CC BY
181
Ю.Г. Абрамашвили, Н.В. Мингалева_
ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар
Для корреспонденции
Абрамашвили Юлия Георгиевна -сотрудник кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России Адрес: 350063, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4 Телефон: (960) 488-58-90 E-mail: [email protected]
Современные особенности хронического цервицита с наличием эктопированного цилиндрического эпителия на экзоцервиксе (зоной трансформации I типа) (аналитический обзор)
В статье изложены вопросы этиологии, патогенеза хронического цервицита с наличием эктопированного цилиндрического эпителия на экзоцервиксе (зоной трансформации I типа). Описаны методы диагностики и лечения данной патологии шейки матки. Ключевые слова: хронический цервицит, зона трансформации I типа
Yu.G. Abramashvili, N.V. Mingaleva
Kuban State Medical University, Krasnodar
The modern features of the chronic cervicitis with the columnar epithelium ectopia on the portio vaginalis cervicis (the transformation zone type I (analytical review)
This article describes the etiology, chronic cervicitis pathogenesis with the columnar epithelium ectopic on the portio vaginalis cervicis (transformation zone type I). Some methods of diagnosis and treatment of this cervix disease are described. Key words: chronic cervicitis, the transformation zone type I
Зрозия, эктопия, псевдоэрозия, эндоцервикоз, эктропион - термины, которые использовались ранее учеными и практическими врачами акушерами-гинекологами в разные периоды для обозначения такого состояния шейки матки, при котором на ее влагалищной порции имеется участок, покрытый цилиндрическим эпителием [35, 63]. В доколь-поскопическую эпоху термин «эрозия» в гинекологии был понятием собирательным, обозначающим участок ярко-красного цвета, расположенный вокруг наружного зева на влагалищной части шейки матки. Этот участок мог быть дефектом эпителия, островком цилиндрического эпителия, воспалительно-измененной тканью шейки матки, выворотом цервикального канала. В настоящее время термин «псевдоэрозия» уступил свое место термину «эктопия», появившемуся в связи с широким внедрением в практику врача акушера-гинеколога коль-поскопии. Современные классификации патологических изменений шейки матки (ШМ) основаны на данных гистологического исследования, а также на результатах кольпоскопии.
Наиболее часто «эктопия» выявляется у молодых нерожавших женщин в возрасте до 25 лет (от 54,2 до 90% случаев) и расценивается как физиологическая норма [77].
С точки зрения кольпоскопического заключения под термином «эрозия» понимали недолго существующий дефект эпителия, возникший в результате воспаления, химического воздействия, диатермокоагу-ляции или других причин, повреждающих эпителий шейки матки [62].
Термин «эктопия» применительно к шейке матки долгое время означал в целом несвойственное, нетипичное расположение цилиндрического эпителия любого генеза [62].
Шейка матки имеет свои клинические и морфофункциональные особенности в различные возрастные периоды жизни женщины. Область перехода между цилиндрическим (ЦЭ) и многослойным плос-
ким эпителием (МПЭ) у женщин репродуктивного возраста в большинстве случаев совпадает с областью наружного зева [64]. Однако она может располагаться и на влагалищной части шейки матки, что связывают с возрастом, а также гормональным балансом в организме [85].
Эктопию на сегодняшний день в целом рассматривают не как болезнь, а как гистофизиологическую особенность ШМ, которая может подвергаться ятрогенным изменениям и не всегда нуждается в терапевтических мероприятиях [120]. Наличие эктопии ЦЭ у нерожавших женщин в возрасте до 25 лет при отсутствии воспалительных изменений на шейке и патологических выделений из половых путей, по мнению Н.М. Назаровой [57], может расценивается как физиологическое состояние. В работе Е.Б. Рудаковой и соавт. [66] подчеркивается, что во внутриутробном периоде смещение переходной зоны на экзоцер-викс (появление «эктопии»), которое сохраняется и в период новорожденности, считается нормальным этапом развития ШМ и объясняется воздействием эстрогенов, сначала продуцируемых материнским организмом, а затем эстрогенов яичников новорожденной, продуцируемых в результате активации системы гипофиз -яичники в ответ на спад материнских гормонов [69]. По мере роста и развития организма у большинства девочек в период детства - гормонального покоя (до пубертатного периода) - на фоне ги-поэстрогении происходит уменьшение эктопии, и к периоду полового созревания она практически исчезает. Иногда процесс затягивается, и она сохраняется до пубертатного возраста.
При присоединении хронического воспалительного процесса зона «эктопии» считается местом персистенции микрофлоры, и в ней создаются условия для поддержания хронического воспалительного процесса [106].
Травмы ШМ во время родов, абортов, при других гинекологических и акушерс-
#
ких манипуляциях часто приводят к функциональным нарушениям ШМ, в том числе к эктропиону и эктопии ЦЭ [117]. Относительно низкая сексуальная культура, частая смена половых партнеров, незащищенный секс, курение [111] способствуют формированию цервикальной интраэпители-альной неоплазии (CIN) ШМ, которая ассоциирована с вирусом папилломы человека (ВПЧ). В частности, M.E. Scott и соавт. [115] утверждают, что специфические для табака поражения вызывают повреждения цер-викальной ткани и изменения цитокинов в цервикальной слизи, вследствие этого возможно изменение метапластического процесса. По данным В.А. Головановой и соавт. [21], для инициации процесса CIN рисковыми факторами являются: число половых партнеров более 5, высокая интенсивность курения (более 10 сигарет в день), биологическая незрелость шейки матки (небольшой промежуток времени между менархе и началом половой жизни). Согласно данным P. Appleby и соавт. [89], на изменение цервикальной ткани, также по мнению авторов, могут влиять гормональные контрацептивы.
История изучения проблемы эрозии и эктопии шейки матки длится более ста лет и была достаточно напряженной в плане споров различных теорий, появления многочисленных классификаций. После того как в 1878 г. C. Ruge и J. Veit была высказана мысль о том, что «эрозия» -это участок влагалищной части шейки матки, покрытый цилиндрическим эпителием, научный спор об этиологии и патогенезе «псевдоэрозии» в основном касался вопроса о механизме перемещения цилиндрического эпителия на влагалищную часть шейки матки. Современные авторы в ходе своих исследований пришли к выводу, что в развитии данной патологии имеют значение различные факторы, такие как возраст, половые гормоны, наличие воспалительного процесса и др. [74].
Шейка матки по своему расположению в организме более чем какой-либо
другой орган в половой системе подвержена воздействию многих факторов. Независимо от характера действующего фактора ответ слизистой оболочки шейки матки отличается однонаправленностью и выражается в локальном или по всей окружности цервикального канала смещении границы многослойного плоского и эндоцервикального эпителия [35, 63].
В последние годы проблема инфек-ционно-воспалительных заболеваний женских половых органов приобрела особую значимость [73]. Это обусловлено тем, что воспалительные заболевания имеют непосредственное влияние на репродуктивную систему женщин. Инфекционная патология занимает одно из первых мест как в структуре материнской заболеваемости и смертности, так и в структуре перинатальных потерь, в значительной степени определяя в том числе и заболеваемость детей первых дней жизни [72]. По данным В.П. Сметник и Л.Г. Тумилович [76], в России инфекционно-воспалитель-ные заболевания женской половой сферы встречаются у 60-70% амбулаторных и 30% стационарных гинекологических больных. Особое значение занимают хронические воспалительные заболевания ШМ, которые являются частой патологией в структуре гинекологических заболеваний [4]. При этом отчетливо прослеживается тенденция к увеличению их частоты [7].
Цервициты встречаются примерно у половины женщин, обратившихся в женскую консультацию (ЖК) [42]. Актуальность проблемы связана с многочисленными последствиями этой патологии для репродуктивного здоровья женщины. Цервициты отрицательно влияют на репродуктивное здоровье женщины, приводя к таким осложнениям верхних отделов половых органов, как воспаление матки и придатков, бесплодие, невынашивание беременности, преждевременные роды, послеродовые гнойно-септические
процессы [44]. Хроническое воспаление создает благоприятный фон для развития цервикальной интраэпителиальной нео-плазии (CIN), вследствие нарушения клеточного обновления эпителиального пласта и кровоснабжения подлежащей стромы [3]. Хронический цервицит в сочетании с ВПЧ-инфекцией приобретает особое значение в связи с высоким риском развития неопластических процессов и рака шейки матки [101].
Папилломавирусная инфекция считается самой распространенной инфекцией, достигающей 82% среди сексуально активного населения [119]. Ежегодно во всех странах регистрируется свыше 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, и свыше 300 тыс. женщин умирают от этого заболевания [58].
В тех случаях, когда самоизлечение при физиологической эктопии не происходит, подключаются другие механизмы, возникает патологический круг, поддерживающий существование эктопических и незрелых метапластических очагов. Например, это происходит при хронизации возникшего воспалительного процесса ШМ, когда микробный фактор утрачивает свое ведущее значение и поражение приобретает полисистемный характер [36, 105]. В связи с изменением в современных условиях модели сексуального поведения произошел резкий рост гнойно-септических осложнений [96], а также увеличилась распространенность инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Именно это явилось одной из основных причин роста воспалительных процессов шейки матки [32]. За последнее время произошли значительные изменения в характере данной патологии: в большинстве случаев отмечается бессимптомное или малосимптомное течение заболевания [65]. Значительно чаще стали наблюдаться вялотекущие, рецидивирующие процессы, плохо поддающиеся лечению [33]. Их формированию способствует длительная персистенция бактериальных и вирус-
ных возбудителей, обусловленная сниженной реактивностью организма.
Также причиной увеличения числа хронических процессов является рост числа неизлеченных пациенток с острыми и хроническими воспалительными процессами [78]. Повторные курсы анти-биотикотерапии, по мнению Т.А. Басовой и И.Е. Рогожиной [8], приводят не только к формированию персистирующих меди-каментозно резистентных штаммов возбудителей, но и усугубляют состояние пациенток за счет сенсибилизирующего и орга-нотоксичного действия препаратов.
Особую роль в становлении и развитии воспаления ШМ играет также местный иммунитет. В литературе уделяется внимание изучению локальных протективных факторов, главным образом, в шеечной слизи [28]. Изучению местного иммунитета слизистой оболочки ШМ и процессов клеточного обновления при хроническом цервиците посвящены работы И.Г. Вагановой [17], А.В. Кононова [35], В.Н. Прилепской [62] и др.
Развитие хронического воспалительного процесса сопровождается изменениями иммунной системы организма, влияющими как на течение, так и на исход воспалительного заболевания [25]. Кроме того, в подслизистом слое находятся диффузные накопления лимфоцитов, отдельно расположенные лимфоид-ные, плазматические клетки, макрофаги и нейтрофилы [81]. Плазматическими клетками собственной пластинки вырабатывается секреторный иммуноглобулин А (1дА). Благодаря высоким концентрациям иммуноглобулинов в слизи, заполняющей шеечный канал, многочисленные микроорганизмы из влагалища не проникают в полость матки, которая остается стерильной [15]. Установлено также, что при заболеваниях шейки матки доброкачественного характера, как правило, наблюдается формирование иммунологической недостаточности и вторичного иммунодефицита. Это сопровождается подавлени-
#
ем Т-клеточного и фагоцитарного звена иммунной системы [40]. Вместе с тем изучение местного секреторного иммунитета (1дА, 1дМ) у молодых девушек с эктопиями без сопутствующего воспаления не выявило значительных изменений по сравнению со здоровыми пациентками [71].
По данным Е.В. Коханевич [37], церви-кальная слизь здоровых небеременных женщин содержит иммуноглобулины всех основных классов: А, М, G и секреторный иммуноглобулин А. При этом наиболее высокая концентрация - ниже -1дА и секреторного 1дА, 1дМ - незначительное количество. Повышение 1дМ свидетельствует об усилении активности местного иммунитета.
Определенную помощь в оценке состояния ШМ может дать ультразвуковое исследование. С его помощью можно оценить длину и диаметр ШМ, состояние внутреннего зева, структуру, толщину слизистой оболочки цервикального канала [13, 47]. Кроме того, УЗИ как дополнительный метод исследования приобретает значение для выявления возможных факторов возникновения заболеваний ШМ, в том числе и воспалительного характера [82].
Молодые женщины, имеющие нетипично расположенный (эктопированный) цилиндрический эпителий на шейке матки, как правило, не предъявляют жалоб. Однако при хроническом воспалительном процессе и наличии цилиндрического эпителия на экзоцервиксе, как правило, появляются разнообразные жалобы, в том числе на бели и контактные кровотечения. Наличие эктопированного цилиндрического эпителия (ЭЦЭ) на ШМ увеличивает риск присоединения ИППП [91] в связи с наличием, в том числе и незрелого метаплас-тического эпителия. Характер белей при воспалении ШМ зависит от наличия той или иной генитальной инфекции. Так, при генитальном кандидозе бели творожистые, при хламидиозе - слизисто-гнойные и т.д. [56]. Хламидийные и микоплазмен-
ные инфекции могут длительно и бессимптомно персистировать в наботовых кистах [54].
Контактные посткоитальные выделения крови вследствие хронического цервицита при ЭЦЭ ШМ обнаруживаются примерно у половины больных [118]. Пациентки с персистирующей ВПЧ-инфекцией на фоне хронического цервицита и «эктопии» шейки матки, по мнению И.В. Бойко [12], в 2 раза чаще предъявляют жалобы на контактные кровотечения.
Нередко встречается сочетание ЭЦЭ на экзоцервиксе с генитальной инфекцией [86, 116]. В частности, по данным литературы, ЭЦЭ регистрируется у 33,3% женщин с вагинальным канди-дозом [7], у 27,7% - с уреаплазменной инфекцией [29], у 36,1-66,7% - с хлами-диозом [80], у 30-50% - с бактериальным вагинозом [20]. На полиэтиологич-ность возникновения ЦЭ на экзоцервиксе ШМ указывают работы П.Р. Абакаровой [1]; О.В. Быковской [16]; Н.М. Назаровой и Е.А. Межевитиновой [57]; Н.М. Шахова [85]; С.Г. Магакян и соавт. [49]; Е.А. Пальчик и соавт. [61]. Эктопия ЦЭ ШМ часто регистрируется на фоне нарушения нормального биоценоза влагалища, ИППП (в том числе вирусной генитальной инфекции) на фоне снижения показателей местного иммунитета [73, 95].
В последние годы отмечено увеличение частоты поражения вирусными гени-тальными инфекциями [11]. Так, ВПЧ выявляется, по данным ряда авторов, у 79,3% женщин с заболеваниями шейки матки [109, 110]. По данным L. Bruni и соавт. [92], распространенность ВПЧ-инфекции среди лиц даже с нормальной цитологией колеблется от 1,6 до 41,9%. Ранняя половая жизнь, количество сексуальных партнеров являются одним из важных факторов риска инфицирования ВПЧ [108, 113]. Однако истинным фактором риска у женщин с ВПЧ является наличие цилиндрического эпителия на экзоцервик-се ШМ [102]. Внедрение ВПЧ происходит
через микроповреждения покровного эпителия, обнажающие базальный клеточный слой, или в области переходной зоны, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Зона трансформации наиболее уязвима ввиду наличия большого количества открытых устьев желез, крипт, молодого метаплазированного эпителия и является местом наиболее частого появления клеточной атипии [31, 53, 63].
Структурные изменения, характерные для поражения шейки матки ВПЧ, связаны с явлением койлоцитоза (койлоцитарной атипии), появлением мультиформных ядер, а также пара- и гиперкератоза [94, 98]. Е.В. Шипицына, А.М. Савичева [87] считают, что кольпоскопические и цитологические проявления папилломавирусной инфекции (ПВИ) достаточно характерны, поэтому нет необходимости для использования дополнительных методов диагностики данного инфекта. Однако при морфологическом исследовании лишь клиническая форма ПВИ идентифицируется при световой микроскопии и проявляется цервикаль-ными поражениями в виде остроконечных, плоских или инвертированных кондилом, а в большинстве клеток эпителия экзоцер-викса меняются ядерно-цитоплазматичес-кие соотношения в пользу ядра [35].
Цитологическое исследование мазков шейки матки является очень важным и необходимым методом в комплексе диагностических мероприятий и этапом скрининга. Цитологическое исследование мазков, взятых с эпителиального покрова шейки матки (мазков по Папаниколау -PAP smear, PAP-тест), является основой программ, направленных на раннее выявление предрака и рака шейки матки и как метод скрининга является одним из наиболее успешных в плане ранней диагностики патологических процессов шейки матки [88].
Частота выявления активного ХрЦ, по данным В.П. Евтушенко [26], составляет 64,1%о, при этом в клинической картине отмечаются обильные слизисто-гнойные выделения
из половых путей. При морфологическом исследовании слизистая оболочка шейки матки инфильтрируется нейтрофильны-ми гранулоцитами, полнокровна и отечна на фоне фиброза и лимфогистиоцитарной инфильтрации. При неактивном ХрЦ выявляются минимальные клинические и коль-поскопические признаки воспалительного процесса, а при морфологическом исследовании определяется менее выраженная воспалительная лимфогистиоцитарная инфильтрация на фоне фиброза стромы с отсутствием признаков обострения воспалительного процесса [26].
Кольпоскопически нахождение цилиндрического эпителия на экзоцервиксе может быть представлено цилиндрическим эпителием и различными его сочетаниями с зоной трансформации. Участки цилиндрического эпителия представляют собой гроздевидные скопления округлых или продолговатых сосочков ярко-красного цвета, что обусловлено просвечиванием кровеносных сосудов [2]. Зона трансформации на фоне ярко-красной поверхности цилиндрического эпителия выделяется в виде нежных бледно-сероватых язычков многослойного плоского эпителия, при этом могут встречаться открытые и закрытые железы, а также выраженная сосудистая сеть, особенно на поверхности закрытых желез [9].
Картина наличия эктопии цилиндрического эпителия после нанесения раствора уксусной кислоты выглядит как сосочки, которые становятся более рельефными, бледными и стекловидными, напоминая гроздь винограда [22].
Кольпоскопические картины при церви-цитах позволяют различить его очаговый и диффузный варианты [80]. При этом кольпоскопия может помочь предварительной ориентировке в характере инфекции шейки матки. Хламидийный цервицит характеризуется следующими особенностями: ЦЭ вокруг наружного зева высокий, на 2-5 мм от него или по всей шейке, сосочки стоят близко друг к другу, на вер-
#
хушке каждого сосочка - пузырек воздуха, иногда ЦЭ напоминает полип на широком основании. После обработки уксусом отмечаются также кратковременное побеление ЦЭ и его кровоточивость, переходная зона отсутствует, сосуды расширены. ЦЭ йод-негативен. При хроническом хламидийном цервиците ЦЭ в виде небольшого ободка или занимает 2/3 экзоцервикса, в виде икринок яркого красного цвета, с открытыми железами, имеющими широкий ободок плоского эпителия в переходной зоне; йод-негативные ацетобелые участки и нежная пунктация и/или мозаика за счет воспаления, а не дисплазии [9, 10].
При мико- и уреаплазменном цервиците, по данным литературы, кольпоско-пические картины подобны картине при хламидиозе. ЦЭ не столь возвышающийся, но его поверхность более кровоточащая, переходная зона шире - с открытыми железами (ОЖ) и закрытыми железами (ЗЖ), возможны нетипичные кольпоскопи-ческие картины в виде тонкой лейкоплакии или нежной мозаики. При обработке уксусом появляется картина «пчелиных сот», которую С.И. Кулинич и Е.С. Свердлова [45] считают характерной именно для микоплазменной инфекции.
Кольпоскопические картины характерные для трихомониаза, по мнению Э. Бургхардт и соавт. [14], разнообразны: изменяется сама шейка, становясь отечной, бочкообразной, сосуды расширены, значительное перемещение цилиндрического эпителия с открытых желез и закрытых желез, вплоть до аномальных картин -пунктации, мозаики, лейкоплакии. В III зоне экзоцервикса часто обнаруживаются столбики возвышающегося эпителия белого цвета в виде «манной крупы», не окрашивающиеся йодом. Уксусная проба положительная, эпителий бледнеет (сосудистая реакция), на йод проба отрицательная или определяется картина «пятнистого» эпителия [45].
Кольпоскопическая картина бактериального вагиноза (БВ) характеризует-
ся отсутствием признаков воспаления в слизистой оболочке влагалища, однако у 60% больных с БВ отмечаются явления хронического цервицита [20, 84]. Капилляры расширены, более темной окраски за счет стаза крови, реакция на уксус отсутствует, проба Шиллера -неоднозначная [46].
О наличии генитального кандидоза свидетельствует чередование «шероховатых» зон с «лакированной» поверхностью шейки матки, субэпителиальные сосуды проявляются в виде «брызг» и «точек». При проведении пробы Шиллера отмечается «крапчатость», равномерно расположенная в экзоцервиксе [7].
При поражении шейки матки ВПЧ определяются ненормальные кольпоскопические образования: множественные красные пятна, как йод-положительные, так и йод-отрицательные, явления пун-ктации, мозаики, атипических сосудов и явления дискератоза. Для наличия плоских кондилом характерны неправильной формы очаги белесоватого цвета, расположенные чаще в зоне трансформации или участки ЦЭ [38].
Для описания картины кольпоскопии в настоящее время используется Международная классификация кольпоскопи-ческих терминов, принятая на VII Всемирном конгрессе по кольпоскопии (Рим), обновленной Международной ассоциацией по патологии шейки матки и кольпоскопии в 2003 г. (Барселона), с интерпретацией, принятой 5 июля 2011 г. в Рио-де-Жанейро Номенклатурным комитетом Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии IFCPC, одобренная на 14 Всемирном конгрессе IFCPC, в связи с которой данное состояние описывается как «хронический цервицит, зона трансформации I типа» (с эктопией цилиндрического эпителия на экзоцервиксе).
Морфологические особенности цер-вицита определяются выраженностью патологических изменений в эпителиаль-
ном и стромальном компонентах шейки и длительностью течения воспалительного процесса [86]. В ряде случаев внешний или внутренний фактор прямо или опосредованно действует на резервные клетки эпителиального пласта шейки матки, направляя их дифференцировку не в сторону обновления клеточной популяции многослойного плоского эпителия, как это происходит в норме, а в сторону формирования эктопических структур, постоянно поддерживая именно такое направление в течение процесса репаративной регенерации в очаге «эктопии» цилиндрического эпителия [41].
По данным А.И. Новикова и соавт. [59], у 80,8% пациенток с хроническим цер-вицитом диагностируется ЭЦЭ, которая в 1/3 случаев имеет в том числе и рецидивирующий характер после предшествующей деструктивной терапии. Е.Б. Рудакова и соавт. [66] считают, что именно хронические цервициты являются одной из основных причин ЭЦЭ и могут обусловливать рецидивы этого процесса.
В физиологических условиях верхние 2/3 цервикального канала являются стерильными [48]. Однако защитные механизмы ШМ при послеродовых травмах, после абортов и инвазивных диагностических процедур нарушаются, а инфекция свободно проникает в половые пути [48]. В различные возрастные периоды зона трансформации может мигрировать относительно наружного маточного зева, детерминируя, таким образом, появление различных вариантов ЦЭ в области экзо-цервикса. Однако стык может располагаться на экзоцервиксе у молодых, а также внутри цервикального канала - у пожилых женщин.
Таким образом, наличие цилиндрического эпителия на экзоцервиксе - это результат однонаправленного ответа слизистой оболочки ШМ на действие различных факторов. Цилиндрический эпителий и участки зоны трансформации цервикса в кислой среде влагалища рано или позд-
но подвергаются воспалительной реакции и являются местом длительной персистен-ции разнообразных абсолютных или относительных патогенов, что может способствовать развитию в них диспластических процессов. Особенно чувствителен при этом незрелый эпителий зоны трансформации у молодых женщин в первые годы после начала половой жизни [70]. Авторы в ходе своих исследований пришли к выводу, что в развитии данной ситуации имеют значение различные факторы, такие как возраст, половые гормоны, наличие воспалительного процесса и другие причины [74].
Многослойный плоский эпителий влагалищной порции ШМ выполняет в основном защитную функцию [62, 64]. Стро-ма под МПЭ состоит из коллагеновых и, в меньшей мере, эластичных волокон, среди которых располагаются клеточные элементы: фибробласты, гистиоциты, лимфоциты, кровеносные и лимфатические сосуды, которые переплетаются и образуют сложные сплетения [65]. Эпителий влагалищной части ШМ под воздействием эндогенных половых стероидов на протяжении менструального цикла способен к постоянному обновлению и подвергается циклическим изменениям. Под влиянием эстрогенов происходят процессы пролиферации, накопления гликогена в промежуточных слоях и кератина в поверхностном слое. Механическую прочность экзоцервикса обеспечивают глыбы кератина, а гранулы гликогена создают местный иммунитет влагалищного биотопа [65]. Цервикальный канал имеет веретенообразную форму, два физиологических сужения (наружный и внутренний маточный зевы) и выстлан однорядным высоким цилиндрическим эпителием, который несет секреторную функцию. Количество и физико-химические свойства вырабатываемого слизистого секрета зависят от фазы менструального цикла; секрет имеет важное значение для оплодотворения и является барьером для инфекции за
#
счет присутствия лизоцима, обладающего бактерицидным эффектом и усиливающего фагоцитарную активность нейтрофи-лов, и иммуноглобулинов, которые играют важную роль в местной защите от инфекции [55].
Для более объективного суждения о сущности, степени выраженности, динамике ХрЦ в процессе лечения О.В. Чигри-нец [84] предлагал применять полуколичественный метод оценки степени выраженности лимфоклеточной инфильтрации, плазматизации и фибротизации стромы экзо- и эндоцервикса в биопсийном материале. Критерии оценки, условно выраженные в баллах, автор представляет раздельно для характеристики содержания лимфоцитов, плазматических клеток, степени выраженности фибробластичес-кой трансформации клеток и фиброза стромы слизистой оболочки шейки матки. У женщин с хроническим цервицитом, по данным А.Н. Ахматовой [6], независимо от характера течения папилломавирусной инфекции, со стороны клеточных факторов противоинфекционной защиты наблюдаются следующие изменения: существенно увеличивается количество нейтрофилов, усиление притока жизнеспособных клеток, нарастание лизосомальной активности и снижения фагоцитарной функции ней-трофилов.
Гистологическое исследование является наиболее достоверным методом диагностики характера патологического процесса шейки матки [83]. При хроническом процессе гистологическая картина определяется локальной дистрофией многослойного плоского эпителия, появлением очагов реактивного акантоза, паракера-тоза, иногда - гиперкератоза [65]. Морфологическое исследование при хроническом воспалительном процессе может представлять определенные сложности в дифференциальной диагностике изменений на шейке матки, обусловленных воспалением или цервикальной интраэпи-телиальной неоплазией (CIN) [99]. Поэтому
раннее выявление инфекционного процесса и проведение своевременной адекватной терапии, способствующей санации влагалища перед проведением теста по Папаниколау и биопсии шейки матки, дает возможность получить более достоверные данные как в процессе кольпоскопии, так и при проведении цитологического и гистологического исследований [7].
Многие авторы [18, 43, 63, 64] считают, что хронический цервицит с эктопией ЦЭ (ХрЦ с ЭЦЭ) при воздействии ВПЧ относится к основной причине, способствующей развитию CIN. Механизм канцерогенеза начинает работать в случае интеграции вируса в геном клетки, что сопровождается активацией синтеза онко-белков [50].
Сверхэкспрессия р16пк4а (ингибитор циклинзависимых киназ Cdk 4,6) и его накопление в цитоплазме являются признаком поражения ШМ и могут быть использованы как маркер активности высокого риска ВПЧ-инфекции [52, 93]. ЭЦЭ ШМ более восприимчив к онкогенным штаммам ВПЧ [107].
Определение экспрессии биомаркера пролиферации Ki-67 в клетках эпителия применяется в том числе для отличия CIN от неизмененного или доброкачественных реактивных поражений плоского эпителия [112]. Вместе с тем экспрессия Ki-67 не является специфической для CIN или ВПЧ, так как суперэкспрессия может быть обусловлена воспалением, и только сочетанное использование Ki-67 и р16пк4а, по мнению Л.И. Мальцевой и соавт. [51] и Huiqiong Bao, Yulin Wu [100], облегчает определение сущности ВПЧ. На основе ряда исследований [90, 122] показано, что р16пк4а потенциально может быть использован в качестве маркера обнаружений диспластических поражений ШМ. Более точно диагностировать и классифицировать характер патологического процесса позволяет комбинация р16пк4а и Ki-67 [103, 121]. Основываясь на этих данных, C.M. Martin, J. O'Leary [104]
используют не только ПЦР-диагностику ВПЧ-поражений ШМ, но и биомаркеры Ю-67 и р16пк4а. Цитокины являются белками, регулирующими не только состояние эпителиального барьера ШМ, но и все клеточные процессы: пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, специализированную функциональную активность клеток [79].
По мнению В.М. Астахова [5], на фоне действия внеклеточного фактора альтерации эпителиального пласта (инфицирование грибами, простейшими, бактериями) отмечается активизация местного церви-кального иммунитета, который в целом отражает адекватную реакцию слизистой оболочки шейки матки как барьерного органа. В очаг хронического воспаления привлекаются мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, Т-хелперы, синтезирующие различные цитокины [5]. Данные работ Н.М. Сидоровой [75] доказывают, что при хроническом цервиците регистрируется снижение уровня 1дА-продуцирующих плазмоцитов в слизистой оболочке шейки матки. Напротив, количество 1дМ-синте-зирующих клеток значительно возрастает. Численность ^-продуцирующих клеток бывает либо достоверно выше контрольного показателя, либо отмечается тенденция к повышению этого параметра. При ХрЦ имеет место резкое повышение уровня экспрессии CD8 на фоне стабильных показателей CD4-продуцирующих клеток [75]. Кроме того, иммунные комплексы, которые состоят из антигена и 1дА, могут стимулировать продукцию слизи и препятствовать распространению дальнейшего воспалительного процесса [97]. Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, о его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания [23]. В качестве объединенного подхода в тактике ведения больных Е.А. Кондратьевой [34] был разработан алгоритм диагностики и ведения
пациенток с патологией ШМ, включающий 4 этапа: 1) первичное обследование; 2) углубленное обследование и предварительное лечение; 3) лечение (радикальное, восстановительное) с цитологическим и кольпоскопическим контролем; 4) оценка результатов лечения. По мнению В.Н. Прилепской и соавт. [62], основной целью лечения пациенток с наличием ЭЦЭ ШМ является ликвидация патологического процесса на шейке матки и тех явлений, которые способствовали его развитию и поддерживали его существование.
Современное лечение воспалительного процесса в области ШМ, по мнению авторов, состоит из 3 основных компонентов: антибиотикотерапия с обязательным местным лечением; иммунокоррекция; восстановление нормального микробиоценоза влагалища и коррекция местного иммунитета [24, 34, 47]. При лечении вирусной инфекции применяются противовирусные препараты [39]. При этом не всегда удается достичь элиминации вируса, рецидивирование процесса возникает в 25-35% случаев [24]. С целью восстановления нормального микробиоценоза влагалища и коррекции местного иммунитета Е.Б. Рудаковой [67] рекомендуется применение эубиотиков. По мнению Н.Н. Волошиной [19], в комплексную терапию рекомендуется включать антигомо-токсические, метаболические средства и адаптогены.
Если на подготовительном этапе не удалось добиться хороших результатов то, по мнению Г.Р. Байрамовой [7], деструкция шейки матки длительное время не будет завершаться нормальной эпители-зацией, и это может способствовать возникновению ряда осложнений (эндомет-риоз шейки матки, рубцовые изменения экзоцервикса, стриктуры цервикального канала, множественные наботовы кисты, экзоцервициты и др.).
Все способы удаления патологически измененной ткани шейки матки можно
#
условно разделить на 2 вида - деструктивные (криодеструкция, лазерная вапоризация, радиоволновая аблация и др.) и хирургические (ножевая, ультразвуковая, лазерная, диатермо-электрохирургическая, радиоволоновая эксцизия и конизация) методы.
Диатермоэлектрохирургия - это метод, основанный на использовании высокочастотного тока, который вызывает термическое расплавление тканей. Однако эта методика имеет большое число осложнений: кровотечение при отторжении струпа, обострение хронического воспалительного процесса в послеоперационном периоде. Формирование грубых посткоагуляционных рубцов со стенозами и стриктурами цервикального канала, болевым синдромом встречалось у 47,2% больных [68].
Для криодеструкции шейки матки используют хладагенты, жидкие газы: азот, температура - -196 °С, закись азота --89 °С и углекислый газ —78 °С. Лечебный эффект достигается за счет замораживания тканей. При криодеструкции терапевтический эффект достигался в 82-97% наблюдений [22, 114]. По мнению Л.А. Каунова и соавт. [30], недостатками криодеструкции являются незначительная глубина воздействия и невозможность радикального удаления патологического участка с минимальной травматизацией подлежащих тканей.
Лазерное хирургическое лечение шейки матки проводится в двух направлениях: с использованием лазерного излучения большой мощности и использованием низко интенсивного лазерного излучения, что позволяет проводить лазерную вапоризацию (выпаривание) и лазерную эксцизию (кони-зацию) шейки матки [27]. Лазерная хирургия основана на превращении в тканях световой энергии в тепловую, которая разрушает ткани в точке воздействия путем коагуляции и одновременного испарения [64].
Хирургическое лечение применяется для лечения рака шейки матки, при тяжелых интраэпителиальных поражениях, деформациях шейки, гигантских экзофит-ных кондиломах и кистах [60].
При радиоволновой коагуляции [71] используется свойство радиоволн, при котором прохождение их через ткань может вызывать локальный разогрев в месте касания электрода, с повышением образования молекулярной энергии внутри клетки. Последняя, разрушаясь, вызывает нагревание ткани и фактически испаряет клетки. Преимуществами радиохирургического метода являются малая продолжительность операции, минимальные болевые ощущения, меньшее задымление операционного поля, выраженный гемостатический эффект, быстрое заживление без формирования рубцовых изменений, стерилизующий эффект радиоволн. Течение раневого процесса характеризуется более ранним наступлением регенерации, сокращением фаз экссудации и пролиферации, минимальными воспалительными изменениями.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что многие аспекты проблемы этиологии, диагностики и лечения хронического цервицита с нетипично расположенным, эктопированным цилиндрическим эпителием на экзоцер-виксе, зоной трансформации I типа остаются либо недостаточно изученными, либо спорными.
Необходимо дальнейшее изучение этиологии, клиники, гистологических, иммунологических и иммуногистохимических особенностей хронического цервицита с наличием цилиндрического эпителия и зоны трансформации на экзоцервиксе на современном этапе, в том числе при сочетании с ВПЧ без цервикальной интра-эпителиальной неоплазии, с целью последующего формирования унифицированного подхода к комплексной диагностике и последующего выбора тактики ведения пациенток с данной патологией.
Сведения об авторах
Абрамашвили Юлия Георгиевна - сотрудник кафедры акушерства, гинекологии и пери-натологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (Краснодар)
Мингалева Наталия Вячеславовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (Краснодар) E-mail: [email protected]
Литература
1. Абакарова П.Р. Роль хламидийной инфекции в развитии патологических процессов шейки матки / П.Р. Абакарова // Генитальные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) / Под ред.
B.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. - Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004. - С. 131-138.
2. Абрамова С.В., Нечайкин А.С., Андреева Н.А. и др. Предопухолевые и опухолевые заболевания женских половых органов: Учеб. пособие. - Саранск: Изд-во Мордовского универ-та, 2010.
3. Абелев Г.И., Эрайзер Т.Л. На пути к пониманию природы рака // Биохимия. - 2008. - Т. 73, вып. 5. -
C. 605-618.
4. Айламазян Э.К. О специфической диагностике и консервативной терапии острых воспалительных заболеваний придатков матки // Акуш. и гин. -1991. - № 4. - С. 62-67.
5. Астахов В.М., Былым В.Г., Бледнова В.Л. Состояние иммунитета и психовегетативных реакций у женщин с перенесенной микстинфекцией генитального тракта // 4-й Рос. форум «Мать и дитя»: Материалы. - М., 2002. - С. 29-30.
6. Ахматова А.Н. Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Челябинск, 2010. -22 с.
7. Байрамова Г.Р. Современные подходы к терапии вульвовагинального кандидоза // Гинекология. -2005. - Т. 7, № 3. - С. 164-166.
8. Басова Т.А., Рогожина И.Е. Особенности клинического течения цервицитов у женщин репродуктивного возраста // Вестн. Рос. гос. мед. ун-та. - 2008. -№ S3.
9. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии: Пер. с нем. / Под. ред. С.И. Роговской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 288 с.
10. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Витковс-кий Ю.А. Противовоспалительные цитоки-ны цервикального секрета при цервикаль-ных эпителиальных дисплазиях // Всерос. науч. форум «Мать и дитя»: Материалы. - М., 2006. -С. 102-103.
11. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Духина Г.М. Хроническое воспаление как причина неудачи при экстракорпоральном оплодотворении // Вестн. СурГУ. - 2012. - № 12. - С. 27.
12. Бойко И.В. Клинико-иммунологические аспекты хронического цервицита, ассоциированного с папилло-
мавирусной инфекцией: Автореф. дис.....канд. мед.
наук. - Челябинск, 2009. - 21 с.
13. Буланов М.Н. Ультразвуковая гинекология: В 3 т. Т. 1. - М.: Видар-М, 2010. - 259 с.
14. Бургхардт Э., Пикель Г., Жирарди Ф. Кольпоскопия. Атлас и руководство. - Медицинская литература, 2008. - 802 с.
15. Быков В.Л. Частная гистология. - СПб.: СОТИС, 2000-2007.
16. Быковская О.В. Иммуномоделирующая терапия при хронических цервицитах, обусловленных уреа-и микоплазменной инфекцией // Гинекология. -2007. - № 9. - С. 40-42.
17. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителио-цитов эктоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом // Вопр. онкол. - 2000. -Т. 46, № 5. - С. 578-582.
18. Василенко Л.В, Степанов С А. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. - Изд-во СГМУ, 2006.
19. Волошина Н.Н. Цервикальные интраэпителиаль-ные неоплазии (Метод. рекомендации ЗМАПО). -2007. - 36 с.
20. Воропаева Е.Е. Клинико-морфологические аспекты оптимизации лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалитель-
#
ными заболеваниями матки: Дис. ... канд. мед. наук. - Омск, 2005. - 165 с.
21. Голованова В.А., Новик В.И, Гуркин Ю.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, № 6. - С. 623-625.
22. Грищенко В.И., Щербина И.Н., Липко О.П. и др. Эктопия шейки матки: этиология, патогенез, диагностика и лечение // Междунар. мед. журн. - 2003. - № 1. -С. 77-81.
23. Демьянов A.B. и др. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. - 2003. -№ 3. - С. 20-23.
24. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Телешева Л.Ф., Абрамовских О.С. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом // Урал. мед. журн. - 2010. - № 3 (86). - С. 91-94.
25. Довлетханова Э.Р. Эффективность и приемлемость иммуномодуляторов в лечении хронических цервици-тов // Медицинский совет. - 2013. - № 8. - С. 72-75.
26. Евтушенко В.П. Клинико-морфологическая характеристика хронических цервицитов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Челябинск, 2003. - 22 с.
27. Зуев В.М., Ищенко А.И., Джибладзе Т.А. Мало-инвазивная лазерная хирургия в лечении гинекологических заболеваний // Вопр. гин., акуш. и перина-тол. - 2005. - Т. 4. - № 3.
28. Иванова Ю.А. Карамышев В.К., Баткаева Н.В. и др. Цервикальная слизь: физико-биологические свойства у женщин с отягощенным гинекологическим анамнезом // Вестн. последиплом. мед. образования. - 2011. - № 4. - С. 32.
29. Карамова А.Э., Поляков А.В, Комарова Н.В., Хамага-нова И.В. Цервицит и Ureaplasma urealiticum // Рос. журн. кож. и венер. бол. - 2005. - № 6. - С. 69-71.
30. Каунов Л.А., Сотников Л.Г., Строганов В.А. и др. Клинико-морфологические параллели при доброкачественных заболеваниях шейки матки // Пробл. репродукции. - 2000. - Т. 6, № 5. - С. 18-21.
31. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. - М., 2004. - 180 с.
32. Коваль Е.А. Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Челябинск, 2005. - 22 с.
33. Козлова В.П., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидий-ные и микоплазменные заболевания гениталий: Руководство для врачей. - М.: Триада-Х, 2003. - 43 с.
34. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки // Гинекология. - 2003. - Т. 4, № 5. - С. 166-169.
35. Кононов А.В. Номенклатура предраковых поражений шейки матки при папилломавирусной и хламидий-ной инфекции. - Омск, 2000. - 186 с.
36. Костава М.Н. Роль воспалительных процессов половых органов в патологии шейки матки // Поликлиническая гинекология / Под ред. В.Н. Прилепской. -М.: Медпресс-информ, 2005. - С. 640.
37. Коханевич Е.В. Патология шейки и тела матки. -Нежин: Гидромакс, 2009. - С. 9-110.
38. Кубанов А.А. Факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека и молекулярные механизмы злокачественной трансформации инфицированных тканей // Вестн. дерматол. - 2005. - № 3. - С. 21-24.
39. Инфекции, передающиеся половым путем: Учеб.-метод. пособие / Под ред. Н.Г. Короткого, В.Ю. Уд-жуху; Сост. Кубылинский А.А. - М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2005. - 78 с.
40. Кудинов С.В. Некоторые иммунно-эндокрин-ные характеристики эктопии шейки матки // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: Тезисы междунар. конгр. -М., 2006. - Т. 1. - С. 91.
41. Кудинов C.B. Эктопия шейки матки: клиника, иммунные механизмы, диагностика и лечение. - Тюмень, 2007.
42. Кулаков В.И, Серов В.Н., Адамян Л.В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. - М.: Триада-Х, 2001.
43. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем - проблема настоящего и будущего // Генитальные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. - Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004. - С. 5-12.
44. Куликов И.А. Особенности патологии шейки матки во время беременности // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, № 3-4. Спецвып. - С. 137-138.
45. Кулинич С.И., Свердлова Е.С. Роль кольпоскопии в дифференциальной диагностике инфекционных заболеваний шейки матки // Дальневосточ. мед. журн. - 2009. - № 2.
46. Кулинич С.И., Свердлова Е.С., Рыбалко И.Е. Клиническая интерпретация кольпоскопических симво-
лов и понятий: Пособие для врачей. - Иркутск, 2006. - 71 с.
47. Кустаров В.Н., Линде В.А. Патология шейки матки. -СПб.: Гиппократ, 2002. - 144 с.
48. Лихачев В.К. Практическая гинекология. - М., 2007. -664 с.
49. Магакян С.Г., Синчихин С.П., Магакян О.Г. Папиллома-вирусная инфицированность у гинекологических больных с эктопией шейки матки // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 403.
50. МальцеваЛ.И., Фаррахова Л.Н. Клиническое значение метаболитов эстрогена в выборе терапии хронических экзо- и эндоцервицитов у женщин // Материалы X юбил. Всерос. науч. форума «Мать и дитя». -М., 2009. - С. 355-356.
51. Лечение женщин с хроническим цервицитом и папил-ломавирусной инфекцией / Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н. // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2011. - С. 238-239.
52. Мальцева Р.И., Фаррахова Л.Н, Ахметзянова А.В, Нигматуллина Н.А. Оценка риска злокачественной трансформации эпителия шейки матки при ВПЧ-ассоциированных цервицитах // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 53-56.
53. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 120 с.
54. Молочков А.В, Константинова З.Е., Баграмова Г.Э. и др. // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2013. - № 1. - С. 65-67.
55. Мураков С.В., Алексеев Р.А., Пустовалов Д.А. и др. Физико-биологические свойства цервикальной слизи и особенности строения цервикального эпителия у женщин с папилломавирусной инфекцией // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2009. - № 2. - С. 25-28.
56. Мураков С.В. и др. Иммунологический гомеостаз шейки матки, ее архитектоники // Здоровье и образование в XXI в. - 2010. - Т. 12. - № 1.
57. Гормональная контрацепция и состояние шейки матки / Н.М. Назарова, Е.А. Межевитинова // Гениталь-ные инфекции и патология шейки матки (клинические лекции) / Под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. - Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004. - С. 183-188.
58. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. онкология. - 2002. -Т. 3, № 3. - С. 156-162.
59. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс. -М.: Медицина, 2002. - С. 34-59.
60. Обоскалова Т.А. и др. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки, влагалища и наружных половых органов методами широкополосной радиоволновой хирургии и аргоноплазменной аблации. -Екатеринбург: Фотек, 2007.
61. Пальчик Е.А, Айвазова Д,С., Мустапаева Д.Х., Грудева О.Н. Принципы лечения эктопии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ высокоонкогенного риска у молодых нерожавших женщин в амбулаторных условиях // Вестн. РУДН, сер. «Медицина». -2009 - № 7. - С. 230-234.
62. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. - М.: Медпресс-информ, 2002. - 176 с.
63. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р. Эффективность и приемлемость комбинированной терапии хронического рецидивирующего вульвовагиналь-ного кандидоза // Акуш. и гин. - 2007. - № 6. - С. 53.
64. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: Руководство для практического врача. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 144 с.
65. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
66. Рудакова Е.Б., Панова О.Ю., Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии шейки матки // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 184-86.
67. Рудакова Е.Б., Лазарева О.В. Влагалищный дисбиоз и патология шейки матки // Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под ред. В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 120-128.
68. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: Справочное пособие. - Минск: Выш. шк., 2000. - 368 с.
69. Русакевич П.С. Кольпоскопия в практике гинеколога и онколога-гинеколога: Учебно-методическое пособие. - Минск: БелМАПО, 2008.
70. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки у беременных. - Киев: Геолик, 2009. - 144 с.
71. Русакевич П.С., Гришанович Р.В. Цервикальная эктопия в гинекологической практике. - Минск: БелМАПО, 2011. - 103 с.
72. Серов В.Н., Тихомиров А.Л.,ЛубнинД.М. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: Методическое пособие. -М., 2003. - 23 с.
73. Серов В. Н. и др. Комбинированный метод лечения хронических рецидивирующих вульвовагинитов и эндоцервицитов при смешанных инфекциях //
#
Журн. Рос. о-ва акуш.-гин. - 2004. - № 3. -С. 25-27.
74. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. - М.: МИА,, 2006. - С. 96.
75. Применение Дерината в гинекологии: Пособие для практикующих врачей / Под ред. Н.М. Сидорова. -М.; Тверь: Триада, 2009. - С. 7.
76. Сметик В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - М.: МИА, 2003.
77. Соколова Е.А. Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Иваново, 2006.
78. Степанов А.Ю. и др. Состояние шейки матки при смешанной бактериальной и вирусной инфекции // Материалы 4-го Российского форума «Мать и дитя». -М., 2002. - С. 376.
79. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы // Акуш. и гин. - 2006. -№ 1. - С. 17-24.
80. Тирская Ю.И., Рудакова Е.Б., Шакина И.А, Цыганкова О.Ю. Роль цервицитов в акушерско-гинекологической патологии // Леч. врач. - 2009. - № 10. - С. 63-66.
81. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Воспалительные заболевания органов малого таза. Современные особенности лечения // Врач. - 2005. - № 6. - С. 72-74.
82. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика. Диагностические трудности и ошибки. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. - 661 с.
83. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки. -СПб.: Сотис, 2000. - 336 с.
84. Чигринец О.В. Этиологические и патогенетические аспекты, оптимизации диагностики и терапии хронических цервицитов: Дис. . канд. мед. наук. -Челябинск, 2004. - 175 с.
85. Шахова Н.М. и др. Заболевания шейки матки: современные методы диагностики и лечения // Учебное пособие. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2006.
86. Ширшова Н.Ю., Шипицина Е.В., Савичева А.М. и др. Частота выявления возбудителей инфекций, передаваемых половым путем при острых и хронических цервицитах // 7-й Всероссийский научный форум «Мать и дитя»: Материалы. - М., 2005. -С. 546-547.
87. Шипицына Е.В., Савичева А.М. Тестирование на вирус папилломы человека в скрининге рака шейки
матки // Журн. акушерства и женских болезней. -
2006. - Т. 55, № 4. - С. 80-86.
88. Arbyn M, Roelens J., Simoens C. et al. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Issue 3.
89. Appleby P., Beral V, Bernington de Gouzalez A. et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: Collaborative reanalysis of individual data for 16, 573 women with cervical cancer and 35, 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies // Lancet. -
2007. - Vol. 370. - P. 1609-1621.
90. Bahnassy A.A, Zekri A.R., Saleh M. et al. The possible role of cell cycle regulators in multistep progress of HPV-associated cervical carcinoma // BMC Clin. Pathol. - 2007. - Vol. 7. - P. 4.
91. Bright P.L., Turner A.N., Morrison C.S. et al. Hormonal contraception and area of cervical ectopy: a longitudinal assessment // Contraception. - 2011. - Vol. 84, Iss. 5. -P. 512-519.
92. Bruni L, Diaz M, Castellsague X. et al. 2010. Cervical human papillomavirus prevalence in f continents: meta-analyses of 1 million women with normal cytological finding // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 202, N 12. - P. 1789-1799.
93. Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P. et al. New Technologies for Cervical Cancer Screening (NTCC) Working Group. Use of p16-INK 4A overexpression to increase the specificity of human papillomavirus testing: a nested substudy of the NTCC randomized controlled trial // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9. - P. 937-945.
94. Carter J.J. et al. Identification of human papillomavirus type 16 L1 surface loops required for neutralization by human sera // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N 10. -P. 4664-4672.
95. Chauhan S.C. et al. Epidemiology of human papilloma virus (HPV) in cervical mucosa // Cancer Epidemiol. -Humana Press, 2009. - P. 439-456.
96. Gaydos C. et al. Mycoplasma genitalium as a contributor to the multiple etiologies of cervicitis in women attending sexually transmitted disease clinics // Sex. Transm. Dis. -2009. - Vol. 36, N 10. - P. 598.
97. Hay P., Ugwumadu A. Detecting and treating conumon sexuality transmitted diseases // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 23. - P. 647-660.
98. Hee Jung et al. Correlation of cervical carcinoma and precancerous lesions with human papillomavirus (HPV) genotypes detected with the HPV DNA chip microarray method // Cancer. - 2003. - Vol. 97, N 7. - P. 1672-1680.
99. Heatley M.K. Ki67 protein: the immaculate deception? // Histopathology. - 2002. - Vol. 40, N 5. - P. 483-483.
100. Huiquiong Bao, Jilin Wu. p16INK4A and Ki-67 immunostoining on cell blocks from residual. ThinPrep material is helpful in indentifying significant preneoplastic cervical lesions // Pathol. Res. Pract. -2011. - Vol. 207. - P. 216-219.
101. Cancer incidence among Finnish women with surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia, 1987-2006 / M. Jakobsson et al. // Int. J. Cancer. -2011. - Vol. 128, N 5. - P. 1187-1191.
102. Kahn J.A., Rosenthal S.L., Succop P.A. et al. Mediators of the association between age of first sexual intercourse and subsequent human pappilomavirus infection // Pediartics. - 2002. - Vol. 109, N 1. - P. E5.
103. Kruse A.J., Baak J.P., Janssen E.A. et al. Ki-67 predicts progression in early CIN: validation of a multivariate progression-risk model // Cell. Oncol. - 2004. -Vol. 26, N 1. - P. 13-20.
104. Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of biomarkers / Cara M. Martin, John J. O'Leary // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. -Vol. 25, N 5. - P. 605-615.
105. Marrazzo J.M., Coffey P., Bingham A. Sexual practices, risk perception and knowledge of sexually transmitted disease risk among lesbian and bisexual women // Perspect. Sex. Reprod. Health. - 2005. - Vol. 37, N 1. - P. 6-12.
106. Effects of oral contraceptives in vaginal cytology / M.B. Montes, A.C. Ferreira, J.C. Fenolio // Pathologica. -2000. - Vol. 92. - P. 185-188.
107. Monray O.L., Aquilor C, Lizano M. et al. Prevalence of human papillomavirus genotypes, and mucosal Ig A anti-viral responses in women with cervical ectopy // J. Clin. Virol. - 2010. - Vol. 47. - P. 43-48.
108. Moscicki A.B., Hills N, Shiboshi S. et al. Risks for incident human papillomavirus infection and longrade squamous intraepithelial lesion development in young females // JAMA. - 2001. - Vol. 285, N 23. - P. 2995-3002.
109. Nagai Y. et al. Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for CIN 3 // Gynecol. Oncol. - 2000 -Vol. 79, N 2. - P. 294-299.
110. Negri G. et al. p16INK4a is a useful marker for the diagnosis of adenocarcinoma of the cervix uteri and its precursors: an immunohistochemical study with immu-nocytochemical correlations // Am. J. Surg. Pathol. -2003. - Vol. 27, N 2. - P. 187-193.
111. Pa3arada M. et al. Factors associated with pathologic colposcopic and cytologic changes in 500 clinically
asymptomatic women // Int. J. Gynaecol. Obstet. -
2010. - Vol. 108, N 1. - P. 7-11.
112. Petry K.U., Schmidt D, Scherbring S. et al. Triaging Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 dual-stained cytology // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 121. - P. 505-509.
113. Richardson H, Franco E, Pintos J. et al. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students // Sex. Transm. Dis. - 2000. - Vol. 27, N 2. - P. 79-86.
114. Sankaranarayanan R, Bhatla N, Gravitt P.E. et al. Human papillomavirus infection and cervical cancer prevention in India, Bangladesh, Sri Lanka and Nepal // Vaccine. - 2008. - Vol. 26, suppl. 12. - P. M43-M52.
115. Scott M.E. et al. Covariates of cervical cytokine mRNA expression by real-time PCR in adolescents and young women: effects of Chlamydia trachomatis infection, hormonal contraception, and smoking // J. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 26, N 3. - P. 222-232.
116. Schlicht M.J. et al. High prevalence of genital mycoplas-mas among sexually active young adults with urethritis or cervicitis symptoms in La Crosse, Wisconsin // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, N 10. -
P. 4636-4640. Ф
117. Women's experience of colposcopy: a qualitative investigation / Dawn R. Swancutt, Sheila M. Greenfield, David M. Luesley, Sue Wilson // BMC Women's Health. -
2011. - Vol. 11, N 1. - 1-7.
118. Tehranian A. et al. Evaluation of women presenting with postcoital bleeding by cytology and colposcopy // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2009. - Vol. 105, N 1. -P. 18-20.
119. Tota J.E. et al. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies // Prev. Med. - 2011. - Vol. 53. -P. S12-S21.
120. Walker P. et al. International terminology of colposcopy: an updated report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy // Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 101, N 1. - P. 175-177.
121. Walts A.E., Bose S. p16, Ki-67, and BD ProEx™ C immu-nostaining: a practical approach for diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia // Hum. Pathol. - 2009. -Vol. 40, N 7. - P. 957-964.
122. Zeng W.J. et al. The value of p16ink4a expression by fluorescence in situ hybridization in triage for high risk HPV positive in cervical cancer screening // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 120, N 1. - P. 84-88.
