CC BY
131
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов
с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS)
Салугина С.О., Федоров Е.С., Кузьмина Н.Н.
ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) являются наиболее яркими представителями моногенных аутовоспалительных заболеваний (АВЗ). Они характеризуются сочетанием лихорадки, сыпи и других симптомов, сопровождающихся формированием потенциально инвалидизирующих или жизнеугрожающих осложнений. На основе современных рекомендаций по ведению пациентов с АВЗ, а также нашего собственного опыта разработан алгоритм диагностики CAPS, позволяющий оптимизировать их дифференциальную диагностику с системным ювенильным артритом и другими АВЗ, раннее назначение эффективной терапии, а также тактику ведения пациентов. Ингибиторы интерлейкина 1 являются таргетными средствами, с помощью которых можно контролировать активность и предупреждать развитие осложнений. Представленный алгоритм позволит улучшить своевременную диагностику CAPS, оптимизировать лечение и ведение пациентов в рамках стратегии «Treat to target».
Ключевые слова: криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS); рекомендации; лечение; мониторинг; ингибиторы интерлейкина 1; канакинумаб.
Контакты: Светлана Олеговна Салугина; pafon1@yandex.ru
Для ссылки: Салугина СО, Федоров ЕС, Кузьмина НН. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). Современная ревматология. 2016;10(2):4—11.
Current approaches to diagnosis, treatment, and monitoring in patients with cryopyrin-associatedperiodic syndromes (CAPS)
Salugina S.O., Fedorov E.S., Kuzmina N.N.
V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115552
Cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) are the most prominent representatives of monogenic autoinflammatory diseases (AIDs). They are characterized by a concurrence of fever, rash, and other symptoms that are accompanied by disabling or life-threatening complications. Based on the current guidelines for the management of patients with AIDs and on their own experience, the authors have elaborated a diagnostic algorithm for CAPS, which can optimize their differential diagnosis with systemic juvenile arthritis and other AIDs and the early use of effective therapy and management tactics. Interleukin-1 inhibitors are target agents, by which one can monitor activity and prevent complications. The given algorithm will be able to improve the timely diagnosis of CAPS and to optimize treat-to-target treatment and management in patients.
Keywords: cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS); guidelines; treatment; monitoring; interleukin-1 inhibitors; canakinumab. Contact: Svetlana Olegovna Salugina;pafon1@yandex.ru
For reference: Salugina SO, Fedorov ES, Kuzmina NN. Current approaches to diagnosis, treatment, and monitoring in patients with cryopy-rin-associatedperiodic syndromes (CAPS). Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2016;10(2):4—11. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1996-7012-2016-2-4-11
Наиболее яркими представителями моногенных аутовоспалительных заболеваний (АВЗ) являются криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) [1, 2]. В настоящее время известно три заболевания, входящих в эту группу: семейный холодовой аутовоспалительный синдром/семейная холодовая крапивница (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome/Familial Cold Urticaria, FCAS/FCU); синдром Ма-кла—Уэльса (Muckle—Wells Syndrome, MWS); хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром/младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutneous Articular/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID);
они ассоциированы с мутацией гена ШЬВРЗ и отличаются по тяжести течения, прогнозу и характеру формирующихся осложнений [3, 4].
FCAS встречается достаточно редко, протекает доброкачественно и не приводит к развитию серьезных жизнеугрожающих состояний. MWS и СШСА/ЫОМГО являются наиболее тяжелыми по проявлениям, исходам и прогнозу, характеризуются хроническим рецидивирующим течением, лихорадкой, постоянной воспалительной активностью, рецидивирующими кожными высыпаниями по типу крапивницы, глазными нарушениями (конъюнктивит, увеит), развитием нейросенсорной тугоухости, амилоидоза (у 20—40% больных), почечной недостаточности, возможного леталь-
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Таблица l. Дифференциальная диагностика CAPS
Основные причины лихорадки и сыпи у детей
Инфекционные заболевания: бактериальные
паразитарные вирусные
Неопластические заболевания
Рецидивирующие инфекции респираторного тракта, мочевыводящих путей, инфекции, вызываемые в-гемолитическим стрептококком группы А, Borrelia, Brucella, Salmonella, Bartonella, туберкулез) Рикеттсии, микоплазма, бледная трепонема, токсоплазма, малярия,
детские инфекции (краснуха, корь, ветряная оспа), парвовирус В19, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, аденовирус, цитомегаловирус, энтеровирус, вирус Эпштейна—Барр, вирусы гепатита А, В, вирус иммунодефицита
Острый лимфобластный, миелобластный лейкоз, лимфома, нейробластома
Воспалительные заболевания:
мультифакториальные СКВ, сЮА, болезнь Кавасаки, васкулиты, саркоидоз, болезнь Бехчета, болезнь Крона
моногенные АВЗ моногенные периодические лихорадки FMF, MKD, TRAPS, а также CAPS, CANDLE
Врожденные иммунные дефекты Первичные иммунодефициты, циклическая нейтропения
Идиопатические формы Врожденные формы
PFAPA-синдром
Наследственный гемофагоцитарный синдром
Примечание. СКВ — системная красная волчанка; FMF (Familial Mediterranean Fever) — семейная средиземноморская лихорадка; MKD (Mevalonate Kinase Deficiency Syndrome) — синдром дефицита мевалонат-киназы; TRAPS (Tumor necrosis factor Receptor-Assoaated Periodic fever Syndrome) — синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли; CANDLE-синдром — хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и подъемами температуры; PFAPA-синдром (Periodic Fever, Adenitis, Pharingitis and Aphtous ulcers) — синдром периодической лихорадки с аденитом, фарингитом и афтозным стоматитом (синдром Маршалла).
ного исхода. Синдром CINCA/NOMID — самый тяжелый из CAPS, проявляется, кроме лихорадки, рецидивирующими кожными высыпаниями, значительными деформациями суставов с выраженными рентгенологическими изменениями (разрастание костной и хрящевой ткани, лизис костей), глазной патологией (тяжелый увеит и слепота). Поражение ЦНС, глухота, существенное отставание в физическом и психическом развитии, высокий риск амилоидоза являются потенциально инвалидизирующими осложнениями у таких пациентов. Эти заболевания практически всегда сопровождаются повышением уровня острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ, serum amiloid A — SAA) и характеризуются отсутствием аутоантител (ревматоидный фактор, антинук-леарный фактор, антитела к циклическому антицитрулли-нированному пептиду и др.). Диагностика CAPS в детском возрасте затруднена и зависит от информированности и опыта педиатров и врачей других специальностей. Правильный диагноз запаздывает иногда на десятки лет и становится очевидным, когда все возможные тяжелые осложнения болезни уже развились и привели к необратимым последствиям. Кроме того, при этих заболеваниях появление основных симптомов (например, нейросенсорной тугоухости, амилоидоза с поражением почек и др.), формирование полного симптомокомплекса возможно с течением времени и даже во взрослом состоянии. Поэтому в зарубежной литературе у пациентов с MWS даже выделяют «детский» и «взрослый» фенотипы болезни [5, 6]. В последние годы благодаря расширению знаний об этой группе болезней, а также появлению дополнительных возможностей диагностики, связанных, в частности, с интернет-ресурсами, диагностика CAPS значительно улучшилась, задержка диагноза составляет 1—2 года [7]. На сайте проекта EUROFEVER представлены диагностический счет для молекулярного анализа у пациентов с рецидивирующей лихорадкой, классификационные критерии EUROFEVER, а также рекомендации, касающиеся интерпретации результатов генетического тестирования [8—10]. Появление новых клинических диагности-
ческих критериев для моногенных АВЗ, в том числе для CAPS, опубликованных в 2015 г., стало большим шагом вперед на пути установления правильного диагноза [9]. Ранняя диагностика, несомненно, способствует своевременному назначению терапии и предотвращению последствий заболевания. Кроме того, важным событием для специалистов, занимающихся проблемой АВЗ, явились разработанные и недавно опубликованные современные рекомендации по ведению пациентов с АВЗ. Они были подготовлены при участии 22 специалистов (детские и взрослые ревматологи, интернисты, нефрологи), половина из которых являются экспертами в области АВЗ [11].
Основываясь на данных зарубежных коллег и учитывая собственный опыт работы с больными CAPS, мы разработали алгоритм диагностики, лечения и мониторинга таких пациентов [11—13].
Когда можно заподозрить CAPS?
CAPS может быть заподозрен у пациента любой этнической принадлежности, имеющего эпизоды повторяющейся (>3 в течение года) фебрильной лихорадки, кожные высыпания и повышение уровня острофазовых показателей крови (СОЭ >30 мм/ч по Панченкову, вчСРБ1 >20мг/л).
Среди всех моногенных АВЗ CAPS наиболее часто встречаются в практике ревматолога, поэтому нередко именно ревматологу приходится проводить основной диагностический поиск. Ввиду схожести клинико-лаборатор-ной симптоматики CAPS с некоторыми ревматическими и неревматическими заболеваниями требуется проведение тщательной предварительной дифференциальной диагностики для исключения большого спектра состояний, проявляющихся лихорадкой и кожными высыпаниями (в том числе инфекций, онкогематологических, ревматических заболеваний и др.; табл. 1) [13]. Наибольшее сходство имеют
1вчСРБ — С-реактивный белок, определяемый высокочувствительным методом.
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
CAPS и системный ювенильный артрит (сЮА). Лихорадка, сыпь, системная лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром и даже серозит могут быть проявлениями обоих этих состояний. Суставной синдром и при CAPS, и при сЮА на определенных стадиях представлен артралгиями или нетяжелыми артритами. Характерны также повышение уровня острофазовых маркеров и отсутствие аутоантител. Даже опытный ревматолог порой затрудняется точно определить диагноз. И все же имеются дополнительные признаки, при наличии которых можно усомниться в диагнозе сЮА и предположить наличие CAPS:
— отягощенный генеалогический анамнез (члены семьи с рецидивами лихорадки, кожных высыпаний, глухотой, ранней смертью вследствие хронической почечной недостаточности, амилоидозом почек);
— дебют заболевания в возрасте до 1 года;
— наличие ЦНС-проявлений (хронический асептический менингит, внутричерепная гипертензия);
— поражение глаз (рецидивирующие конъюнктивит, увеит);
— нейросенсорная тугоухость.
Уже не редкость семейные случаи CAPS и его диагностика во взрослом возрасте у родителей детей, страдающих этим синдромом. Диагностика CAPS у взрослых вызывает существенные трудности, поскольку осведомленность специалистов взрослой практики в этой области весьма низкая. Кроме того, не всегда врач обращает должное внимание на наличие аналогичных ситуаций у родственников, особенно у детей, в то время как подобная настороженность при сборе анамнеза, выявление семейных случаев могут облегчить диагностику CAPS как у ребенка, так и у взрослого пациента. Важным является то, что, несмотря на врожденный характер и раннее начало CAPS, нарастание его тяжести, присоединение серьезных инвалидизирующих состояний нередко происходят в подростковом и молодом возрасте, т. е. у наиболее трудоспособных пациентов.
Большую помощь в диагностике CAPS оказывают дополнительные методы обследования:
— осмотр офтальмолога с биомикроскопией глаза;
— консультация невролога, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, исследование спинномозговой жидкости (для выявления гидроцефалии, асептического менингита, атрофии коры головного мозга);
— консультация сурдолога, аудиограмма (выявление нейросенсорной, а не кондуктивной тугоухости);
— МРТ костей скелета (бедро, голень) и рентгенологическое исследование наиболее пораженных суставов (гипертрофия эпифизов, хряща, лизис и перестройка костной и хрящевой ткани).
— УЗИ почек (оценка размеров и структуры почек), диагностика амилоидоза, оценка суточной протеинурии.
Проведение этих необходимых инструментальных исследований нередко вызывает большие сложности у пациентов раннего детского возраста, но именно эти исследования иногда помогают поставить точный диагноз, рано начать терапию и предотвратить формирование осложнений.
Крайне важным является молекулярно-генетическое обследование для выявления мутаций в гене NLRP3 (CIAS1), которое выполняется в специализированной медико-генетической лаборатории. Однако это — дорогостоящее исследование, требующее тщательного отбора пациен-
тов и интерпретации полученных результатов вместе с генетиком [10, 11]. Поскольку полный симптомокомплекс болезни присутствует не всегда, нужно знать, в каких случаях оно необходимо. Показанием для проведения молекуляр-но-генетического обследования у «неясного» лихорадящего больного является сочетание лихорадки с кожными высыпаниями, повышением уровня острофазовых показателей крови (СОЭ >30 мм/ч по Панченкову, вчСРБ >20 мг/л), а также наличие >1 дополнительных признаков.
Диагноз CAPS устанавливается при наличии: >3 эпизодов лихорадки в течение года, кожных высыпаний, острофазовых показателей (СОЭ >30 мм/ч по Панченкову, вчСРБ >20 мг/л) + выявление мутации в гене NLRP3. Если мутация не обнаружена, то для диагностики необходимо присутствие >1 из следующих признаков: нейросенсорная тугоухость, поражение ЦНС, суставов и глаз, характерные для CAPS. Опубликованные в 2015 г. клинические диагностические/классификационные критерии предполагают установление диагноза CAPS при наличии лихорадки, уртикарной сыпи, нейросенсорной тугоухости, конъюнктивита при отсутствии экссудативного фарингита и болей в животе. Количество баллов общего счета >52 позволяет с уверенностью диагностировать это заболевание. Однако последние два признака, на наш взгляд, имеют относительное значение, а боль в животе присутствует в клинической картине у некоторых больных с достоверным диагнозом CAPS (табл. 2) [9].
Поскольку CAPS характеризуются полиорганным поражением, его диагностика — сложный процесс, требующий участия специалистов различного профиля (педиатры, ревматологи, окулисты, неврологи, нефрологи и др.), течение заболевания может сопровождаться формированием тяжелых инвалидизирующих осложнений, мониторинг таких пациентов должен осуществляться в многопрофильном центре. Это отражено и в международных рекомендациях по ведению пациентов с АВЗ (табл. 3) [11]. Влияние болезни на повседневную жизнь, семейные случаи заболевания требуют привлечения также психологов и генетиков.
Лечение CAPS предполагает осуществление раннего и быстрого контроля над активностью заболевания и предотвращение органных повреждений. Не менее важными аспектами являются улучшение качества жизни больных и их полноценная социализация.
Биологическая терапия существенно улучшила течение, исходы и прогноз у пациентов с АВЗ, особенно с CAPS, получающих ингибиторы интерлейкина (ИЛ) 1. Учитывая ключевую роль ИЛ1-зависимого воспаления в развитии самого заболевания и такого грозного осложнения АВЗ, как амило-идоз, важное место в его профилактике и лечении занимает активная противовоспалительная терапия, позволяющая не только модифицировать течение заболевания, но и снизить риск развития тяжелых потенциально летальных осложнений. В связи с этим несомненный интерес представляет изучение эффективности и переносимости инновационных методов терапии, направленных в первую очередь на подавление синтеза ИЛ1. Именно понимание ключевой роли ИЛ1 в в патогенезе АВЗ, с одной стороны, и создание генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) — блокаторов этого цитокина — с другой, обусловило эти достижения [14]. Установлено, что данная терапия купирует воспаление и основные проявления заболевания и в то же время помогает предотвратить развитие амилоидоза. Основными представи-
ЕКОМЕНДАЦИИ
Таблица 3. Основополагающие принципы
ведения пациентов с CAPS [11] Принципы L S Agree, %
Мультидисциплинарная команда 4 D 100
в центре, в котором занимаются лечением АВЗ и имеется возможность генетического тестирования
Решение общесемейных проблем 4 D 100
Цель лечения: ранний и быстрый 4 D 100
контроль активности, профилактика нарушений, связанных с АВЗ и лечением, возможность участия в повседневной жизни, улучшение качества жизни
Адекватная (соответствующая) 4 D 100
психосоциальная поддержка
Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: L — уровень доказательности; S — сила рекомендаций; Agree — процент согласия экспертов.
та [11, 14], эти препараты зарегистрированы для лечения CAPS в европейских странах и США (табл. 4), однако в России пока разрешен только канакинумаб [11, 15, 16].
Эффективность канакинумаба показана в двух рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с CAPS разного возраста (от 9 до 74 лет) [17, 18], а также в четырех наблюдательных исследованиях у больных с разными фенотипами и возрастными категориями [19, 20]. Кана-кинумаб назначался подкожно в стандартных дозах (2 мг/кг у детей или 150 мг у взрослых) 1 раз в 8 нед или с увеличением дозы у детей с тяжелыми проявлениями [21—23]. Проведенные исследования показали, что органные нарушения, такие как потеря слуха, тяжелые неврологические и суставные поражения могут стабилизироваться и даже улучшиться на фоне лечения ИЛ1-ингибиторами [24—28].
Согласно современным рекомендациям, лечение ИЛ1-ингибиторами должно начинаться как можно раньше и проводиться практически пожизненно. Эффективность каких-либо других средств, в том числе НПВП, глюкокорти-коидов (ГК) и других ГИБП, не доказана (табл. 5) [11]. Однако необходимо четко понимать, кому и когда необходимо назначать ИЛ1-ингибиторы. В первую очередь они показаны пациентам с генетически подтвержденным диагнозом, имеющим активные проявления заболевания и персистиру-ющую воспалительную активность. При отсутствии генетического подтверждения пациенты с CAPS, имеющие лихорадку, кожные высыпания, острофазовые маркеры, вовлечение >1 жизненно важных органов или потенциально ин-валидизирующие проявления (тугоухость, поражение ЦНС, суставов, глаз и почек), также должны получать лечение. Противопоказаниями к лечению ИЛ1-ингибиторами служат: отсутствие установленного в соответствии с критериями диагноза CAPS, наличие текущей бактериальной, вирусной, грибковой инфекции, злокачественных новообразований, беременности, лактации, а также гиперчувствительности к компонентам препарата.
КЛИНИЧЕСКИЕ Р
Таблица 2. Клинические диагностические/ классификационные критерии CAPS [9]*
Клинические диагностические критерии Счет
Наличие:
уртикарная сыпь 25
неиросенсорная тугоухость 25
конъюнктивит 10
Отсутствие:
экссудативный фарингит 25
абдоминальная боль 15
Общий счет >52
*Клиническая картина должна быть представлена типичными лихорадочными эпизодами при исключении других причин
телями ИЛ1-ингибиторов являются: анакинра (растворимые антагонисты рецепторов ИЛ1), рилонацепт (фрагмент ре-комбинантного рецептора, соединенный с добавочным белком рецептора к ИЛ1 и IgG к ИЛ1) и канакинумаб (полностью человеческие моноклональные антитела к ИЛ1|3). Существует мировой опыт применения анакинры и рилонацеп-
Таблица 4. Регистрация ИЛ1-ингибиторов при CAPS [15, 16]
ИЛ1-ингибитор L EMEA FDA Российская
Федерация
Канакинумаб 1B CINCA/NOMID, MWS FCAS и MWS >4 лет CAPS >7,5кг и тяжелый FCAS >2 лет и >7,5 кг
Рилонацепт 1В - FCAS и MWS >12 лет -
Анакинра 2А Все CAPS >8 мес и >10 кг CINCA/NOMID -
пациенты любого возраста
Примечание. EMEA — Европейское агентство по оценке лекарственных средств; FDA — Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами.
Таблица 5. Рекомендации для лечения пациентов с CAPS [11]
Лечение CAPS L S Agree, %
ИЛ1-ингибиторы для всех CAPS. 1B-2A A-B 94,4 Пациенты любого возраста
Для предотвращения органных 2B B 100
повреждений у пациентов
с активным заболеванием как
можно более раннее длительное
применение ИЛ1-ингибиторов
Нет доказательств эффективности 4 D 94,4
БПВП и других ГИБП, кроме
ИЛ1-ингибиторов
Симптоматические короткие курсы 3 C 100
НПВП и ГК, но не как поддерживаю- 4 D
щая терапия без ИЛ1-ингибиторов
Дополнительная терапия 4 D 100
(физиотерапия, ортезы, слуховые
аппараты) в соответствующих
ситуациях
Примечание. БПВП — базисные противовоспалительные препараты.
Поддерживающая терапия 150 мг или 2 мг/кг каждые 8 недель
Канакинумаб назначают подкожно 1 раз в 8 нед: при массе тела от 7,5 до 15 кг — 4 мг/кг, от 15 до 40 кг — 2 мг/кг, от 40 кг — 150 мг. При недостаточной эффективности или отсутствии эффекта проводится эскалация дозы — максимально до 8 мг/кг (600 мг). Клинический опыт применения препарата с интервалом дозирования <4 нед, в дозе >600 мг или 8 мг/кг ограничен2. На рис. 1, 2 представлены алгоритмы подбора дозы для взрослых и детей в зависимости от возраста и массы тела.
Контроль эффективности, переносимости и динамическое наблюдение за пациентами, получающими ИЛ1-инги-биторы, включает:
1) мониторинг активности и органных повреждений с осмотром специалиста/эксперта по АВЗ, оценку клинических проявлений с акцентом на костно-мышечные и неврологические нарушения, антропометрические показатели (рост, масса тела) — 1 раз в 6 мес;
2) консультацию невролога, МРТ головного мозга, исследование спинномозговой жидкости (по показаниям) — 1 раз в год;
3) осмотр клинического психолога по показаниям — 1 раз в 6 мес;
4) осмотр офтальмолога с биомикроскопией глаза — 1 раз в 3 мес;
5) консультацию сурдолога, аудиограмму — 1 раз в год;
6) МРТ костей скелета (бедро, голень), рентгенологическое исследование наиболее пораженных суставов — 1 раз в год;
7) УЗИ почек — 1 раз в год, оценку суточной протеинурии — 1 раз в 6 мес;
8) оценку эффективности терапии по индексу MWS-DAS — 1 раз в 6 мес.
Эффективность терапии канаки-нумабом у больных CAPS оценивается в первые дни и далее по изложенной ранее схеме наблюдения. Эффект терапии может наблюдаться через несколько часов после первой инъекции и проявляется значительным улучшением самочувствия, купированием лихорадки, кожных высыпаний, суставных и мышечных проявлений, может возникать чувство эйфории и эмоционального подъема. Уменьшение выраженности лимфаденопатии наступает в более отдаленные сроки в течение нескольких ме-
2Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Иларис. Рег. номер ЛП-001414. http://grls.ros-minzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=27289&t=.
150 мг или
2 мг/кг
I
Получен удовлетворительный клинический ответ через 7 дней
да
Рассмотреть возможность дополнительной инъекции 150 мг или 2 мг/кг
Получен удовлетворительный клинический ответ через 7 дней
да
Поддерживающая терапия 300 мг или 4 мг/кг каждые 8 недель
Рассмотреть возможность дополнительной инъекции 300 мг или 4 мг/кг
При получении полного клинического ответа через
7 дней перевести на поддерживающую терапию 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 нед
Рис. 1. Алгоритм подбора дозы для взрослых и детей старше 4лет с массой тела >15 кг
4 мг/кг
1
Получен удовлетворительный клинический ответ через 7 дней
да
Поддерживающая терапия 4 мг/кг каждые 8 недель
нет
Рассмотреть возможность дополнительной инъекции 4 мг/кг
\
При получении полного клинического ответа через
7 дней перевести на поддерживающую терапию 8 мг/кг каждые 8 недель
Рис. 2. Алгоритм подбора дозы для детей от 2 до 4лет с массой тела от 7,5 кг до 15 кг
сяцев. Критерием оценки является динамика клинических проявлений и лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ, 8АА). Более медленное снижение уровня острофазовых маркеров наблюдается у больных СШСА/ЫОМГО.
Таблица 7. Клинико-демографическая характеристика пациентов с CAPS, получающих канакинумаб (собственные данные)
Таблица 6.
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Главные принципы мониторирования пациентов с CAPS [11]
Принципы
Agree, %
Мониторирование активности и органных повреждений должно быть регулярным Частота зависит от тяжести и активности
AIDAI валидирован и должен использоваться в клинических исследованиях у пациентов с TRAPS и MKD или MWS-DAS для CAPS
4 4
2В
D D В
93,8 93,8 100
Врач должен исключить другие причины (инфекции и пр.) при атипичном течении болезни 4
При лечении ГИБП обсуждается вакцинация. Согласно рекомендациям EULAR, следует 4
воздержаться от применения живых ослабленных вакцин, особенно при лечении ИЛ1-ингиби-тором (недостаточно данных о безопасности)
D D
100 100
л К
о
В
§ С
ю о
ч
О «3
M g
о
к
§
tt
Й
«
и
л
J
№ •е
а ^ ^ к о я
s
о
¿3
1. К. 5 Ж. 0 5 MWS T438I - + + + - - - - - -
2. М. 16 Ж. 0 15 MWS T350M + + + - + + - - - +
3. Д. 3 Ж. 0 3 MWS T436I - + + + + + - - - -
4. М. 41 Ж. 7 34 MWS T350M + + + - + + + - - +
5. В. 17 М. 0 17 CINCA - - + + + + + + + - -
6. П. 8,5 Ж. 0 8,5 CINCA - - + + + + + - + - -
7. В. 14 М. 0,6 14 MWS T350M + + + + + + + - + +
8. П. 44 Ж. 0 44 MWS T350M + + + + + + + - + +
Примечание. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт. М. — мужчины, Ж. — женщины.
L
S
Оценка переносимости лечения должна проводиться с учетом возникновения нежелательных реакций (НР), в первую очередь тяжелых инфекций: пневмония и другие тяжелые инфекции дыхательных путей >1 случая в год, пиелонефрит и другие тяжелые инфекции мочевыводящих путей >1 случая в год, бактериальный менингит, системная грибковая инфекция и другие тяжелые рецидивирующие инфекции. При проведении терапии ИЛ1-ингибиторами следует воздержаться от использования живых аттенуированных вакцин (табл. 6) [11].
В РКИ показаны высокая эффективность и хорошая переносимость канакинумаба у больных CAPS, а также отсутствие серьезных побочных эффектов. Осложнений и НР, возникающих во время инъекции или в первые несколько часов после нее, не отмечено. Особого внимания требует появление серьезных инфекций во время лечения канаки-нумабом, поэтому необходим тщательный мониторинг состояния пациента во время и после лечения канакинума-бом. Необходимо еще до назначения лечения принимать во внимание эпизоды рецидивирующих инфекционных заболеваний у больного или состояния, предрасполагающие к ним (иммунодефицит и др.).
В последние годы в России растет число больных CAPS, получающих ИЛ1-ингибитор канакинумаб. С 2013 г в ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой терапия канакинума-бом назначена 8 пациентам с CAPS (MWS - 6, CINCA/NOMID - 2; табл. 7). Возраст пациентов на момент включения варьировал от 3 до 44 лет, возраст дебюта болезни - от 0 до 7 лет: 7 из 8 пациентов заболели в возрасте до 1 года, среди них 6 - с рождения. В исследовании представлено 2 семейных случая MWS (мать и дочь, мать и сын). Давность заболевания на момент начала терапии составляла от 3 до 44 лет. У всех больных был проведен моле-кулярно-генетический анализ для выявления мутации в гене NLRP3 (CIAS1). У 6 больных с MWS выявлены мутации: Thr436Ile и Thr438Ile, Thr350Met - у 4 (оба семейных случая); у 2 пациентов с клинически достоверным фенотипом CINCA/NOMID мутаций не отмечено. У всех пациентов до назначения канакинумаба имелись признаки активного заболевания (см. табл. 7): сыпь и лихорадка (у всех), глазные симптомы (у 7) в виде конъюнктивита или увеита, нейросенсорная тугоухость (у 4), суставные проявления (у 7), лимфаденопатия (у 6), поражение ЦНС (у 2; у 1 - в анамнезе), боль в животе (у 2), стоматит (у 4), отставание в
№ Пациент Диагноз
1. 2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
К. М.
Д.
М. В. П. В. П.
физическом развитии у пациентов с Таблица 8. CINCA/NOMID (у 1 с нарушением интеллектуального развития и когнитивных функций), повышение уровня острофазовых маркеров (у всех). Длительность приема канакинумаба составила от 3,5 мес до 2,5 лет. Препарат назначали в стандартной дозе. На фоне лечения у всех пациентов уже в течение первых суток отмечено клиническое улучшение: нормализация самочувствия, существенное улучшение настроения, эмоциональный подъем, купирование лихорадки, исчезновение сыпи, уменьшение выраженности лимфаденопатии и гепа-тоспленомегалии, купирование или уменьшение выраженности глазных симптомов, субъективное улучшение слуха и аудиограммы при дальнейшем динамическом контроле, снижение уровня острофазовых маркеров (табл. 8). У 1 пациентки, получавшей ГК, их удалось полностью отменить. Осложнений и побочных реакций во время или в первые несколько часов после инъекции не отмечено. Переносимость терапии в целом была хорошей. НР зарегистрированы у 1 (12,5%) пациентки с MWS, у которой в процессе лечения отмечено повторное появление кожных изменений в виде кольцевидной гранулемы. После детального обследования и исключения всех возможных причин эти изменения расценены как проявление грибковой инфекции. На фоне антигрибковой терапии наступило клиническое улучшение. В связи с этим временно приостановленная терапия канакинумабом была возобновлена. Все пациенты продолжают прием препарата. Увеличения дозы и сокращения интервалов между инъекциями из-за потери эффективности или НР не было.
Таким образом, на основе современных рекомендаций по ведению больных с АВЗ, а также собственного опыта разработан алгоритм диагностики CAPS, позволяющий оптимизировать его дифференциальную диагностику с сЮА и другими АВЗ, раннее назначение эффективной терапии, а
Показатели острофазовых маркеров у пациентов с CAPS до (I) и на фоне (II) лечения канакинумабом
СОЭ, мм/ч
I
II
СРБ, мг/л I
II
Лейкоциты, тыс.
I
II
MWS
MWS
MWS
MWS
CINCA
CINCA
MWS
MWS
24
29
30 60 68 45 48 35
10 6
3 7 22
4
5 12
52,8 22,8
30.8 23,5 192 89,5
23.9 18
4,4 0,5
2.4 0,5 2,6
8.5 0,4 1,2
23,5 21,0 15,4 12,9 17,8 13 22 27
7,0
6.4 7,9 4,9 5,7
9.5 6,3 5,7
также мониторинг пациентов. Повышение уровня информированности врачей различных специальностей, расширение знаний в области АВЗ и CAPS как их наиболее ярких представителей, появление новых диагностических возможностей и технологий позволило улучшить и ускорить диагностику этих редких, но встречающихся в реальной врачебной практике заболеваний. Сегодня имеются ГИБП, позволяющие проводить лечение пациентов с CAPS в рамках стратегии «Treat to target». Внедрение биологической терапии оказало революционное влияние на выживаемость, исходы, прогноз и качество жизни таких пациентов. Продолжаются клинические исследования, посвященные применению и оценке переносимости ИЛ1-ингибиторов у пациентов очень раннего возраста (младше 2 лет) с небольшой массой тела, поскольку CAPS — генетически обусловленная группа заболеваний, которые могут возникать в первые дни жизни. По мере регистрации новых препаратов появятся и новые возможности для очень раннего начала терапии. Тщательный мониторинг больных с редкими заболеваниями, получающих таргетную терапию, — важная задача клиницистов и обязательное условие для осуществления стратегии «Treat to target».
1. Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей. Вопросы современной педиатрии. 2014;(13):55-64. [Gattorno M. Autoinflammatoiy diseases in children. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2014;(13): 55-64. (In Russ.)].
2. Caso F, Rigante D, Vitale A, et al. Monogenic autoinflammatory syndromes: state of the art on genetic, clinical, and therapeutic issues. Int J Rheumatol. 2013;2013:513782. doi: 10.1155/2013/ 513782. Epub 2013 Oct 24.
3. Yu JR, Leslie KS. Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome: An Update on Diagnosis and Treatment Response. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 Feb;11(1):12-20. doi: 10.1007/ s11882-010-0160-9.
4. Гатторно М. Криопирин-ассоциирован-ный периодический синдром. Вопросы
ЛИТЕРАТУРА
современной педиатрии. 2013; 12(1):57-62. [Gattorno M. Cryopyrin-associated periodic syndrome. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2013;12(1):57-62. (In Russ.)].
5. Kuemmerle-Deschner JB, Samba SD, Tyrrell PN, et al. Challenges in diagnosing Muckle-Wells Syndrome: identifying two dictinct phenotypes. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 May;66(5):765-72.
doi: 10.1002/acr.22206.
6. Cantarini L, Vitale A, Lucherini OM, et al. Childhood versus adulthood-onset autoin-flammatory disorders: myths and truths intertwined. Reumatismo. 2013 Jun 12;65(2): 55-62. doi: 10.4081/reumatismo.2013.55.
7. Toplak N, Frenkel J, Ozen S, et al. An international registry on autoinflammatory diseases: the Eurofever experience. Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1177-82.
doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200549. Epub 2012 Feb 29.
8. Gattorno M, Sormani NP, D'Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1823-32.
doi: 10.1002/art.23474.
9. Federici S, Sormani M, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5): 799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580. Epub 2015 Jan 30.
10. Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012 0ct;71(10):1599-605. doi: 10.1136/ annrheumdis-2011-201271. Epub 2012 Jun 1.
11. Ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 201S Sep;74(9):1б3б-44. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207546.
Epub 201S Jun 24.
12. Tilson H, Primatesta P, Kim D, et al. Methodological challenges in monitoring new treatments for rare diseases: lessons from the cryopyrin-associated periodic syndrome registry. Orphanet J Rare Dis. 2013 Sep 10;8:139. doi: 10.1185/1760-1172-8-139.
13. Federici S, Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammato-ry diseases in childhood. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014 Apr;28(2):263-76.
doi: 10.1016/j.berh.2014.05.005.
14. Federici S, Martini A, Gattorno M. The central role of anti-IL-1 blockade in the treatment of monogenic and multi-factorial autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2013 Oct 31;4:3S1. doi: 10.3389/fimmu. 2013.003S1.
15. FDA Approval labels. http://www.acces-data.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/ index.cfm
16. European public assessment reports. http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp
17. Kone-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopy-rin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double-blind place-
bo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R202. doi: 10.1186/ar3535. Epub 2011 Dec 9.
18. Lachmann H, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner GB, et al.; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome.
N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2416-25. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.
19. Kuemmerle-Deschner J, Haug I. Canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome: an update for clinicians. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2013 Dec;5(6):315-29. doi: 10.1177/ 1759720X13502629..
20. Toker O, Hashkes PJ. Critical appraisal of canakinumab in the treatment of adults and children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Biologies. 2010 May 25;4:131-8.
21. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Gartwright R, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of Canakinumab in pts with cryopyrin associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis. 2011 Dec;70(12):2095-102. doi: 10.1136/ard.2011.152728.
Epub 2011 Aug 21.
22. Russo RA, Melo-Gomes S, Lachmann HJ, et al. Efficacy and safety of canakinumab therapy in paediatric patients with cryopyrin-associated periodic syndrome: a single-centre, real-world experience. Rheumatology (Oxford). 2014 Apr;53(4):
665-70. doi: 10.1093/rheumatology/ket415. Epub 2013 Dec 17.
23. Hoffman H, Kuemmerle-Deschner J, Hawkins P, et al. Safety of canacinumab in a large cohort of patients with cryopirin-associated periodic syndrome: results from the confident registry. Arthritis Rheum. 2012; 64(10): S78.
24. Kuemmerle-Deschner J, Koitschev A, Ummenhofer K, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3):824-31. doi: 10.1002/ art.37810.
25. Koitschev A, Gramlich K, Hansmann S, et al. Progressive familial hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Acta Otolaryngol. 2012 Jul;132(7):756-62. doi: 10.3109/ 00016489.2012.656321. Epub 2012 Apr 12.
26. Sibley CH, Chioato A, Felix S, et al. A 24-month open-label study of canakinumab in neonatal-onset multisystem inflammatory disease. Ann Rheum Dis. 2015 Sep;74(9): 1714-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204877. Epub 2014 Jun 6.
27. Goldbach-Mansky R, Sibley C, Felix S, et al. Efficacy and safety of canacinumab in patients with NOMID/CINCA. Ann Rheum Dis. 2012; 71(suppl.3):291.
28. Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al. The schedule of administration of Canakinumab in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis Res Ther. 2013 Feb 26;15(1):R33. doi: 10.1186/ar4184.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
