Современные направления лекарственной терапии рака молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ)

№ 1 (131) январь - февраль, 2015

А.Г. ШЕХТМАН, д. м. н., профессор, главный специалист по лучевой и инструментальной диагностике Оренбургской области, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии ОрГМУ, г. Оренбург

Современные направления лекарственной терапии рака молвчнвй железы

Рак молочной железы является самым распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире и все шире распространяется в развивающихся странах, где большинство случаев заболевания диагностируется на поздних стадиях [данные ВОЗ, 2015]. На долю III и IV стадий рака молочной железы в Российской Федерации всё ещё приходится 33% вновь выявленных случаев [ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013].

Одним из методов лечения рака молочной железы является лекарственная терапия. Современные лекарственные препараты должны быть направлены на увеличение продолжительности и качества жизни больной. В 1990 году на конференции Национального Института Рака США (NCI) и Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) было установлено, что качество жизни - второй по значимости критерий оценки результатов терапии после выживаемости и является более значимым, чем «первичный опухолевый ответ». Так, современные лекарственные агенты отличаются либо таргетным воздействием на опухолевый процесс, либо имеют особую лекарственную форму, за счёт которой они имеют неоспоримое преимущество в отношении поддержания качества жизни пациенток, так как обладают благоприятным профилем безопасности. Важно понимать, что помимо основного диагноза - рак молочной железы пациентки также имеют сопутствующие заболевания в анамнезе: диабет, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипер-тензия, атеросклероз [Galecki J., 2004]. Поэтому важно проводить лечение по индивидуальной схеме с учётом сопутствующих заболеваний больной.

Гормонотерапия, таргетные агенты, химиотерапия - являются неотъемлемыми опциями современного лекарственного лечения у пациенток с раком молочной железы на всех этапах: неоадъювантная, адъювантная терапия, лечение диссеминированно-го рака молочной железы.

На выбор лекарственной терапии влияют биологические маркёры PR, HER2, Ю67), а также клинические особенности самого больного [Рекомендации RUSSCO, 2014]. АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Адъювантная или дополнительная терапия проводится после выполнения радикальных операций в случае операбельного или раннего рака молочной железы. Она внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения - увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных. Необходимость проведения адъювантной терапии с операбельным РМЖ была доказана целым рядом исследований, показавших, что принципиальная возможность мета-стазирования появляется уже с началом ангионеогенеза в опухоли (когда количество опухолевых клеток превысит 1000, а диаметр опухоли равен 0,5 мм). С этого момента раковые клетки служат потенциальным источником отдаленного метастазирования.

В настоящее время известно, что послеоперационная полихимиотерапия улучшает 10-летнюю выживаемость женщин моложе 50 лет без метастазов в лимфоузлы на 7%, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов на 11%.

Для больных 50-60 лет эти показатели снижаются до 2% и 3%. Ежегодный риск смерти у больных в пременопау-зе с метастазами в подмышечные узлы снижается на 23-25%. Адъювантная терапия тамоксифеном у больных с положительным эстроген- и прогесте-рон-рецепторным статусом опухоли снижает 15-летнюю частоту рециди-

Шехтман А.Г.

вов на 15% и летальность на 9%. У женщин старше 50 лет тамоксифен снижает ежегодный риск рецидива на 29% и риск смерти на 20%.

Основные прогностические факторы, определяющие критерии выбора адъювантной терапии при раке молочной железы - это определение гормонозависимости опухоли (ее рецепторный статус или уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона). Затем - определение степени риска (низкий, промежуточный, высокий) в зависимости от размеров, степени дифференцировки опухоли, вовлечения в процесс лимфатических узлов, возраста больной.

Важнейшим прогностическим признаком является гиперэкспрессия или амплификация рецептора эпидер-мального фактора роста Нег-2-пеи. Этот показатель определяет потенциальную возможность применения тра-стузумаба (герцептина) - гумманизи-рованного моноклонального антитела к Нег-2-пеи. Крупные мультицентро-вые исследования показали возможность существенно увеличить безрецидивную выживаемость больных с Нег-2-пеи-положительным раком молочной железы при использовании герцептина дополнительно после проведения стандартной адъювант-ной терапии. Для решения вопроса о

В пшшиим

_привслжье

№ 1 (131) январь - февраль, 2015

КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ

необходимости назначения трастузу-маба принципиальное значение имеет уровень экспрессии Нег-2-пеи. Только гиперэкспрессия этого гена, обозначаемая при иммуногистохимии «+++», или Fish-подтвержденная амплификация, являются основанием для назначения герцептина.

Адъювантное лечение РМЖ - это комбинированная терапия, которая проводится в течение 4-6 месяцев после операции и должна начинаться сразу после нее. Продолжает использоваться комбинация CMF (циклофос-фан, метотрексат, фторурацил). Однако показаны неоспоримые преимущества антрациклин-содержащих схем CAF (циклофосфан, фторурацил, доксорубицин), АС (циклофосфан, доксорубицин), FEC (циклофосфан, фторурацил, эпирубицин). Доказано, что добавление таксанов (доцетаксе-ла, паклитаксела) в адъювантные схемы улучшает результаты адъювант-ной терапии рака молочной железы, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией Нег-2-пеи. НЕОАДЪШВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Неоадъювантная терапия РМЖ - это системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии: уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов; уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии); определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъ-ювантной химиотерапии; увеличение общей и безрецидивной выживаемости; оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опу-

холи, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы цисплатин, навельбин, такса-ны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъю-вантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количества курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее четырех курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

Неоадъювантная эндокринная терапия используется реже, чем химиотерапия в виду ее меньшей эффективности. Однако возможность определения гормонального статуса опухоли на дооперационном этапе позволила эффективно использовать гормональную терапию при гормоночувстви-тельных опухолях.

ТЕРАПИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Основы современного лекарственного лечения рака молочной железы были заложены ещё в 1896 году. Более века назад George Thomas Beatson впервые для лечения распространенного рака молочной железы применил овариэктимию. Положительный эффект от этого вмешательства отмечался у каждой третьей больной. Достижения Dr Beatson были положены в основу эндокринной терапии рака молочной железы [Beatson G.T., Lancet, 1896].

Гормонотерапия должна быть назначена всем больным с метастатическим РМЖ, чувствительному к данному виду терапии (люминальный А, В биологические типы опухоли). Основным пре-

паратом, используемым при терапии гормонозависимого рака молочной железы в последнее время оставался селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен, не потерявший своего значения и до настоящего времени. Качество жизни больных при приеме этого препарата сохраняется на хорошем уровне. Выбор эндокринной терапии должен быть персонифицированным и учитывать предшествующую терапию (если проводилась ранее в адъювантном режиме), функцию яичников, профиль токсичности, сопутствующую патологию и биологические особенности опухоли [Стенина М.Б., 2015]. Так, у женщин с сохраненной овариальной функцией с рецептор-положительным раком молочной железы в качестве гормонотерапии диссеминированного РМЖ используется тамоксифен, а также выключается функция яичников с помощью овариэктомии, лучевой кастрации или использованием аналогов гонадотропин-рилизинг гормонов (золадекс). Все более широкое распространение в терапии гормоноза-висимого рака молочной железы у больных в постменопаузе получают ингибиторы ароматазы третьего поколения летрозол, анастрозол, аромазин.

В нескольких крупных рандомизированных исследованиях было показано преимущество ингибиторов аро-матазы перед тамоксифеном (снижение относительного риска рецидива заболевания на 15-18%) у больных в постменопаузе. Преимущество оказалось более выраженным при эстроген-рецептор-положительных и прогестерон-рецептор-отрицательных опухолях, чем при прогестерон-рецептор-положительных и эстроген-рецептор-отрицательных вариантах. Учитывая риск развития костных метастазов у пациенток, имеющих положительный гормональный рецеп-торный статус, прогрессирующий остеопороз у больных в постменопаузе, особенно у пациенток получающих ингибиторы ароматазы, изучается целесообразность использования бис-фосфонатов - бонвива (ибандронат).

КОНСИЛИУМ, онкология

№ 1 (131) январь - февраль, 2015

К11АИКС

(рнрпфпщммшйшадмний)

Время для самых важных дел

/

И

арния сердечно-сосудистых

частоту возникновения серд м

КЕЛИКС® снижает часто У нению с обыкнов я

осложнений в Р» п°сшРиряет возможноаи пРИ^^^ железы;

осложнении4'5,6 „„мулятивной дозы

гядавгм*®::^

яяещэз^яйяг

уверенность в надежни ^

Создан, для, эфсръшагёно&таг, ^ооёбршьоьиМт для, йьзоисмно&ьмь

Источники:

1. O'Brien M.E.R., et al.; Annals of Oncology 15: 440-449, 2004. 2. Статистика общества 5. Alberts D.S. и др // Semin. Oncol. 2004. Т. 31. № 6 Suppl 13. С. 53-90 6. Инструкция

k Curigliano G. и др // Ann. Oncol. 2012. Т. 23 Suppl 7. № Supplement 7. С. vii155-66

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА КЕЛИКС® (CAELYX®)

Регистрационный номер: П N015921/01 Торговое название препарата - Келикс® МНН - доксорубицин (doxorubicin).

Лекарственная форма - концентрат для приготовления раствора для

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - антибиотик. Показания к применению:

- Метастатический рак молочной железы при наличии показаний к терапии

- Прогрессирующая

з комбинации с бортезомибом)у

- СПИД-ассоциирозанная саркома Капоши у пациентов с низким уровнем CD4 (<200 CD4 лимфоцит/ммЗ) и обширными поражениями кожи и слизистых оболочек или висцеральных органов, кроме саркомы Капоши, поддающейся местному лечению или системному лечению интерфероном альфа. Препарат Келикс® можно применять в качестве первой или второй линии химиотерапии у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, нечувствительных таким препаратам, как алкалоиды барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другим антрациклинам). Побочные действие: фарингит, фолликулит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий лишай, грибковые инфекции, лихорадочные высыпания на коже (не герпетические), инфекции верхних дыхательных путей, лейкопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, парестезия, периферическая нейропатия, приливы, слезотечение, затуманенное

, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, боль

оболочки п

буллезная сыпь лезе, слабость, са, везикулобуллезная сыпь, зуд, эксфолиативный

эзофагит,

воспаление слизистых оболочек, сонл флебит, синдром Стивенса-Джонсона Противопоказания:

- беременность;

- Саркома Капоши, поддающаяся м« интерфероном альфа.

С осторожностью:

- недостаточность кровообращения.

(особенно миелотоксическим) эффектом;

, обладающими

заболевания

инфекционные

бковой или бактериальной,

- сахарный диабет. Форма выпуска:

- Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 2 мг/мл. По 20 мг/10 мл или по 50 мг/25 мл во флаконах. По 1 или по 10 флаконов

- По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и организация, приним претензии:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2. Тел.: (495) 755-83-57 Факс: (495) 755-83-58

По всем вопросам обращаться:

Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2, Янссен, фармацевтическое подразделение ООО «Джонсон&Джонсон», Россия Тел.: +7 (495) 755 8357 Факс: +7 (495) 755 8358

или звоните на бесплатный номер для России:

8-800-700-88-10

http://www.jnj.ru

Janssen Т

PHARMACEUTICAL COMPANIES OF jJofowCHM^ofrmOTl

Для более подробной информации по продукту смотрите полную инструкцию для применения медицинского препарата

H PEMtOUUM

_привслжье

№ 1 (131) январь - февраль, 2015

КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ

Химиотерапевтические режимы, используемые при метастатическом раке молочной железы, отличаются своим разнообразием. Но, тем не менее, эти режимы в большинстве своём содержат антрациклиновые антибиотики и таксаны, а в случае HER2-положительного рака молочной железы - трастузумаб. Эти лекарственные опции являются базисными в лечении РМЖ, так как доказали свою высокую эффективность по результатам множества клинических исследований [https://clinicaltrials.gov/]. Помимо указанных лекарственных препаратов в лечении РМЖ используют терапевтические опции различных механизмов действия алкилирующие агенты (циклофосфамид, производные платины и др.), антиметаболиты (фторурацил, метотрексат, гемцита-бин и др.). Новым препаратом в лечении рака молочной железы у пациентов с HER2-положительным статусом является лапатиниб (блокатор активности внутриклеточного домена рецепторов EGFR1 и HER2 (EGFR2)), который показан пациентам в сочетании с капецитабином при прогрессии на трастузумабе. Высокой эффективностью обладает комбинация лапати-ниб + трастузумаб, которая показана во второй линии терапии РМЖ [Giordano S.H., 2013].

В случаев пациентов с метастатическим HER2-позитивным РМЖ, важно сочетать таргетную терапию с цито-токсической, так как эффективность, к примеру, трастузумаба повышается с 15-35% до 40-78% больных, которые ответили на терапию данными препаратами. Причем, достоверно повышается не только ответ, но и общая выживаемость пациентов, что является ключевой показателем эффективности терапии. Но также необходимо учитывать особенности терапевтических опций, в частности их профиль безопасности. Так, противопоказанием для назначения трастузумаба является нарушение сократительной функции миокарда (ФВЛЖ<50%). Поэтому использование цитотоксического препарата с благоприятным профилем

безопасности в отношении сердечнососудистых рисков является обязательным в случае данной комбинации. Пегилированный липосомальный док-сорубицин (Келикс) является одной из наиболее эффективных опций, которая соответствует выше сказанному требованию - отсутствие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это преимущество лекарственного препарата может быть использовано в случае выбора терапии пациенток с метастатическим раком молочной железы, уже с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, ранее получивших кумулятивную дозу доксорубицина (550 мг/м2), с предшествующей лучевой терапией и другими факторами риска (диабет, гипертензия, дислипи-демия, ожирение, курение, возраст: >65 лет).

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Основные перспективы развития фармакотерапии местно-распростра-ненного рака молочной железы связаны с использованием профиля экспрессии генов в опухоли для индивидуального подбора метода адъювант-ной и неоадъювантной терапии.

К настоящему времени проведен ряд независимых исследований, показавших, что по профилю экспрессии генов можно выделить подгруппы рака молочной железы, имеющие различные биологические характеристики, что позволяет прогнозировать течение заболевания и предсказать ответ на терапию.

Вторым перспективным направлением является изучение возможности использования других химиотерапев-тических препаратов (гемцитабин, винорельбин, капецитабин) и новых режимов уже применяемых препаратов для адъювантного и неоадъю-вантного лечения рака молочной железы.

Безусловный прогресс в развитии клинической онкологии, молекулярной биологии привел к значительному увеличению продолжительности жизни больных с метастатическим

раком. Однако на сегодняшний день можно констатировать, что по-прежнему это заболевание на стадии клинической диссеминации является неизлечимым. Основная задача лечебных мероприятий на данном этапе - максимальное продление жизни больной и облегчение симптомов заболевания, то есть улучшение или сохранение удовлетворительного качества жизни.

В связи с системным характером метастатического процесса приоритет при планировании лечения, несомненно, должен принадлежать лекарственному лечению. Возможности иммуно-гистохимической идентификации опухоли во многих случаях решают вопрос выбора между двумя методами химиотерапией и гормонотерапией. В тех случаях, когда данные о гормональной зависимости опухоли отсутствуют, нужно учитывать, что кандидатами для химиотерапии, в первую очередь, являются больные, не имеющие признаков гормоночувствительности. В практической деятельности с учетом паллиативного характера системной терапии при наличии двух одинаково эффективных методов лечения предпочтение следует отдавать наименее токсичному. При отсутствии убедительных признаков прогрессирования опухоли не следует переходить на другой вид лечения. В практической деятельности это означает, что лечение должно планироваться индивидуально с учетом характера опухолевого процесса, его молекулярно-биологиче-ских свойств, общего состояния пациентки, возраста, эффективности и токсичности предшествующего противоопухолевого лечения.

В настоящее время для химиотерапии метастатического рака молочной железы успешно используются следующие препараты: антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, пегили-рованный липосомальный доксору-бицин (келикс)), препараты таксано-вого ряда (доцетаксел, паклитаксел), препараты платины (цисплатин, кар-боплатин, оксалиплатин), винорель-бин, гемцитабин (гемзар), капецита-

[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ)

№ 1 (131) январь - февраль, 2015

бин (кселода), блеомицин (для плев-родеза).

Для гормональной терапии метастатического рака у женщин в пременопа-узе используются золадекс, тамокси-фен, фарестон (торимифен), у постме-нопаузальных больных общепризнана эффективность ингибиторов аромата-зы (фемара, аримидекс, экзаместан), по-прежнему успешно используется тамоксифен. Весьма перспективным препаратом является фазлодекс - стероидный антиэстроген с антагонистическими свойствами, проявил свою высокую эффективность при резистентности к тамоксифену, обладает антипролиферативным эффектом, достоверно снижая коэффициент пролиферации опухоли. В качестве третьей линии гормонотерапии используются прогестины (мегейс, фарлутал, провера). Практически отошли на задний план андрогены.

Самым перспективным направлением в лечении метастатического рака является таргентная терапия (траста-

зумаб, пертузумаб, лапатиниб, эверо-лимус, олапариб). К этой группе препаратов относятся соединения моле-кулярно-направленного характера, т. е. для реализации их действия должна быть конкретная мишень.

Таргетные препараты воздействуют на молекулярные структуры - наружные и внутриклеточные рецепторы, белки, которые продуцирует клетки опухоли, а также разрастающиеся вокруг опухоли кровеносные сосуды. Эти «мишени» очень нужны для функционирования опухолевых клеток, и их поражение приводит к гибели клеток опухоли. Таргетная терапия в большинстве случаев переносится существенно лучше, чем препараты химиотерапии и гормонотерапии. Типичные для химиотерапии побочные эффекты (снижение числа форменных элементов крови, мукозиды, алопеция и др.) возникают только у 4% больных. Но, как и другим препаратам, средствам таргетной терапии свойственны некоторые побочные эффек-

ты. К наиболее частым побочными действиям относятся озноб или лихорадка, но они без труда купируются противовоспалительными нестероидными препаратами, а рецидив возникает у менее 3% больных. Хотя бы один нежелательный симптом развивается у 84% пациентов, из них лишь 14% сталкиваются с тяжелым осложнением. Среди наиболее значимых осложнений можно назвать нарушение функции сердца. Поэтому назначать средства таргетной терапии может только врач после тщательного обследования состояния здоровья пациентки.

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных вопросам лекарственного лечения РМЖ. Итогом этих работ должна стать новая более совершенная схема лечебных мероприятий и увеличение сроков безрецидивной выживаемости больных.

Список используемой литературы можно запросить в редакции.

порошок для приготовления раствора для инфузий 0,5 г и 1,0 г

■ рак легкого, поджелудочной железы;

■ рак шейки матки и эндометрия, яичников, молочной железы;

■ остеогенные саркомы и саркома мягких тканей;

■ злокачественные лимфомы;

■ саркома Юинга; ■опухоль Вильмса;

430030, г.Саранск, ул. Васенко, 15А Т./ф.: (8342) 38-03-74, 38-03-75 www.biohimic.ru e-mall:[email protected]

Щ • ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО

Обиохимик

■ герминогенные опухоли

о m

о о. с

S

£ ф

о

Б

CD С О О о

Регистрационное удостоверение ЛСР 007715/09

о о

о о.