CC BY
44© Коллектив авторов, 2014
Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени
О.М. ДРАПКИНА, Т.А. ДЕЕВА, Н.П. ВОЛКОВА, В.Т. ИВАШКИН
ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Current approaches to diagnosing and treating nonalcoholic fatty liver disease
0.M. DRAPKINA, T.A. DEEVA, N.P. VOLKOVA, V.T. IVASHKIN
1.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) ассоциируется с основными факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа (СД-2), ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию и инсулинорезистентность, за последние годы стала рассматриваться как новый компонент метаболического синдрома (МС) и служит критерием печеночной манифестацией МС. В обзоре рассматриваются современные взгляды и подходы к диагностике, лечению при НАЖБП и ее опасном проявлении — фиброзе (склерозе), которые могут приводить к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Фиброгенез — широко распространенный и универсальный процесс, представляющий конечный путь хронического воспаления и повреждения различных тканей (в том числе печени, сердечно-сосудистой системы). Хотя механизмы развития НАЖБП остаются неясными, инсулинорезистентность, а также связанная с ожирением вялотекущая воспалительная реакция и повышенное содержание свободных жирных кислот с их липотоксичностью играют ключевую роль в патогенезе данного заболевания наряду с возможными генетическими, пищевыми и внешними (образом жизни пациентов) факторами. Поэтому так важно пациентам с высоким риском развития НАЖБП или с имеющейся патологией печени уделять внимание образу жизни, правильному и рациональному питанию, медленной и постепенной коррекции массы тела .В настоящее время существуют лекарственные препараты, которые способны улучшить функцию печени. Успех терапии НАЖБП будет определяться установлением наиболее значимых патогенетических факторов у конкретного пациента и целенаправленным воздействием на них.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз, фиброз, жесткость сосудов, метаболический синдром, гипертриглицеридемия, сердечно-сосудистые заболевания.
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with major cardiovascular risk factors, such as type 2 diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia, hypertension, and insulin resistance, and has been recently considered to be a new component of metabolic syndrome and it serves as a criterion for the hepatic manifestation of the latter. The review considers the present-day views and approaches to diagnosing and treating NAFLD and its dangerous manifestation - fibrosis (sclerosis), which may lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Fibrogenesis is a widespread and universal process that is a final path of chronic inflammation of and damage to different tissues (including those of the liver and cardiovascular system). Although the mechanisms for developing NAFLD remain unclear, insulin resistance, an obesity-related slowly progressive inflammatory response, and elevated levels of free fatty acids with their lipotoxicity along with possible genetic, dietary, and environmental (lifestyle) factors play a key role in the pathogenesis of this disease. So it is important for patients at high risk for NAFLD or with existing liver disease to pay attention to their life style, proper balanced diet, and slow and gradual weight loss. At present there are drugs that can improve liver function. Success in NAFLD therapy will be determined by the identification of the most significant pathogenetic factors in a specific patient and by the purposeful action on them.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, fibrosis, vascular stiffness, metabolic syndrome, hypertriglyceridemia, cardiovascular diseases.
АГ — артериальная гипертония
АлАТ — аланинаминотрансфераза
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
АсАТ — аспартатаминотрансфераза
АТ II — ангиотензин II
АФК — активные формы кислорода
ГБС — гепатобилиарная система
ГГТ — у-глутамилтранспептидаза
ЖК — желчные кислоты
ЖКБ — желчнокаменная болезнь
ИЛ -6 — интерлейкин-6
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
МРС — магнитно-резонансная спектроскопия
МР-спектроскопия — магнитно-резонансная спектроскопия
МРТ — магнитно-резонансная томография
МС — метаболический синдром
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит ОС — окислительный стресс ОТ — окружность талии
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
СЖК — свободные жирные кислоты
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
УДХК — урсодезоксихолевая кислота
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФЛ — фосфолипиды
ХС — холестерин
ЦПЭ — цепь переноса электронов
ЭЖ — эпикардиальный жир
ЭхоКГ — эхокардиография
БХЯ — фарнезоидные рецепторы
MGP — мускатный виноград а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
MWP — фитохимические вина
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) ассоциируется с основными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая сахарный диабет 2-го типа (СД-2), ожирение, дислипидемию, артериальную гипертонию (АГ) и инсулинорезистентность (ИР), и за последние годы стала рассматриваться как новый компонент метаболического синдрома (МС) [1—3] и служит критерием манифестацией МС в виде поражения печени [4].
НАЖБП и ее опасное проявление — фиброз (склероз), могут приводить к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Фиброгенез — широко распространенный и универсальный процесс, представляющий конечный путь хронического воспаления и повреждения различных тканей (в том числе в гепатобилиар-ной системе — ГБС и сердечно-сосудистой системе). Хотя механизмы НАЖБП остаются неясными, ИР, а также связанная с ожирением вялотекущая воспалительная реакция и повышенное содержание свободных жирных кислот (СЖК) с их липотоксич-ностью играют ключевую роль в патогенезе данного заболевания наряду с возможными генетическими, пищевыми и внешними (образом жизни пациентов) факторами.
Механизмы формирования фиброза в разных органах сходны. Возможно, это связано с тем, что фиброз — системный процесс, который в том числе затрагивает и сосудистое русло. Сосудистая система «пронизывает» все органы, и возможно воспаление и фиброз сосудистого русла служат начальным этапом в развитии фиброза любых тканей. Поэтому, вероятнее всего, существуют параллели в развитии фиброза различных органов и тканей (в том числе сосудов, печени и сердца), которые кроются в одинаковых клинических предикторах развития фиброза.
Во-первых, это возраст пациентов. Известно, что фиброз сосудов, увеличивается по мере старения человека и более характерен для пожилых людей. Это главная причина повышения жесткости сосудов при АГ. Во-вторых, это повышенный индекс массы тела — ИМТ (а именно абдоминальное ожирение: окружность талии — ОТ >80 у женщин и ОТ >94 у мужчин). Чем больше масса тела, тем выше риск фиброгенеза. Следствием ожирения является развитие таких сочетанных состояний, как ИР и СД, частота развития которых коррелирует с массой тела. С одной стороны, НАЖБП влияет на липидный обмен всего организма (так как печень является центральным органом в обмене холестерина — ХС) и на развитие атеросклероза в частности, что усугубляет течение ССЗ. С другой стороны, ССЗ, прогрессирующий атеросклероз, в том числе фиброз сосудов печени, могут приводить к ухудшению функционирования ГБС.
Терапевтические подходы к лечению больных с фиброзом ограничены воздействием на этиологические факторы, иммуно-супрессивной терапией и/или трансплантацией органов. Поэтому так важна своевременная диагностика начальных клинических проявлений МС еще на доклиническом этапе, когда состояние потенциально обратимо (в том числе фиброз) (рис. 1).
Большинство исследований показывают, что МС связан с 2-кратным увеличением риска развития ССО и 5-кратным повышением риска развития СД-2 [5—7]. Важность НАЖБП как компонента МС признается практически всеми исследователями, что вызывает все больший интерес к изучению данной патологии и связи НАЖБП и ССЗ. Причиной высокой смертности пациен-
Сведения об авторах:
Деева Татьяна Андреевна — соискатель каф. пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: deeva_ta@ mail.ru
Волкова Наталья Петровна — к.м.н., доц. каф. биологической химии ПМГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: volnp@mail.ru Ивашкин Владимир Трофимович — акад. РАН, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова
тов с МС и множественными сочетанными заболеваниями служит не патология ГБС, а фатальные ССО. НАЖБП является отягощающим фактором течения ССЗ (рис. 2). Например, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и сопровождающий его фиброз, ускоряют и усугубляют патологические процессы, такие как дисфункция эндотелия, атерогенез, тромбообразование (лежащие в основе ССЗ), воспаление и апоптоз р-клеток поджелудочной железы, что усугубляет ИР (рис. 3) [8]. В данной статье рассматриваются современные подходы к диагностике и лечению НАЖБП.
Диагностика. Диагноз НАЖБП подразумевает наличие 4 критериев.
1. Стеатоз печени по данным методов визуализации: ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, магнитно-резонансная томография — МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия — МРС, эластометрия и т.д. или гистологического исследования; в настоящее время также ведутся попытки разработать сывороточные маркеры фиброза.
2. Отсутствие анамнеза злоупотребления алкоголем. Диагноз НАЖБП устанавливается по результатам сбора анамнеза и исключения злоупотребления алкоголем, а именно более 21 порции в неделю для мужчин и более 14 порций в неделю для женщин в течение длительного времени (2-летнего периода до гистологического исследования печени) [9]. Необходимо подробно расспрашивать пациента о количестве употребляемого алкоголя, при необходимости проводить беседу с его близкими родственниками и заполнять анкету-опросник для выявления скрытых форм злоупотребления алкоголем.
3. Исключение конкурирующих этиологических заболеваний, которые могут приводить к развитию стеатоза печени. Например, по разным данным, стеатоз печени выявляется в 30—70% биоптатов печени у пациентов с хроническим гепатитом С.
4. Отсутствие других сопутствующих хронических заболеваний печени (рис. 4). Для постановки диагноза НАЖБП должны быть исключены другие причины поражения печени: 1) вирусные гепатиты В и С (зачастую необходимо исследование развернутого спектра маркеров вирусных гепатитов, исследование методом полимеразной цепной реакции на наличие ДНК или РНК вируса); 2) аутоиммунные заболевания (маркеры аутоиммунных гепатитов); 3) при подозрении исключаются: а1-антитрипсиновая недостаточность, болезни накопления (тезаурисмозы, например болезнь Вильсона—Коновалова, гемахроматозы, гликогенозы); 4) лекарственные поражения печени (нельзя забывать об использовании «безопасных» биологически-активных добавок, травяных и растительных средств, о которых пациент зачастую забывает рассказать лечащему врачу), а также злокачественные поражения печени; билиарная патология.
В настоящее время к «золотому стандарту» оценки степени фиброза относят инвазивный способ исследования — биопсию, однако этот метод имеет ряд ограничений и используется не у всех пациентов с подозрением на НАЖБП.
Наиболее доступным из неинвазивных методов оценки сте-атоза печени служит УЗИ органов брюшной полости. Основными критериями постановки диагноза по данным УЗИ служат увеличение размеров печени, повышение ее эхогенности (эхоген-ность печени превышает эхогенность почек), относительно сниженная плотность печени по сравнению с селезенкой (печеноч-но-селезеночный индекс <1), снижение звукопроводимости, ухудшение визуализации ветвей портальной и печеночных вен [11]. По данным литературы, чувствительность и специфичность УЗИ печени составляет 60—94 и 88—95% соответственно [12, 13].
Контактная информация:
Драпкина Оксана Михайловна — д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней, руководитель отд-ния кардиологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: drapkina@yandex.ru
Рис. 1. Прогрессирование НАЖБП от простого стеатоза печени и НАСГ до выраженного фиброза и цирроза печени.
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ССО — сердечно-сосудистые осложнения.
j I '"очгаы
: ТГ
iW
¡■/МН ■.!.+ ■ tLtriLiiiriFtl
i 'ЛГ'ТОЗГН'ЫГС Il if П1ПРЫ
^ ппеп
CC:iJ
Рис. 2. Возможные потенциальные механизмы связи НАЖБП и ССЗ.
ТГ — триглицериды; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
НАЖБП и ее признаки обнаруживается при УЗИ печени у 20—30% пациентов [14]. Однако данный метод не лишен недостатков: визуальная оценка эхогенности паренхимы зависит от
опыта врача ультразвуковой диагностики; при содержании жира менее 30% (при умеренном стеатозе и фиброзе) диагностическая ценность метода заметно снижается [15]; трудности при использовании данного метода для оценки состояния печени в динамике.
Существуют более чувствительные, но в то же время дорогостоящие методы — МРТ, МРС. В одном из исследований по данным МРС распространенность НАЖБП достигала 34%, причем у 79% лиц с обнаруженным указанным методом заболеванием отмечались нормальные уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) [16].
В качестве неинвазивных способов оценки фиброза также используют системы ФиброТест и АктиТест, СтеатоТест, эластоме-трию, рассматривая их в качестве альтернативы биопсии. Кроме того, разработана шкала оценки степени фиброза (NAFLD score) при НАЖБП, которая базируется на 6 доступных переменных: возраст, ИМТ, наличие или отсутствие гипергликемии натощак или СД, уровень альбумина, тромбоцитов, отношение АсАТ/АлАТ (коэффициент де Ритиса) и рассчитывается на основании опубликованной формулы (http: //naflds-core.com) [17]. Авторы Американской ассоциации по изучению заболеваний печени делают заключение в руководстве 2012 г., что при наличии МС и НАЖБП шкала оценки степени фиброза (NAFLD score) может быть использована для выявления пациентов, которые подвержены высокому риску развития стеатогепатита и прогрессирующему фиброзу [17]. Кроме того, ряд авторов предложили использование и других расчетных индексов определения риска НАЖБП.
Индексы для определения риска развития НАЖБП
1. Индекс HAIR (Hypertension — АГ, ALT — АлАТ >40 ед/л; Insulin Resistance — ИР) >2 имеет 80% чувствительность и 89% специфичность для диагностики НАЖБП [18].
2. Индекс BAAT (BMI — ИМТ >28 кг/м2; Age — возраст >50 лет; ALT более чем в 2 раза выше верхней границы нормы; повышение уровня TF) <1 имеет 100% отрицательное прогностическое значение для НАЖБП [19].
3. FLI от 30 до 60 (Fatty — жирный, Liver — печени, Index — индекс) = (е 0,953 log ТГ + 0,139 ИМТ + 0,718 log у-глутамил-транспептидаза — ГГТ + 0,053 ОТ - 15,745) / (1+ е 0,953 log ТГ + 0,139 ИМТ + 0,718 log ГГТ + 0,053 ОТ - 15,745) 100 [20].
Рис. 3. Взаимосвязи НАЖБП и ССЗ по данным С. Та^Иег и соавт. [8], с дополнениями.
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ИЛ-6 — интерлейкин-6; а-ФНО — фактор некроза опухоли.
В клинической практике в последние годы интерес привлекает не только абдоминальное ожирение как маркер МС и ССО, но и «ожирение» сердца. В этом отношении используют оценку толщины эпикардиального жира (ЭЖ) по данным эхокардиогра-фии (ЭхоКГ). Измерение ЭЖ — удобный и легкий способ диагностики висцерального и эпикардиального ожирения. По данным G. Peгseghin [21], слой ЭЖ толще 5 мм ассоциируется с ИР и увеличением риска развития фатальных ССО. По данным О.М. Драпкиной и соавт. [22], увеличение слоя ЭЖ также ассоциировано с ИР и проявлениями ремоделирования сосудистой стенки,
дисфункцией эндотелия, дислипидемией, нарушением диасто-лической функции левого желудочка.
Это объясняется тем, что ЭЖ — активная продуцирующая гормоны система (экспрессирующая адипокины, хемокины, а-ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6, в том числе СЖК, ангиотензина II и т.д.), которая участвует в воспалительных процессах, развитии метаболических нарушений, тромбообразовании и атерогенезе [23, 24]. Поток биологически активных веществ из жировой ткани может усугублять воспалительные процессы в печени, поджелудочной железе, сердце, эндотелии сосудов (см. рис. 3) [8].
Рис. 4. Алгоритм диагностического поиска при подозрении на НАЖБП по данным 8. СаЫшеП и соавт. [10].
КТ — компьютерная томография; НСУ — вирус гепатита С; HBV — вирус гепатита В.
Все больший интерес представляют сывороточные маркеры фиброза как наименее травматичные и достаточно динамические показатели для оценки степени тяжести, прогноза и дальнейшего наблюдения и коррекции терапии. Много работ ведется по изучению роли и специфичности действия галектина-3, количество которого повышается в процессе фиброза, в том числе в печени [25].
В то же время исследуются маркеры, снижающие степень фиброза, как потенциальные молекулы для молекулярно-направлен-ной терапии: оксид азота, натрийуретический пептид, брадикини-ны, простагландины. У пациентов с повышенной активностью этих агентов фиброз будет развиваться в меньшей степени [26].
Лечение. Главными целями лечения больных с МС следует считать снижение массы тела и ее поддержание, достижение хорошего метаболического контроля и оптимального уровня АД, предупреждение острых и отдаленных ССО.
Немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела включают умеренно низкокалорийную диету, обучение больных правильному образу жизни с изменением пищевых привычек (изменение стереотипа питания, отказ от вредных привычек), ведение дневника питания, физические упражнения. Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), которые опубликованы летом 2012 г., чтобы уменьшить выраженность стеатоза, необходимо снизить массу тале на 3—5%, а для того, чтобы уменьшить выраженность и некровоспалительных процессов в печени, необходимо снижение массы тела на 10%. Уровень доказательности данного положения — 1В [27—32].
В настоящее время не существует унифицированной схемы терапии при НАЖБП. В 2012 г. эксперты Американской гастро-
энтерологической ассоциации (AGA), Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) опубликовали практическое руководство по диагностике и лечению больных НАЖБП. В руководстве рассмотрен ряд препаратов с различным уровнем доказательности, которые можно применять при лечении НАЖБП: метформин, пиоглитазон, статины, витамин Е, урсодезоксихоле-вая кислота (УДХК), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), бариатрическая хирургия. Подробнее остановимся на каждом из этих препаратов.
Метформин не оказал клинически значимого влияния на улучшение гистологической картины у пациентов с НАСГ, поэтому не может быть рекомендован в качестве монотерапии для специфического лечения пациентам с НАСГ (уровень доказательности 1А) [27].
Пиоглитазон может быть рекомендован пациентам с подтвержденным по данным биопсии НАСГ, однако у большинства пациентов, включенных в исследования, не было СД и долгосрочные исследования по этому препарату не проводились, что затрудняет его применение у всех пациентов с НАЖБП (уровень доказательности 1А) [27].
Витамин Е (как антиоксидантный препарат) может быть использован в дозе 800 ед/сут при гистологически доказанной НАЖБП/НАСГ у пациентов без СД и может рассматриваться как терапия первого ряда для лечения таких пациентов (1В) [27]. В то же время, по данным ряда исследований, на фоне приема данного препарата у ряда пациентов без предшествующих факторов риска отмечено развитие рака простаты, что насторожило исследователей и заставило воздержаться от рекомендации широкого применения витамина Е.
Омега-3 ПНЖК применяются в схемах лечения больных НАЖБ, но их использование ограничено назначением в качестве препаратов первого ряда пациентам с НАЖБП и гипертриглице-ридемией. Эффективность препаратов у всех остальных пациентов с НАЖБП/НАСГ не доказана (1В) [27].
Бариартрическая хирургия не противопоказана пациентам с НАЖБП и НАСГ без верифицированного цирроза (уровень доказательности 1А). Однако эффективность бариатрической хирургии у пациентов с циррозом печени в исходе НАЖБП не изучена (1В). Преждевременно рассматривать данный вид лечения как установленный вариант для больных НАСГ (1B) [27].
Статины. Рассмотрена эффективность применения стати-нов при НАЖБП. Сделано заключение, что статины могут быть использованы для лечения дислипидемии при стеатозе и НАСГ (1В). Однако до проведения специально спланированных рандомизированных клинических испытаний с целью определения эффективности статинов с гистологически доказанной НАЖБ они не рекомендуются для специфического лечения НАЖБ (1В) [27].
УДХК. Эффективность монотерапии УДХК при НАСГ не получила однозначных и достоверных подтверждений. Требуются дальнейшие исследования в этой области, так как известно, что у пациентов с МС имеются не только проявления НАЖБП, но и патология желчевыводящих путей: билиарный сладж, холе-стероз и камни желчного пузыря. Поэтому комплексная терапия с УДХК для нормализации липидного обмена, улучшения реологических и литолитических свойств желчи многообещающа.
Известно, что желчные кислоты (ЖК) — конечный продукт катаболизма ХС. Существует энтерогепатическая циркуляция ЖК — 95% ЖК обратно всасывается в подвздошной кишке в печень и многократно используется для эмульгирования жиров. Эта циркуляция необходима для поддержания постоянного уровня ХС. Около 5% ЖК выводятся с фекалиями — это основной путь выведения ХС из организма (так как в организме нет ферментов, которые бы расщепляли циклическую структуру ХС). Для восстановления потери ЖК с фекалиями в печени постоянно происходит синтез ЖК из ХС в количестве, эквивалентом выведенным ЖК, таким образом, их содержание остается постоянным.
Функционируя как физиологический детергент, ЖК способствуют перевариванию и всасыванию липофильных пищевых веществ и жирорастворимых витаминов в кишечнике. Кроме то-
го, они способствуют растворению ХС в желчи, препятствуя образованию и осаждению кристаллов ХС, тем самым предотвращая образование камней. В норме состав желчи достаточно постоянен (фосфолипиды — ФЛ, ЖК, билирубин, ХС). ФЛ и ЖК удерживают ХС в мицеллярном состоянии. Любой дисбаланс в сторону повышения уровня ХС, билирубина или снижения содержания ФЛ ЖК может приводить к билиарной дисфункции и желчнокаменной болезни (ЖКБ).
Несмотря на важную роль ЖК, повышение их уровня при нарушении оттока может привести к проявлению их цитотоксиче-ских свойств. Известно, что при многих заболеваниях печени (в том числе при НАЖБП) часто нарушается отток ЖК, которые обладают детергентными свойствами и способны повреждать клеточную мембрану. Это приводит к повреждению гепатоцитов, клеток желчных протоков и может активировать апоптоз клеток, нарушить окислительное фосфорилирование в цепи переноса электронов, усугубляя мембранопатии и патологию печени. Для того чтобы избежать повреждения клеток, ЖК функционируют как регуляторы гомеостаза и как сигнальные молекулы, регулирующие свою концентрацию. ЖК осуществляют свой регуляторный эффект, взаимодействуя с фарнезоидными рецепторами — БХЯ (как лиганды ядерных рецепторов). В печени и кишке транскрипционные события, происходящие при активации РХЯ желчными кислотами, приводят к усилению их выведения и детоксикации, а также к снижению синтеза и всасывания ЖК в кишечнике [28].
В норме в желчи человека содержится около 1% УДХК от всего количества ЖК. При пероральном приеме УДХК (урсосан) в суточной дозе 10—15 мг/кг ее содержание значительно повышается, а концентрация более липофильных (гидрофобных) ЖК снижается. Таким образом, качественно и количественно меняется состав жидкой части желчи в сторону более гидрофильных и менее токсичных ЖК. На этом основано цитопротективное (ге-патопротективное) действие УДХК.
Увеличение количества ЖК в печени (в том числе при применении экзогенных препаратов УДХК) приводит к снижению синтеза как ХС, так и более гидрофобных эндогенных ЖК путем ингибирования регуляторных ферментов их синтеза (ГМГ-КоА-редуктазы, 7а-гидроксилазы).
Кроме того, УДХК дает холеретический эффект, что немаловажно при застойных явлениях и нарушенной моторики желчного пузыря (гипомоторные состояния), которые также наблюдаются при НАЖБП и могут способствовать формированию ЖКБ.
Применение УДХК при НАСГ в дозе 10—15 мг/кг в сут длительностью 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, ГГТ и уменьшению выраженности стеатоза печени и воспаления [29].
В клинической практике врачам часто приходится встречаться с больными НАСГ, с умеренными или высокими уровнями трансаминаз и высоким риском развития ССЗ. Это затрудняет применение статинов с учетом возможного влияния на печень. При уровне трансаминаз, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, возможно назначение статинов. У пациентов с НАСГ и повышением данных показателей более чем в 3 раза от верхней границы нормы возможна комбинация препаратов или последовательная терапия, в частности, назначение УДХК, с последующим добавлением в схему лечения статинов после нормализации активности АлАТ и АсАТ. Сочетанное применение статинов и УДХК (урсосан) может быть рекомендовано в качестве гиполипидемической терапии, а также для улучшения функции печени [30]. При совместном назначении статинов и УДХК возможно снижение дозы статинов при сохранении выраженного гиполипидемического эффекта у пациентов с дислипидемией на фоне стеатогепатита [31].
Коррекция углеводного обмена и уровня глюкозы в крови у пациентов с МС — обязательная и индивидуально решаемая задача. Комплексная терапия, направленная на улучшение показателей липидного обмена, снижение воспалительных процессов, не только уменьшит риск развития ССЗ, но и улучшит функциональную активность печени, и возможно, снизит риск прогрес-сирования фиброза. Что полезно для сердца, то полезно и для печени, и для сосудов.
AASLD опубликованы данные об употреблении алкоголя у пациентов с НАЖБП. Злоупотребление алкоголем является фактором риска развития хронической патологии печени, поэтому больные НАЖБП и НАСГ должны избегать употребления больших доз алкоголя. Однако появившиеся в 2011 г. перекрестные исследования продемонстрировали некоторые положительные влияния малых доз алкоголя (менее одной стандартной порции в сутки) на наличие и тяжесть НАЖБП [32]. По данным рекомендаций AASLD/ACG, больные НАЖБП не должны употреблять большое количество спиртных напитков (1В). В то же время пока рекомендации не дают однозначного ответа на вопрос об употреблении малых доз алкоголя (1В) [27].
Кроме того, в клинической практике используют и другие препараты, которые не рассматривались AASLD, в том числе фосфолипиды, S-аденозилметионин (активная форма незаменимой аминокислоты метионина), бетаин, пробиотические препараты, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и перспективные препараты для профилактики и лечения НАЖБП (антагонисты рецепторов СВ1; мускатный виноград, вино).
S-аденозилметионин и бетаин используются клетками как донор метильных групп для синтеза фосфатидилхолина, входящего в состав мембран клеток и липопротеидов (липопротеидов очень низкой плотности, которые осуществляют транспорт жира из печени в другие ткани); глутатиона, участвующего в обезвреживании ксенобиотиков и активных форм кислорода — АФК; карнитина, необходимого для транспорта СЖК в митохондрии для последующего р-окисления СЖК. С учетом биологических действий необходимы дальнейшие исследования для подтверждения их эффективности при НАЖБП.
На протяжении последних лет появились препараты, которые, как предполагается, способны замедлять прогрессирование фиброза и развитие осложнений различных хронических заболеваний печени [42]. Например, роль ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы в развитии фиброза печени подтверждена в результате исследований на животных, в ходе которых изучалось воздействие ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ан-гиотензину на фиброз, и был продемонстрирован их антифибро-тический эффект.
АГ у больных НАЖБП служит одним из факторов риска развития ССО и прогрессирования фиброза, поэтому необходимо корректировать и подбирать антигипертензивную терапию исходя из механизмов развития МС. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Учитывая общность патогенетических факторов, приводящих к развитию фиброза сердца и печени у пациентов с МС и с АГ, можно предположить, что ингибиторы АПФ будут полезны не только для сердца, но и для печени [34]. Ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину [35, 36], что делает их препаратами выбора для лечения АГ у больных СД-2, НАЖБП и МС.
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты развития НАСГ, обосновано применение пробиотиков. Данные двух предварительных нерандомизированных исследований свидетельствуют, что пробиотики при НАЖБП/НАСГ хорошо переносятся, улучшают стандартные показатели функции печени и снижают уровень маркеров перекис-ного окисления липидов [37, 38]. Однако систематический Ко-крановский обзор, опубликованный в 2007 г., не выявил ни одного рандомизированного клинического исследования в этой области [39]. В связи с этим требуется дальнейшее изучение эффективности пробиотиков в лечении пациентов с НАЖБП.
Перспективы лечения (больных НАЖБП и как следствие терапия, направленная на профилактику фиброза. В головном мозге имеется 2 типа канабиноидных рецептора — СВ1 и СВ2. Роль сигнализации рецепторов СВ1 при ожирении подтверждена на животных моделях, которые оказались более гибкими и устойчивыми к диете, которая вызывает ожирение [49]. Повышенные уровни эндока-нобиноида обнаружены у тучных мышей и коррелировали с повышением содержания висцерального жира. Следовательно, фармакологические антагонисты рецепторов СВ1 наподобие римонабан-та — эффективные средства для снижения потребления пищи,
потери массы тела; кроме того, выявлены благоприятные метаболические эффекты, включая снижение уровня лептина, инсулина, СЖК и ХС, а также степени ИР [41—43].
Исследования показали, что антагонисты рецепторов CB1 служат важной терапевтической мишенью, благодаря своему благоприятному воздействию на липидный обмен, а также в связи с их антифибротическими свойствам. К сожалению, антагонист рецепторов CBt римонабант, первоначально одобренный для лечения пациентов с избыточной массой тела и связанных с ней ССО, снят с производства, потому что у него обнаружены побочные эффекты; вследствие проникновения в головной мозг он повышал уровень тревожности. Однако эффективность периферических антагонистов рецепторов CBt с ограниченным проникновением через гематоэнцефалический барьер в настоящее время проверена в доклинических исследованиях на моделях с НАЖБП. Данный препарат продемонстрировал положительное влияние на фиброз, при этом у него не выявлены неблагоприятные эффекты. Кроме того, в настоящее время рецепторы CB2 также считаются перспективной противовоспалительной и антифи-бротической мишенью, хотя клинических данных для агонистов рецепторов CB2 еще не получено. Обзор данных об агонистах рецепторов CB2 опубликован в 2013 г. [43].
Мускатный виноград (vitis loluiiililolia) и полифенолы. Добавки мускатного винограда (MGP) или фитохимические вина (MWP) уменьшают содержание СЖК, ТГ и уровень ХС в плазме крови у тучных мышей. На фоне применения этих препаратов достигнуто уменьшение воспаления и активизирована глутатионпероксидаза, которая снижает содержание АФК (пероксидов) в клетках, тем самым снижая ОС. Применением MGP или MWP сопровождалось повышением чувствительности клеток к инсулину и способствовало нормализации уровня глюкозы в крови у мышей. Таким образом, диета, богатая MGP и MWP, может помочь предотвратить связанные с ожирением метаболические осложнения [44].
Некоторые авторы рассматривают воздействие умеренных магнитных полей как возможность «эпигенетической терапии» НАЖБП. В попытке изменить экспрессию генов, метаболизм, регуляцию митохондрий, уменьшить ОС и воспаление некоторые исследователи ведут разработки по использованию терапии умеренными магнитными полями. Недавно продемонстрирована эффективность магнитных полей на моделях мышей ob/ob с ожирением, с отсутствием рецепторов к лептину, у которых развивалась жировая инфильтрация печени. Под влиянием статического магнитного поля (0,23—0,28 T) обнаружили возможность осуществлять регуляцию 2500 генов на 2 линиях стволовых клеток человека [45]. Электромагнитное поле, вызывая слабый электрический ток в органах мышей с помощью электромагнитной индукции Фарадея, увеличивало ток электронов по дыхательной цепи, что приводило к увеличению продукции энергии и синтезу АТФ. С увеличением продукции АТФ усиливаются процессы, связанные с затратой АТФ, такие как работа зависимых от АТФ каналов (АТФаз) [46]. Кроме того, в результате изменения активности 18 генов наблюдалось ингибирование адипогенеза [47].
Под действием магнитного поля угнеталась регуляции генов, таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, хемокинов, ма-триксной металлопротеазы-1, -14, рецепторов а-ФНО и инте-
ЛИТЕРАТУРА
1. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. Справ поликлин врача 2009; 10: 64—67.
2. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Рос мед вести 2010; 2: 72—79.
3. Драпкина О.М., Деева Т.А., Попова И.Р. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигатный признак ожирения. Рос мед вести 2012; 4: 4—10.
4. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М, Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Рос мед вести 2009; 3: 70—82.
гринов. Все эти гены отвечают за развитие воспаления и фиброза при НАСГ [48]. Этот метод использован в 2 случаях лечения цирроза печени, которые развились, у одного больного на фоне НАСГ, у другого — на фоне токсического воздействия витамина А. В обоих случаях удалось избежать трансплантации печени на фоне применения электромагнитного поля [45].
Заключение
Учитывая, что МС — системное заболевание, сочетание антропометрических данных, данных анамнеза (в том числе алкогольного), лабораторных, инструментальных методов исследования (УЗИ органов брюшной полости, ЭхоКГ, эластометрии, ан-гиоскана) и в дополнение ко всему перечисленному, сывороточных маркеров фиброза, может быть более эффективным при оценке состояния пациента с МС и НАЖБП. Требуются дальнейшие работы по выявлению наиболее информативного, специфичного и чувствительного метода исследования, в том числе сывороточных маркеров для диагностики НАЖБП и степени фиброза как наиболее опасного ее осложнения.
Антифибротическая терапия неотрывно связана с этиологическим и патогенетическим процессами, протекающими в печени. Известно, что устранение причинного фактора способствует снижению активности фиброза, а в некоторых случаях приводит к полному его регрессу. Скорее всего, воздействие непосредственно на фиброгенез — это перспектива будущего. На данный момент медицина достигла очень серьезного прогресса в лечении заболеваний печени и фиброза путем разработки этиотропных препаратов. По мнению известного морфолога Массимо Пинца-ни, «ни один лекарственный препарат на данный момент не дает прямой антифибротический эффект, по-видимому, это их опосредованное антифиброгенное действие» [46]. Как в случае с ин-терферонами при лечении вирусных гепатитов (в частности, вирусного гепатита С) непосредственное устранение фактора (устранение НСУ-инфекции), вызывающего развитие воспаления и как следствие фиброгенеза, приводит к тому, что усиливается деградация фиброзной ткани и уменьшается степень фиброза. Однако существует ряд заболеваний, при которых мы пока не можем устранить этиологический фактор, в связи с чем проводится поиск препаратов, непосредственно замедляющих фиброз. Необходимы дальнейшие исследования в этой области.
Поэтому так важно пациентам с высоким риском развития НАЖБП или с имеющейся патологией печени уделять особое внимание образу жизни, рациональному питанию, постепенной коррекции массы тела, ежедневным физическим нагрузкам (начинать коррекцию массы тела целесообразнее с плавания, занятий аквааэробикой, физическими упразднениями на воздухе). Кроме того, в арсенале современного врача есть достаточно средств, которые могут привести к положительным эффектам в отношении снижения выраженности синдрома цитолиза, некро-воспалительных процессов, выраженности стеатоза у больных, которые страдают НАЖБП. Успех терапии НАЖБП будет определяться установлением наиболее значимых патогенетических факторов у конкретного пациента и целенаправленным воздействием на них (персонализация терапии).
5. Gami A.S., Witt B.J., HowardD.E. et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systemic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007; 30 (4): 403—414.
6. Ford E.S., Schulze M.B., Pischon T. et al. Metabolic syndrome and risk of incident diabetes: findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam Study. Cardio-vasc Diabetol 2008; 7: 35.
7. Ford E.S., Li C, Sattar N. Metabolic syndrome and incident diabetes: current state of the evidence. Diabetes Care 2008; 9: 1898—1904.
8. Targher G., Day C.P., Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J Med 2010; 363 (14): 1341—1345.
9. Liagnpunsakul S., Chalasani N. What do we recommend our patients with NAFLD about alcohol consumption? Am J Gastroenterol 2012; 107: 976—978.
10. Caldwell S.H., Crespo D.M. The spectrum expanded: cryptogenic cirrhosis and the natural history of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2004; 40: 578—584.
11. Loria P., Adinolfi L.E., Bellentani S. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Dig Liv Dis 2010; 42 (4): 272—282.
12. Joseph A.E., Saverymuttu S.H., al-Sam S. et al. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease. Clin Radiol 1991; 43: 26—31.
13. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A. V. et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2004; 14: 635—637.
14. Bellentani S, 2009, EASL Congress abstracts, p. 26.
15. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008—1017.
16. Mofrad P., Contos M.J., Haque А. et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286—1292.
17. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 2005—2023.
18. Dixon J.B., BhathalP.S., O'Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 21: 91—100.
19. Ratziu V., Massard J., Charlotte F. et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006; 6: 6.
20. Bedogni G., Bellentani S, Miglioli L. et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006; 6: 33.
21. Perseghin G., 2009, EASL Congress abstracts, p. 36.
22. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Чернова Е.М. Эпикардиаль-ный жир и неалкогольная жировая болезнь печени. Рос мед вести 2013; 2: 47—57.
23. Juge-Aubry C.E., Henrichot E, Meier C.A. Adipose tissue: a regulator of inflammation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19 (4): 547—566.
24. Brook R.D. Obesity, weight loss, and vascular function. Endocrine 2006; 29 (1): 21—25.
25. Henderson N.C. Mackinnon A.C., Farnworth S.L. еt al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103 (13): 5060—5065.
26. Драпкина О.М. Фиброз сердца и печени. РААС. Интернет-сессия http://www.internist.ru/articles/cardiology/cardiology_ 462.html.
27. Naga Chalasani, Younossi Z., Lavine J.E. еt al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55 (6): 2005— 2023.
28. Eloranta J.J., Kullak-Ublick G.A. The Role of FXR in Disorders of Bile Acid Homeostasis. Physiology 2008; 23: 286—295.
29. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Урсодезоксихолевая кислота и статины при лечении метаболического синдрома. www.inter-nist.ru/files/171/104/h_36dcf34de394d3f7c20533f5699e92d7
30. Drapkina O., Korneeva O. Ursodeoxycholic acid and simvastatin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in patients with metabolic syndrome. uegw/wcog gastro 2009 November 21—25, 2009 London/United Kingdom. Abstract number is: P1210 9 (was 162).
31. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол (приложение №29). 2007; 1: 65.
32. Moriya A., Iwasaki Y., Ohguchi S. et al. Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 378—388.
33. Rockey D.C. Current and Future Anti-fibrotic Therapies for Chronic Liver Disease. Clin Liver Dis. 2008; 12 (4): 939.
34. Драпкина О.М. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и фиброз: гепатокардиальные связи. Фармакотерапия 2012; 5: 161.
35. Giverts M.M. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104 (5): 14—18.
36. Lender D., Arauz-Pacheco C., Breen L. et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in ypertensive Patients. Am J Hypertension 1999; 12: 298—303.
37. Lirussi F., Mastropasqua E., Orando S., Orlando R. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD00516.
38. Ravinet Trillou C., Delgorge C., Menet C. et al. CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to dietin-duced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 640—648.
39. Colombo G., Agabio R., Diaz G. et al. Appetite suppression and weight loss after the cannabinoid antagonist SR 141716. Life Sci 1998; 63: 113—117.
40. Hildebrandt A.L., Kelly-Sullivan D.M., Black S.C. Antiobesity effects of chronic cannabinoid CB1 receptor antagonist treatment in diet-induced obese mice. Eur J Pharmacol 2003; 462: 125—132.
41. Mallat A., Teixeira Clerc F., Lotersztajn S. Cannabinoid signaling and liver therapeutics. J Hepatol 2013; 59: 891—896.
42. Gourineni V., Shay N.F., Chung S. et al. Muscadine grape (Vitis rotundifolia) and wine phytochemicals prevented obesity-associated metabolic complications in C57BL/6J mice. J Agric Food Chem 2012; 60: 7674—7681.
43. Nichols T.W. Jr. Mitochondria of mice and men: moderate magnetic fields in obesity and fatty liver. Med Hypotheses 2012; 79: 287—293.
44. Wang Z., Sarje A., Che P.L., Yarema K.J. Moderate strength (0.23—0.28 T) static magnetic fields (SMF) modulate signaling and differentiation in human embryonic cells. BMC Genomics 2009; 10: 356.
45. Okamura M., Inagaki T., Tanaka T., Sakai J. Role of histone methylation and demethylation in adipogenesis and obesity. Organogenesis 2010; 6: 24—32.
46. Буеверов А.О. Клиническая симптоматика дофибротических изменений.http://www.internist.ru/articles/hepatologiya/ hepatologiya_668.html.
Поступила 04.08.2014
