CC BY
84Современные подходы к диагностике и лечению фенилкетонурии
М. Н. Снегоцкая, М. В. Пенкина
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
Phenylketonuria: Current Approaches to Diagnosis and Treatment
M. N. Snegotskaya, M. V. Penkina
I. M. Sechenov First Moscow State Medical University
Частота фенилкетонурии (ФКУ) широко варьируется в различных странах: в России это заболевание встречается у одного из 6000-10 000 новорожденных [7], в то время как в Финляндии — реже чем у одного из 100 000, а среди полинезийцев ФКУ не выявлена вообще. На территории России проводится массовый скрининг новорожденных на все формы ФКУ (приказ Минздрава России № 316 от 30.12.1993).
Цель статьи — представить современные данные о рисках возникновения, патогенезе, симптомах, диагностике, лечении, исходах и прогнозах ФКУ, а также сравнить различные смеси, рекомендуемые детям с ФКУ.
Этиология и патогенез. При ФКУ нарушена способность фенилаланингидроксилазы (ФАГ) гидроксилировать фенил-аланин в тирозин, в результате в организме накапливаются фенилаланин и продукты его обмена — фенилпировино-градная, фенилуксусная и фенилмолочная кислоты. Реакция превращения фенилаланина в тирозин представлена на рисунке 1.
Одновременно нарушаются аминокислотный транспорт через гематоэнцефалический барьер, синтез протеолипидных белков, миелинизация; снижаются уровни нейротрансмиттеров.
ФКУ развивается при дефектах генов следующих ферментов:
• гуанозинтрифосфатциклогидролаза 1;
• ФАГ;
• дигидробиоптеридинредуктаза;
• дигидробиоптеринсинтетаза [6].
Типы ФКУ приведены в таблице 1.
Если женщина с ФКУ не придерживается специальной диеты до и во время беременности, существуют 93% вероятности, что ее ребенок родится с умственной отсталостью и 72% вероятно-
НАДФ НАДФН
Дигидробиоптеринредуктаза
Дигидробиоптерин
Тетрагидробиоптерин
NH3+
HC—CH2 COO-
Фенилаланин
NH
Фенилаланин-4-монооксигеназа
3
C
COO-
не—CH2
OH
Тирозин
сти рождения ребенка с микроцефалией. Эти риски связаны с интоксикацией плода фенилаланином во время беременности, но сам ребенок может быть не болен ФКУ [8]. Такая форма болезни у новорожденных называется материнской ФКУ.
R. Koch и соавт. при аутопсии головного мозга новорожденного, мать которого болела ФКУ (без контроля уровня фенилаланина в крови), обнаружили:
1) низкий вес мозга;
2) вентрикуломегалию;
3) гипоплазию белого вещества;
4) задержку миелинизации (без признаков астроцитоза).
Изменений в сером веществе отмечено не было [11].
Если женщина с ФКУ не соблюдает диету и уровень фенилаланина в плазме крови у нее более 360 мкмоль/л (до и во время беременности) [3], у ребенка могут наблюдаться:
• врожденные пороки сердца;
• аномалии развития головного мозга;
• внутриутробная и послеродовая задержка роста;
• широкая переносица и вывернутые ноздри;
• различная неврологическая симптоматика [5].
Классификация ФКУ по уровню фенилаланина в сыворотке крови (норма у здоровых людей — 0,01-0,02 г/л) представлена в таблице 2.
Клинические проявления ФКУ I типа (ФКУ I) у ребенка зависят от возраста (табл. 3).
Диагностика
1. Определение уровней фенилаланина и тирозина в плазме крови.
2. Проба Феллинга с 5-10%-ным раствором FeCI3. К 5 мл свежей мочи добавляют несколько капель 10%-ного FeCL3; через несколько минут появляется зеленое окрашивание, которое достигает наибольшей интенсивности спустя 20 минут. Положительная реакция указывает на присутствие в моче фенилпировиноградной кислоты.
3. Тест Гатри. У новорожденного на 4-5-й день натощак (через 3 часа после кормления) берут несколько капель крови из пятки. Кровь наносится на специальный бумажный бланк так, чтобы получить три насквозь пропитанных кровью кружка диаметром не менее 12 мм. Бланк с кровью как можно скорее доставляют в лабораторию скрининга для определения уровня фенилаланина.
4. Хроматография (рис. 2).
5. Флуориметрия.
6. Поиск мутантного гена.
7. ЭЭГ. При ФКУ обнаруживают нарушения преимущественно в виде паттерна гипсаритмии, типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов.
8. МРТ. У больных ФКУ МРТ-данные обычно аномальны вне зависимости от проведения/отсутствия лечения:
+
Рис. 1. Конверсия фенилаланина в тирозин [4]. Примечание. НАДФ — никотинамидадениндинуклеотид-фосфат; НАДФН — никотинамидадениндинуклеотидфос-фат восстановленный
Типы фенилкетонурии (ФКУ) Таблица 1
Характеристики ФКУ I ФКУ II ФКУ III
Форма заболевания классическая, тяжелая атипичная
Тип наследования аутосомно-рецессивный
Мутация гена фенилаланингидроксилазы дигидроптеридинредуктазы 6-пирувоилтетрагидроптерин-синтазы
Патогенез дефицит фенилаланингид-роксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин нарушение восстановления активной формы тетрагидро-биоптерина (кофактора) нарушение синтеза тетрагид-робиоптерина из дигидро-неоптеринтрифосфата
Результаты блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин
- нарушение синтеза нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов
на Т2-взвешенном изображении видно повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе задних отделов гемисфер. Хотя у детей может отмечаться кортикальная атрофия, изменений сигнала в стволе, мозжечке или коре головного мозга не обнаруживается. Описанные изменения при МРТ не соотносятся с уровнем Щ, но зависят от содержания фенилаланина в крови [5].
9. Рентгенологическое исследование: мозговые кальци-фикаты.
10. Лабораторные исследования:
1) дефицит ФАГ (ФКУ I), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ II) или 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (ФКУ III);
2) гиперфенилаланинемия. Нормальная концентрация фенилаланина в крови 58 ± 15 мкмоль/л у взрослых, 60 ± 13 мкмоль/л у подростков, 62 ± 18 мкмоль/л у детей. У новорожденных верхний предел нормы составляет 120 мкмоль/л
Таблица 3 Появление клинических симптомов классической фенилкетонурии в зависимости от возраста пациента
Возраст Симптомы и особенности
Сразу после рождения Светлые радужки глаз и волосы, гипопигментация и сухость кожи. Клинические проявления болезни отсутствуют
До 2 мес. Частая интенсивная рвота, специфический «мышиный» запах тела и мочи. Возможно развитие эпилептиформных припадков, которые с возрастом могут пройти. Может быть выявлена катаракта
2-4 мес. Отсутствие интереса ко всему окружающему, вялость либо гиперактивность, а также беспокойство, сонливость, плаксивость. Ребенок не удерживает голову. Могут наблюдаться экзема, дерматит, склеродермия. Повышенные сухожильные рефлексы, положительный симптом Бабинского. Изменения мышечного тонуса и гиперкинезы
4-6 мес. Олигофрения (вплоть до идиотии). При отсутствии лечения коэффициент интеллектуального развития за каждые 10 недель снижается на 5 пунктов. Микроцефалия. Ребенок не узнает родителей, не следит за игрушками. Не может садиться. Артериальная гипотония
9-10 мес. Ребенок не может ползать, вставать на ножки. Специфические осанка и поза при сидении (поза «портного»: верхние конечности постоянно согнуты в локтях, нижние — поджаты). Тремор рук
12-18 мес. Отсутствует самостоятельная ходьба. Ребенок самостоятельно садится (в норме — с 7-7,5 мес.)
После 2 лет Ребенок самостоятельно ходит (в норме — с 1-1,5 года). При отсутствии лечения 30% детей, больных ФКУ, никогда не обучаются ходить. Походка специфическая
3-4 года Появляется речь, наблюдается эхолалия (50% детей, больных ФКУ, не получавших лечения, не говорят)
Таблица 2 Классификация фенилкетонурии по уровню фенилаланина в сыворотке крови, мг% (мкмоль/л)
Фенилкетонурия Уровень фенилаланина
Классическая (тяжелая, или типичная) выше 20 (1200)
Средняя 10,1-20 (600-1200) либо 8,1-10 мг%, если уровень устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка
Легкая (не требует лечения) до 8 (480)
Примечание. Классификация не зависит от возраста.
(2 мг/100 мл). При нелеченой классической ФКУ содержание фенилаланина в крови повышается до 2,4 ммоль/л;
3) фенилпировиноградная ацидемия;
4) повышение в моче содержания о-гидроксифенил-уксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина.
При ФКУ II у детей клиническая симптоматика появляется в начале второго года жизни (раньше, чем при ФКУ I). Несмотря на проведение диетотерапии в периоде новорожденности, отмечается прогрессирующее течение болезни. Имеются признаки повышенной возбудимости, выраженная умственная отсталость, судороги, мышечная дистония, сухожильная гиперрефлексия и спастический тетрапарез. К 2-3-летнему возрасту может наступить летальный исход [5].
Клиническая картина ФКУ III напоминает таковую при ФКУ II. Для нее характерна триада признаков: глубокая умственная отсталость, микроцефалия, спастический тетрапарез [5].
Профилактика
1. Своевременное выявление ФКУ (скрининг-тесты в родильных домах).
2. Генетическое консультирование.
3. Будущим матерям c ФКУ для предотвращения повреждения плода до зачатия и на протяжении всей беременности рекомендуется строго соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина, поддерживая его уровень в крови ниже 4 мг% (менее 242 мкмоль/л) [5].
Методы лечения
1. Основной метод — диетотерапия (см. далее).
2. Ноотропные препараты (пирацетам).
3. Иглорефлексотерапия [6].
4. В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения препаратов леводопы [6].
5. Метод «больших нейтральных аминокислот» (Large Neutral Amino Acids, LNAA)1, основанный на введении боль-
Рис. 2. Тонкослойная хроматография плазмы крови здорового человека и больного фенилкетонурией [1]. Примечание. Образец 1 — плазма крови человека, больного фенилкетонурией; образец 2 — плазма крови здорового человека; см. — смесь стандартных аминокислот (фенилаланин — ФА, триптофан — Трп, тирозин — Тир, Пролин — Про)
ному ФКУ высоких концентраций LNAA, к которым относится фенилаланин. Другие LNAA «конкурируют» с фенилаланином за канал, переносящий их через гематоэнцефалический барьер, и таким образом снижают его проникновение в мозг [9].
6. Генотерапия2. Суть метода — введение в организм больного ФКУ (внутривенно, лучше внутримышечно) гена, способного заставить клетки (гепатоциты, миоциты) вырабатывать фермент ФАГ. Учеными получена комплементарная ДНК, обеспечивающая экспрессию ФАГ человека.
Ретровирусные векторы оказались малоэффективными для передачи гена in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы решают проблему на короткое время: пораженные вирусом клетки гибнут вследствие иммунного ответа [10]. По наблюдениям O. H. Cary, B. Thöny, в опытах на мышах после введения рекомбинантного вируса в портальную вену уровень фенилаланина в крови полностью приходил в норму, но эффект продолжался только 2 недели. Следующее введение было неэффективным, так как иммунная система немедленно предотвращала повторное внедрение вируса в гепатоциты [10].
Еще одна проблема: вирусная ДНК не интегрируется в ДНК хромосом клеток печени. Клетки печени постепенно обновляются, так что любой вектор ДНК, не встроенный в ДНК хромосом, в конечном счете утрачивается.
При введении в вену лучшим образом себя показал 8-й серотип аденовируса, так как он гепатотропен; серотипы 2 и 5 могут инфицировать практически любую ткань, но клетки печени поражают в меньшей степени, поэтому их эффект был незначительным. Помимо этого, ученые пробуют введение вектора в мышечные клетки, которые делятся очень неактивно. Мышцы также более доступны, чем печень, для введения в них векторов. Эффект продолжался как минимум 35 недель [11]. Указанные способы лечения проходят клинические испытания.
7. Энзимотерапия ФАГ, фенилаланинаммониалиазой [5].
8. Лечение тетрагидробиоптерином. Препарат Куван3 (МНН — тетрагидробиоптерин, действующее вещество — сапроптерина дигидрохлорид) назначается пациентам с умеренной или легкой ФКУ. Лечение тетрагидробиоптерином (10-20 мг/кг/сут) позволяет сделать диету при ФКУ менее строгой и значительно облегчить жизнь людей с нетяжелыми формами ФКУ [10].
Диетотерапия
Интеллектуальный дефицит при ФКУ максимально предотвращается диетотерапией.
Диетические ограничения не показаны младенцам, у которых уровень фенилаланина в крови находится в пределах 2-6 мг% (120-360 мкмоль/л). Диета должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно (табл. 4).
Для питания детей первого года жизни используются смеси, приведенные в таблице 5.
В периоды грудного и раннего детского возраста (до 3 лет) необходимо использовать специализированные лечебные продукты для замещения источников белка при полном соответствии нормам потребления основных нутриентов.
При соблюдении диеты содержание фенилаланина в крови должно составлять 3-4 мг%, или 180-240 мкмоль/л. В РФ контроль происходит с периодичностью, указанной в таблице 6.
« # ФА
• Трп
• Tup —
ф Про
mm •
образец 1 см. образец 2
1 Указанный способ лечения проходит клинические испытания. — Примеч. авт.
2 То же. — Примеч. авт.
3 Куван имеет регистрацию в Европе и США, в России пока не зарегистрирован. — Примеч. авт.
Таблица 4 Диетотерапия фенилкетонурии
Диета (общие принципы) Лечебные смеси аминокислот без фенилаланина + натуральные продукты питания + низкобелковые продукты на основе крахмала. Исключаются мясо, птица, рыба, молочные продукты; грудное молоко ограничивается [5]
Показание для назначения диеты Уровень фенилаланина в крови от 360-480 ммоль/л и выше (главный критерий диагностики и оценки эффективности лечения)
Диетотерапия на первом году жизни 50 мг фенилаланина приравниваются к 1 г белка. Количество потребляемого фенилаланина (эссенци-альная аминокислота) составляет от 35 до 90 мг/кг ребенка. Смеси: Афенилак (Россия), MD мил ФКУ-0 (Испания) и ХР Аналог LCP (Нидерланды — Великобритания)
С 3 мес.: соки, С 4 мес.: овощ- С 6 мес.: кисели, С 7 мес.: изделия С 8 мес.: фруктовое пюре ное пюре, каша муссы (безбел- «Лопрофин»: спи- безбелковый хлеб из молотого саго ковые), безбел- ральки, спагетти, или безбелковой ковый напиток рис, безбелковая крупы, безмо- «Нутриген» вермишель лочные каши из (Россия), низкокукурузной или белковый молоч-рисовой муки ный напиток РКи «Лопрофин» (Нидерланды)
Диетотерапия у детей старше 1 года Количество фенилаланина, которое разрешается получать с пищей, снижается с 35 до 10 мг/кг/сут. Лечебные продукты (на основе смесей аминокислот без фенилаланина): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-Ш (Испания). «Нутриция» (Нидерланды): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен, а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и апельсиновым вкусами [5]
Таблица 5 Состав специализированных продуктов на основе смесей аминокислот для детей первого года жизни, больных фенилкетонурией (на 100 г сухого продукта) [2]
Состав Афенилак 13 Афенилак 15 ХР Analog LCP Фенил Фри 1 MD мил ФКУ-0
продуктов «Нутритек», Россия «Нутриция», Нидерланды «Мид Джонсон», США HERO, Испания
Энергетическая ценность, ккал 497 487 475 500 495
Белковый эквивалент, г 13 15 13 16,2 13
Фенилаланин, мг 0 0 0 0 0
Жир, г В том числе: •линолевая кислота • а-линолено-вая кислота 25 4,2 0,4 23 3,85 0,37 23 3,8 0,38 26 4,5 0,38 23
углеводы, г 55,0 55,0 55,0 51 59
Минеральные вещества + + + + +
Витамины + + + + +
Биотин, мкг 8 9,3 26 38 16
Холин, мг 45 49 50 60 63
Мио-инозитол, мг 23 25 100 80 26,1
Карнитин, мг 10 10,5 0,01 51 7,8
Таурин, мг 30 33 0,02 30 42
При интеркуррентных заболеваниях возможно прекращение диетотерапии на несколько дней с заменой лечебных продуктов натуральными низкобелковыми. По завершении острого периода заболевания лечебный продукт снова вводится в рацион питания, но на менее продолжительный период, чем в начале диетотерапии.
Диетотерапия у пациентов с ФКУ должна быть пожизненной. Есть данные, что при отмене диетотерапии в 5-летнем возрасте у одной трети детей с ФКУ отмечается снижение уровня Ю на 10 баллов и более в течение последующих пяти
лет. У пациентов старше 15 лет перерывы в диетотерапии нередко сопровождаются прогрессирующими изменениями белого вещества мозга (по результатам МРТ) [5].
В РФ, в соответствии с законодательством, специальные продукты должны предоставляться пациенту бесплатно независимо от степени инвалидизации и возраста. Строгое диетическое лечение ФКУ проводится обычно до 18 лет, затем рацион расширяют, однако употребление продуктов с высоким содержанием белка не рекомендуется [5].
Заключение
Таким образом, фенилкетонурия (ФКУ) — редкое наследственное заболевание. Предотвратить развитие ФКУ или уменьшить его проявления у ребенка можно путем соблюдения диеты матерью, больной ФКУ, во время беременности. Должен проводиться скрининг новорожденных на ФКУ и, в случае выявления заболевания, необходимо вскармливание детей с первых суток жизни смесями с исключением фенилаланина, что поможет избежать наиболее частого тяжелого последствия заболевания — умственной отсталости (олигофрении). Основные смеси, зарегистрированные в РФ и используемые при диетотерапии у детей с ФКУ: Афенилак, MD мил ФКУ, ХР Аналог LCP, Фенил Фри 1, Тетрафен.
Таблица 6 Периодичность контроля содержания фенилаланина в крови в Российской Федерации [5]
Возраст Частота
До 3 мес. 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не реже 2 раз в месяц
От 3 мес. до 1 года 1 раз в месяц (при необходимости 2 раза в месяц)
От 1 года до 3 лет не реже 1 раза в 2 месяца
После 3 лет 1 раз в 3 месяца
Резюме
Цель обзора: представить современные данные о рисках возникновения, патогенезе, симптомах, диагностике, лечении, исходах и прогнозах фенилкетонурии (ФКУ), а также сравнить различные смеси, рекомендуемые детям с ФКУ.
Основные положения. ФКУ — редкое наследственное заболевание. Соблюдение матерью, больной ФКУ, диеты во время беременности, скрининг на ФКУ и вскармливание детей с этим заболеванием смесями с исключением фенилаланина с первых суток жизни являются высокоэффективными методами, предупреждающими развитие симптомов ФКУ. Наиболее частое тяжелое последствие заболевания — умственная отсталость (олигофрения). Основные смеси, зарегистрированные в РФ и используемые при диетотерапии у детей с ФКУ: Афенилак, MD мил ФКУ, ХР Аналог LCP, Фенил Фри 1, Тетрафен.
Заключение. ФКУ — тяжелое наследственное заболевание. Своевременное выявление и диетотерапия позволяют избежать инвалидизации. Ключевые слова: фенилкетонурия (ФКУ), фенилаланин, скрининг, смеси с исключением фенилаланина.
Summary
Objective of the Review: To provide current information on the risk factors, pathogenesis, symptoms, diagnosis, treatment, outcomes, and prognosis of phenylketonuria (PKU) and to compare different formulas recommended for infants with PKU.
Key Points: PKU is a rare hereditary disease. A woman's adherence to diet during pregnancy (in case of maternal PKU), screening for FKU and feeding infants with FKU with phenylalanine-free medical formulas, starting from the first days of life, are highly effective ways to prevent FKU symptoms. The most severe sequela of this disorder is mental retardation (oligophrenia). The most often used formulas approved in Russia to feed babies and children with FKU are Afenilac, MD mil PKU, XP Analog LCP, Phenyl-Free 1, and Tetraphen. Conclusion: PKU is a severe hereditary disease. Timely detection and diet help to prevent disability. Keywords: phenylketonuria (PKU), phenylalanine, screening, phenylalanine-free formulas.
Литература
1. Анализ аминокислот в тонкослойной хроматографии. URL: http://lenchrom.ru/news.php?item=5 (дата обращения — 03.06.2013).
2. Боровик Т. Э. Национальная стратегия вскармливания детей первого года жизни. Часть 4: Диетотерапия при галактоземии и фенилкетонурии / Т. Э. Боровик, К. С. Ладодо, Т. В. Бушуева// Практика педиатра. 2008. № 12. URL: http://medi.ru/doc/ j01081208.htm (дата обращения — 03.06.2013).
3. Латыпов А. Ш. Беременность у женщин с ФКУ. URL: http:// alatypov.infomed.su/index.php?option=com_flexicontent&view=ite ms&id=6:2009-12-17-19-57-15 (дата обращения — 06.06.2013).
4. Обмен фенилаланина и тирозина. URL: http://biokhimija.ru/ lekcii-po-biohimii/28-narushenie-aminokislot/213-fenilalanin-tirozin.html (дата обращения — 23.05.2013).
5. Студеникин В. М. Фенилкетонурия у детей и ее лечение / В. М. Студеникин, Т. В. Бушуева, Т. Э. Боровик// Лечащий врач. 2011. № 9. С. 55-58.
6. Фенилкетонурия — описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение. URL: http://gipocrat.ru/boleznid_ id33814.phtml#prichiny (дата обращения — 20.05.2013).
7. Фенилкетонурия. URL: http://mmascience.ru/article/id33814/ froml (дата обращения — 06.06.2013).
8. Barclay L. Tetrahydrobiopterin May Obviate Dietary Restriction for Hyperphenylalaninemia // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. N 26. P. 2094-2095, 2122-2132.
9. Barriers to dietary control among pregnant women with phenylketonuria — United States, 1998-2000 / Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2002. Vol. 51. N 6. P. 117-120.
10. Harding C. O. Update on the Development of Gene Therapy for PKU / C. O. Harding, B. Thony // National PKU News. 2011. Vol. 22. N 3. P. 2-5.
11. Koch R. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria / R. Koch, S. Verma, F. H. Gilles // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. Vol. 50. N 3. P. 230-233. ■
