simon D., Charles M.-A., Nahoul K. Association between Plasma Total Testosterone and Cardiovascular Risk Factors in Healthy Adult Men: The Telecom Study // JCEM. - 1997. - Vol. 82(2). -P. 682-685.
12. Stamler J., Neaton J.D. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)—Importance Then and Now // JAMA. - 2008. -Vol. 300(11). - P. 1343-1345.
13. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. - April 2000. - Vol. 23. - P. 490-494.
14. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations // Eur. J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 159. - P. 507-514.
15. Wu F.C.W., Tajar A., Beynon J.M. et al. Identification of Late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men // N. Eng. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 123-135.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 53
