CC BY
4
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 618.15-008.87:615.28 DOI 10.24412/2220-7880-2024-3-71-75
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ ДИСБИОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНОМ ВАГИНОЗЕ
Богачева Н. В., Хасаншина З. Р., СмертинаМ. Л., КолеватыхЕ. П., Дунаева Е.Б.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: bogacheva70@mail.ru
Цель: провести анализ современных источников отечественной и зарубежной литературы, посвященных актуальным направлениям коррекции дисбиотических нарушений при бактериальном вагинозе. В данном обзоре приведены результаты современных исследований, касающиеся основных направлений коррекции микробиоценоза влагалища. Представлено определение понятия вагиноза с позиции современного взгляда на проблему. Обоснована актуальность темы изучения новых подходов к коррекции дисбиоза влагалища. Обозначены основные этапы двухуровневой системы восстановления микрофлоры влагалища, среди которых основное место занимают антимикробная терапия и мероприятия, направленные на восстановление нормальной микробиоты. Рассмотрены вопросы возрастающей резистентности микроорганизмов к препаратам первой линии - клиндамицину и метронидазолу. Показаны пути решения проблемы в виде альтернативного использования препаратов заместительной и восстановительной терапии в виде пробиотиков, аутопробиотиков и метабиотиков. Проанализированы их преимущества и недостатки при использовании для коррекции вагиноза. Описаны механизмы влияния микрофлоры кишечника на развитие гинекологических заболеваний. Раскрыта роль нарушений влагалищно-кишечного микробиоценоза в развитии заболеваний органов малого таза. Обоснован комплексный подход к восстановлению кишечного и влагалищного микробиоценоза для повышения эффективности проводимой терапии, снижения риска развития хронических рецидивирующих гинекологических заболеваний.
Ключевые слова: вагиноз, антимикробная терапия, пробиотики, аутопробиотики, метабиотики, комплексный подход к коррекции дисбиозов.
CURRENT TREATMENT OPTIONS FOR DYSBIOTIC DISORDERS IN BACTERIAL VAGINOSIS
BogachyovaN. V., Khasanshina Z. R., SmertinaM.L., Kolevatykh E.P., Dunaeva E.B.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: bogacheva70@mail.ru
The objective is to analyze modern Russian and foreign literature devoted to current strategies of correction of dysbiotic disorders in bacterial vaginosis. This review presents the results of modern studies regarding the main methods of correction of vaginal microbiocenosis. The definition of vaginosis from the point of view of modern view on the problem is presented. The relevance of studying new approaches to the correction of vaginal dysbiosis is justified. The main stages of the two-level system of restoration of vaginal microflora are indicated, among which antimicrobial therapy and measures aimed at restoring microbiota occupy the main place. Increasing resistance to first-line drugs - clindamycin and metranidazole - is discussed. Ways to solve the problem using replacement and rehabilitation drug therapy in the form of probiotics, autoprobiotics and metabiotics are shown. Their advantages and disadvantages are analyzed. Mechanisms of influence of intestinal microflora on development of gynecological diseases are described. The role of vaginal and intestinal microbiocenosis disorders in the development of pelvic diseases is stated. A comprehensive approach to the restoration of intestinal and vaginal microbiocenosis is justified to increase therapy effectiveness and reduce the risk of developing chronic recurrent gynecological diseases.
Keywords: vaginosis, antimicrobial therapy, probiotics, autoprobiotics, metabiotics, integrated approach to dysbiosis correction.
Введение
Бактериальный вагиноз (БВ) - клинический полимикробный невоспалительный синдром, который формируется при замене нормальной микробиоты влагалища (различных видов Lactobacillus spp., продуцирующих молочную кислоту и перекись водорода) на генерацию различных видов облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, среди которых Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., G. vaginalis и др. [1].
Распространенность бактериальных вагинозов в европейской популяции составляет от 23,0% до 29,0% (у беременных - от 7,0% до 22%). Это сопровождается финансовыми последствиями для здравоохранения. Так, стоимость лечения бактериального вагиноза, сопровождающегося клиническими проявлениями, составляет 4,8 млрд долларов США в год. Если учесть, что БВ осложняют преждевременные роды, заболевания родовых путей, часто ассоциируется с инфекциями, передаваемыми половым путем, вирусом иммунодефицита
человека (ВИЧ), то стоимость лечения увеличивается в 3 раза. Однако среднеевропейские показатели не отражают всего спектра распространенности БВ среди отдельных групп населения. Так, частота БВ в Восточной Европе составляет 50,0% и более; в развивающихся странах в зависимости от этнической принадлежности регистрируется большой разброс показателей - от 7,0% до 68,0%. Среди женщин, инфицированных ВИЧ, распространенность БВ находится на уровне 48,0%, в группах с высоким риском сексуального поведения - от 50,0% до 60,0% [10], а у женщин с бесплодием показатель может доходить до 70,0%. Среди женщин, проживающих на территории Российской Федерации, у 80,0% женщин хотя бы один рецидив БВ возникает в течение 1 года [2].
БВ протекает с изменением показателя pH, что способствует развитию благоприятных условий для адсорбции грибов рода Candida к эпителиальным клеткам стенок влагалища и способствует формированию кан-дидозного вульвовагинита. Состояние дисбиоза влагалища достаточно часто сопровождается присоединением инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). При отсутствии в микрофлоре влагалища лактобактерий риск заражения ИППП увеличивается в несколько раз: гонореей - до 2,1 раза, ВИЧ-инфекцией - до 4,5 раза, восприимчивость к генитальному герпесу - до 1,8 раза. Встречающиеся нозологические ассоциации ухудшают качество жизни и не проходят без последствий для женщин. Наиболее часто возникают сопутствующие генерализованные расстройства нервной системы. Все это обосновывает показание к нормализации дисбиотического состояния у женщин с БВ, как при наличии клинических проявлений, так и при бессимптомном течении [3].
Лечение БВ избавляет от клинических симптомов (зуд, жжение, дизурические расстройства и др.), сопровождающих состояние женщин с данным диагнозом. У небеременных женщин лечение БВ не только устраняет вагинальные выделения, но и снижает вероятность возникновения инфекционных осложнений после возможных для каждой женщины искусственного прерывания беременности/или операции по удалению матки. Кроме того, лечение БВ за счет восстановления кислой рН во влагалище уменьшает риск инфицирования ВИЧ, другими заболеваниями, передающимися половым путем. У беременных женщин лечение БВ, наряду с вышеназванными эффектами, способствует снижению риска развития осложнений беременности, а именно: преждевременного отхождения околоплодных вод, начала родовой деятельности (схваток) и собственно родов, а также послеродового воспаления внутренней поверхности матки (эндометрита) [4].
В соответствии с клиническими рекомендациями лицам с диагнозом БВ проводят двухэтапное лечение. Сначала назначают местную (чаще) или системную (реже) антимикробную терапию. Далее, на втором этапе, восстановливают нормальный состав биоценоза влагалища и заселяют его лакбактериями [5].
Антимикробную терапию назначают для подавления роста условно-патогенной флоры. Отличным вариантом для этого является использование вагинальных препаратов, которые эффективно действуют на бактериальные пленки без развития резистентности. Среди препаратов первой линии, в соответствии с клиническими рекомендациями, используют клиндамицин (при наличии Atopobium vaginae) и метронидазол (при отсутствии Atopobium vaginae) [5].
Метронидазол активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая простейшие
(Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica), обли-гатные анаэробные бактерии (грамотрицательные -Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus; Fusobacterium spp.; Veillonella spp.; Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens), грамположитель-ные - Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.) и факультативные анаэробы (Gardnerella vaginalis. G. Vaginalis), которые составляют от 60,0% до 90,0% массы биопленки. Метронидазол активно действует на биопленки, формируемые G. vaginalis, в связи с образованием в них микроорганизмом отверстий, позволяющих оказывать влияние на присутвующие в биотопе влагалища патогенные бактерии [6].
Среди антимикробных препаратов, используемых для лечения БВ, ведущее место принадлежит также клиндамицину (название оригинального препарата «Далацин», производится фармацевтической компанией Pfizer). Препарат относится к группе линкозамидов и используется для местного применения в гинекологии. Основным механизмом действия данного препарата является воздействие на внутриклеточный синтез белка в микробной клетке. Клиндамицин оказывает бактери-остатическое действие, нарушая процесс образования белка на уровне 50S-субъединицы рибосом. В более высоких концентрациях препарат способен оказывать бактерицидный эффект на отдельные микроорганизмы. Широкий спектр действия препарата отмечен в отношении основных патогенов, вызывающих бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Bacteroides spp.,Mycoplasma hominis, Peptostreptococcus spp. [7]. Результаты зарубежных и отечественных рандомизированных исследований показали высокую эффективность и безопасность использования клиндамицина при лечении БВ [8].
Однако по результатам отдельных научных исследований 17,0% анаэробных бактерий, выделенных от женщин с БВ, имеют исходную устойчивость к клиндамицину, 53,0% - приобретают таковую после терапии антимикробным препаратом, у 80,0% анаэробных бактерий резистентность сохраняется в течение 90 дней после лечения [9].
По мнению ученых и практикующих врачей, терапия БВ метронидазолом и кларитромицином недостаточно эффективна, так как положительные эффекты при использовании данных препаратов достигаются только в 80,0-90,0% случаев, а частота рецидивов в первые 3-6 месяцев после окончания лечения превышает 50,0%, а в течение года - 70% [10]. Достигнутые результаты в области изучения этиологии, патогенеза и путей передачи БВ не позволяют сделать заключение о том, что все вопросы по лечению заболевания могут быть закрыты. Многие из них в настоящее время остаются нерешенными, и это связано с тем, что БВ ассоциирован с большим спектром бактерий, которые различаются между собой по биохимическим, морфологическим, тинкториальным свойствам, а также по чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Такое разнообразие усложняет процесс выявления основных этиологических агентов заболевания, изучение процессов межмикробного взаимодействия, факторов формирования анти-биотикорезистентности при формировании бактериями биопленки, а также затрудняет поиск эффективных способов диагностики и лечения [10, 11].
По результатам научных исследований перспективным направлением в лечении БВ следует считать
применение препаратов второй линии, направленных на использование лактобактерий с целью восстановления нормального состава биоценоза влагалища.
Среди них пробиотики - иммунобиологические лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, которые обладают значительной антагонистической активностью в отношении условно-патогенных и патогенных микроорганизмов [12]. Положительный эффект отмечается как при независимом, так и при комплексном использовании пробиотиков с антибиотиками.
Целесообразность использования пробиотических лактобактерий обоснована доминированием их в биотопе влагалища. Среди вагинальных лактобактерий следует отметить L. crispatus, L. iners, L. jensenii, L. gasseri. Лак-тобактерии во влагалищной среде отвечают за важные защитные функции против патогенов. Эта особенность грамположительных анаэробных неспорообразующих представителей рода Lactobacillus обусловлена продукцией молочной кислоты и других веществ с бактерицидной активностью (лизоцима, лактоцидина, лактолина и др.), позволяющих микроорганизму поддерживать рН<4,5, а также регулировать локальный иммунитет в месте ее колонизации. Многие виды Lactobacillus spp., благодаря синтезу биосурфактантов, способны к адгезии на эпителии влагалища и формированию биопленки, что нарушает адгезию патогенных бактерий. Результаты отдельных научных исследований показали высокий результат достижения ремиссии БВ на фоне использования пробиотиков. При этом в одном из них положительный результат лечения был достигнут даже на фоне монотерапии - без применения антимикробных препаратов. В другом - сделан вывод о более эффективном использовании пробиотиков при оральном, нежели при вагинальном применении. В третьем были показаны более высокая частота излечения и снижение частоты рецидивов БВ при комплексном (оральном и вагинальном) использовании пробиотических лактобактерий [13].
Положительный эффект при использовании пробиотических штаммов L. reuteri RC-14 и L. rhamnosus GR-1, способствующих разрушению биопленки, формируемой G. vaginalis и A. vaginae, которая, по данным научных исследований, рассматривается в качестве одного из факторов развития рецидивов БВ, отмечен в работе Chen R. с соавт. [14]. Пробиотики, благодаря иммуно-модулирующей активности, уничтожают биопленки, формируемые патогенными бактериями, и восстанавливают нормальную микрофлору влагалища in vivo. Одновременное использование их с антимикробными препаратами способствует уменьшению продолжительности терапии и снижению антибиотической нагрузки на организм [15].
Однако изучение 22 пробиотиков, содержащих различные штаммы Lactobacillus, которые использовали для вагинального введения, показало, что они присутствуют во влагалище только в период лечения. На основании чего был сделан вывод о невозможности адгезии в биотопе влагалища экзогенных лактобактерий [16].
Кроме того, в настоящее время существует мнение, что прием живых бактерий per os может быть причиной развития побочных эффектов [17, 18]:
• инфекционных процессов, вызываемых штаммами пробиотических препаратов;
• различных метаболических нарушений;
• избыточной стимуляции лимфатического аппарата кишечника;
• образования новых бактериальных штаммов, в том числе обладающих антимикробной резистентно-
стью, за счет передачи генов, ответственных за факторы патогенности микроорганизмов.
Несовместимость пробиотиков с индигенной ми-кробиотой хозяина; недостаточная доза препарата, часто не обеспечивающая необходимую концентрацию препарата в кишечнике; данные о транзиторном пребывании пробиотических микроорганизмов в интестинальном микробиоценозе; возможные побочные эффекты пробиотиков, рассмотренные выше, обосновывают поиск новых подходов к восстановлению и/или коррекции индивидуальной микробиоты.
Одним из перспективных направлений профилактики и лечения дисбиозов в последнее время стало применение аутопробиков, живых собственных облигатных представителей нормальной микрофлоры (лактобацилл, бифидобактерий и энтерококков), основным преимуществом которых является адаптация к существованию в составе микробиоценоза определенного биотопа организма человека [19].
Формирование иммунологической толератности к собственной микрофлоре человека начинает происходить на этапе внутриутробного развития организма ребенка [20]. Кроме того, микроорганизмы определенного биотопа, используемые в качестве аутохтонных пробиотиков для лечения дисбиозов, лучше приживаются в нем, так как конкретный штамм обладает выраженными адгезивными свойствами к рецепторам эпителия соответствующего биотопа [21]. Коррекцию нарушений микробиоценоза с помощью аутопробиотиков лактобактерий, выделенных из влагалища пациенток, предложил Ван Ликуй. Для лечения вагиноза он впервые использовал аутоштаммы лактобактерий в виде суппозиториев в комплексе с курсом антибактериальной терапии [22]. Им было показано, что в результате применения в достаточном количестве собственных лактобактерий после проведения антимикробной терапии риск рецидива вагиноза сводится к минимуму.
Положительный эффект от использования собственных лактобактерий для лечения женщин с бактериальным вагинозом представлен и в других научных работах.
В. А. Мельникова и соавт. провели сравнительную оценку восстановления микрофлоры при бактериальном вагинозе в 2 группах женщин, применяя собственные штаммы лактобацилл (группа I) и аллогенный про-биотик «Ацилакт» (II группа). Результаты исследования показали, что в I группе женщин нормоциноз формировался у 82,2%. Во второй группе нормоценоз восстанавливался к трем месяцам только у 61,7% пациенток. В этой группе в три раза чаще формировался промежуточный тип биоценоза, кандидозный вагинит со смешанной бактериальной микрофлорой. Данный тип биоценоза был выявлен у 3,3% пациенток в I группе и у 12% - во II группе. Среди пациентов с промежуточным типом биоценоза чаще развивались обострения заболевания [23].
Суммируя результаты испытаний аллогенных и собственных штаммов лактобацилл, Мельникова В. А. с соавт. пришли к заключению, что лактобациллы имеют свойство генетической гетерогенности, обуславливающее способность проявлять специфичность к определенному биотопу конкретного организма человека. Таким образом, аутоштаммы - это лактобактерии с определенным фенотипом, которые формируют индивидуальный микробиоценоз влагалища женщины [23].
Положительный опыт применения вагинальных аутопробиотиков у пациентки при рецидивирующем
вагинальном анаэробном дисбиозе представлен в работе
B. В. Баринова с соавт. [24].
В настоящее время все большее внимание уделяется восстановлению микробной экологии биотопов человека путем применения метабиотических препаратов. Метабиотики представляют собой метаболиты, структурные компоненты пробиотических бактерий, сигнальные молекулы которых имеют способность активировать физиологические, метаболические, эпигенетические, информационные, регуляторные, транспортные, иммунные, нейрогормональные и поведенческие реакции организма, связанные с деятельностью симбиотической микробиоты [25]. Метабиотики, в отличие от пробио-тиков, имеют более точные мишени для воздействия, обладают лучшей адгезией, равномерно распределяются по биотопам организма человека, быстрее выводятся после достижения ожидаемого от них эффекта [26]. В медицинской практике в настоящее время широкое применение имеют Хилак-форте, Закофальк, Актофлор
C, Хелинорм, Бактистатин и другие.
С развитием исследований микробиома человека все больше научных данных подтверждают ключевую роль микробиоты кишечника в патогенезе различных заболеваний. Поддержание нормальной функциональной активности микробиома является неотъемлемой физиологической задачей любого живого организма. Дисбио-тические нарушения кишечной флоры ассоциированы с феноменом бактериальной транслокации - процессом перемещения микроорганизмов, колонизирующих слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в другие части организма, включая органы малого таза.
Увеличение в кишечнике доли условно-патогенных микроорганизмов более 85,0% и снижение бифидо-и лактобактерий менее 70,0% ассоциированы с повышением содержания условно-патогенных микроорганизмов в биоптате влагалища у пациенток с воспалительными заболеваниями органов урогенитальной системы. Это связано с тем, что при увеличении проницаемости слизистой оболочки кишечной стенки, например, на фоне применения антимикробной терапии, сапро-фиты и условно-патогенная микрофлора обладают способностью гематогенным путем мигрировать в репродуктивные органы женщины. Такие представители родов микроорганимов как Fusobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Peptostreptococcus и прочие, основные обитатели желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сейчас рассматриваются как главные патогены, участвующие в коинфицировании и формировании воспалительных реакций в органах репродуктивной системы женщины [27].
Поскольку нельзя исключить взаимосвязь между дисбиотическими нарушениями кишечной флоры и развитием ряда воспалительных заболеваний женской репродуктивной системы, перспективным направлением лечения вагиноза следует считать комплексное восстановление микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и влагалища [28-30].
Заключение
Таким образом, коррекция дисбиотических нарушений при бактериальном вагинозе представляет собой не только двухступенчатую схему лечения с использованием препаратов антимикробной терапии с последующим восстановлением биоценоза влагалища, но и определение приоритета использования с этой целью препаратов пробиотиков, аутопробиотиков или метабиотиков с учетом характерных для этих групп
препаратов фармакокинетических преимуществ и недостатков, в том числе использования комплексного подхода к восстановлению кишечного и влагалищного микробиоценоза для повышения эффективности проводимой терапии, снижения риска развития рецидивов хронических гинекологических заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование: работа выполнена в рамках гранта ФГБОУ ВО «Кировский ГМУ» Минздрава России 1-2024-грант.
Литература/References
1. Дикке Г. Б., Баранов И. И., Байрамова Г. Р. Бактериальный вагиноз: парадокс XXI века // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9 № 4. С. 52-62. [Dikke G. B., Baranov I. I., Bayramova G. R. Bacterial vaginosis: paradox of the XXI century. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2021; 9 (4): 52-62. (In Russ.)] DOI: 10.33029/2303-9698-2021-9-4-52-62.
2. Доброхотова Ю. Э., Боровкова Е. И., Зайдиева З. С., Романовская В. В. Снижение частоты рецидивов бактериального вагиноза. Комплексное решение // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2022. Т. 21. № 2. C. 33-40. [Dobrokhotova Yu.E., Borovkova E. I., Zaydieva Z. S., Romanovskaya V. V. Reducing the recurrence rate of bacterial vaginosis. A comprehensive solution. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2022; 21 (2); 33-40. (In Russ.)] DOI: 10.20953/1726-1678-2022-2-33-40.
3. Чилова Р. А., Проклова Г. Ф., Гончаренко Н. В. Проблемы дифференциальной диагностики и лечения бактериального вагиноза // РМЖ. Мать и дитя. 2020. Т3. № 1. С 39-43. [Chilova R. A., Proklova G. F., Goncharenko N. V. Differential diagnosis and treatment for bacterial vaginosis. RMJ. Mother and Child. 2020; 3 (1): 39-43. (In Russ.)] DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-1-39-43.
4. Гутикова Л. В., Давиде К. Рациональная терапия бактериального вагиноза у беременных перед родами для снижения частоты родового травмвтизма // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2022. Т. 12. № 1. C. 132-139. [Gutikova L. V., Davide K. Rational therapy of bacterial vaginosis in pregnant women before childbirth to reduce the frequency of birth trauma. Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaya Evropa. 2022; 12 (1): 132-139. (In Russ.)] DOI: 10.34883/PI.2022.12.1.015.
5. Пестрикова Т. Ю., Юрасова Е. А., Котельникова А. В., Князева Т. П. Современные подходы к верификации диагноза бактериального вагиноза и тактике ведения // РМЖ. Мать и дитя. 2018. Т. 2. № 1. С. 48-53. [Pestrikova T. Yu., Yurasova E. A., Kotel'nikova A. V., Knyazeva T. P. Current approaches to the verification of bacterial vaginosis diagnosis ans treatment tactics. RMJ. Mother and Child. 2018; 2 (1): 48-53. (In Russ.)]
6. Прилепская В. Н., Абакарова П. Р., Донников А. Е. Вуль-вовагиниты смешанной этиологии и реальная клиническая практика // Гинекология. 2020. Т. 22. № 4. С. 82-87. [Prilepskaya V. N., Abakarova P. R., Donnikov A. E. Vulvovaginitis of mixed etiology and real clinical practice. Gynecology. 2020; 22 (4): 82-87. (In Russ.)] DOI: 10.26442/20795696.2020.4.200307.
7. Шперлинг Н. В., Шперлинг И. А. Лечение бактериального вагиноза, ассоциированного с бессимптомной формой папилло-мавирусной инфекции // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2021. Т. 22. С. 677-688. [Shperling N. V., Shperling I.A. Treatment of bacterial vaginosis associated with an symptomatic form of papillomavirus infection. Rossiiskii biomeditsinskii zhurnal. 2021; 22: 677-688. (In Russ.)]
8. Лазарева Н. Б., Реброва Е. В., Рязанова А. Ю., Ших Е. В. Клинико-фармакологическое обоснование принципов терапии бактериальных вагинозов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20. № 3. C. 134-145. [Lazareva N. B., Rebrova E. V., Ryazanova A. Yu., Shikh E. V. Clinical and pharmacological rationale for principles of therapy for bacterial vaginosis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2021; 20 (3): 134-45. (In Russ.)] DOI: 10.20953/1726-1678-2021-3-134-145.
9. Beigi R. H., Austin M. N., Meyn L. A., Krohn M. A., Hillier S. L. Antimicrobial resistance associated with the treatment of bacterial vaginosis.Am.J. Obstet. Gynecol. 2004; 191 (4): 1124-1129. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.033.
10. Дикке Г. Б. Бактериальный вагиноз: новые аспекты эти-опатогенеза и выбора терапевтических стратегий // РМЖ. Мать и дитя. 2019. Т. 2. № 4. С. 307-313. [Dikke G. B. Bacteril vaginosis: novel aspects of etiology, pathogenesis, and selection of therapeutic strategy. RMJ. Mother and Child. 2019; 2 (4): 307-313. (In Russ.)] DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-4-307-313.
11. Хрянин А. А., Кнорринг Г. Ю. Современные представления о бактериальном вагинозе // Гинекология. 2021. Т. 23. № 1. С. 37-42. [Khryanin A. A., Knorring G. Yu. Modern understanding of bacterial vaginosis. Gynecology. 2021; 23 (1): 37-42. (In Russ.)] DOI: 10.26442/20795696.2021.1.200680.
12. Ковтуненко Е. А., Лазарева И. А. Нормофлора: эубио-тики, пробиотики, микробиотики / Всероссийская научно-практическая конференция «Биотехнология и биомедицинская инженерия». Курск, 23 ноября, 2023. [Kovtunenko E. A., Lazareva I. A. Normoflora: eubiotiki, probiotiki, mikrobiotiki (Conference proceedigs) Vserossiiskaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya «Biotekhnologiya i biomeditsinskaya inzheneriya»; Kursk, Nov. 23, 2023. (In Russ.)]
13. Леонова М. В. Пробиотики в лечении вагинальных инфекций: эффективность с позиции доказательной медицины // Медицинский Совет. 2020. № 13. C. 148-154. [Leonova M. V. Probiotics in the treatment of vaginal infections: efficacy from the perspective of evidence-based medicine. Meditsinskii sovet. 2020; (13): 148-154. (In Russ.)] DOI: 10.21518/2079-701X-2020-13-148-154.
14. Chen R., Li R., Qing W., Zhang Y., Zhou Z., Hou Y., Shi Y., Zhou H., Chen M. Probiotics are a good choice for the treatment of bacterial vaginosis: a meta-analysis of randomized controlled trial. Reprod. Health. 2022; 19 (1): 137. DOI: 10.1186/s12978-022-01449-z.
15. Кайбышева В. О., Никонов Е. Л. Пробиотики с позиции доказательной медицины // Доказательная гастроэнтерология. 2019. Т. 8. № 3. С. 45-54. [Kaybysheva V. O., Nikonov E. L. Probiotics from the standpoint of evidence-based medicine. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2019; 8 (3): 45-54. (In Russ.)] DOI: 10.17116/dokgastro2019803145.
16. Маммаева Н. З., Манухин И. Б., Силаев К. А. Современные подходы к лечению бактериального вагиноза у беременных // Фарматека. 2022. Т. 29. № 6. С. 80-85. [Mammaeva N. Z., Manukhin I. B., Silaev K. A. Modern approaches to the treatment of bacterial vaginosis in pregnant women. Farmateka. 2022; 29 (6):
80-85. (In Russ.)]
17. van de Wijgert J. H.H.M, Verwijs M. C., Gill A. C., Borgdorff H., van der Veer C., Mayaud P. Pathobionts in the Vaginal Microbiota: Individual Participant Data Meta-Analysis of Three Sequencing Studies. Front Cell Infect. Microbiol. 2020; (10): 129. DOI: 10.3389/fcimb.2020.00129.
18. Соловьева О. И., Симаненков В. И., Суворов А. Н. и др. Использование пробиотиков в лечении синдрома раздраженной толстой кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. T. 143. № 7. C. 115-120. [Solov'yova O. I., Simanenkov V. I., Suvorov A. N. et al. The use of probiotics and autoprobiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2017; 143 (7): 115-120. (In Russ.)]
19. Ермоленко Е. И., Котылева М. П., Лавренова Н. С. Новая стратегия выбора аутопробиотиков // Гастроэнтерология. 2020. № 1-2. С. 81-82. [Ermolenko E. I., Kotyleva M. P., Lavrenova N. S. A new strategy for choosing autoprobiotics. Gastroenterology. 2020; (1-2):
81-82. (In Russ.)]
20. Шендеров Б. А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 1. С. 61-65. [Shenderov B. A. Normal microflora and its role in maintaining human health. Rossiiskii zhurnal gastroenterology, gepatologii, koloproktologii. 1998; 8 (1): 61-65. (In Russ.)]
21. Ильин В. К., Суворов А. Н., Кирюхина Н. В. и др. Аутопробиотики как средство профилактики инфекционно-
воспалительных заболеваний у человека в искусственной среде обитания // Вестник РАМН. 2013. № 2. C. 56-62. [Il'in V. K., Suvorov A. N., Kiryukhina N. V. et al. Autochthonous probiotics in prevention of infectious and inflammatory diseases of a human in the altered habitats. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; (2): 56-62. (In Russ.)]
22. Ван Ликуй. Использование пробиотиков и аутоштаммов лактобактерий в комплексном лечении бактериального вагиноза: автореф. дис. <. .> канд. мед. наук. Москва; 2006. 117 с. [Van Likuy. Ispol'zovanie probiotikov i autoshtammov laktobakterii v kompleksnom lechenii bakterial'nogo vaginoza. [dissertation] Moscow; 2006. 117 p. (In Russ.)]
23. Мельников В. А., Стулова С. В., Тюмина О. В., Денисова Н. Г., Щукин В. Ю. Аутотрансплантация лактобацилл в восстановлении индивидуального биоценоза влагалища женщин // Фундаментальные исследования. 2012. № 1. C. 64-67. [Mel'nikov V.A., Stulova S. V., Tyumina O. V., Denisova N. G., Shchukin V. Yu. Autotransplantatsiya laktobatsill v vosstanovlenii individual'nogo biotsenoza vlagalishcha zhenshchi. Fundamental'nye issledovaniya. 2012; (1): 64-67. (In Russ.)]
24. Баринова В. В., Буштырева И. О., Кузнецова Н. Б. и др. Опыт применения вагинальных аутопробиотиков у пациентки со спонтанной тройней при рецидивирующем вагинальном анаэробном дисбиозе // Акушерство и гинекология. 2023. № 10. С. 184-192. [Barinova V. V., Bushtyreva I. O., Kuznetsova N. B. et al. Experience of using vaginal autoprobiotics in a patient with spontaneous triplet pregnancy with recurrent vaginal anaerobic dysbiosis. Obstetrics and Gynecology. 2023; (10): 184-192. (In Russ.)] DOI: 10.18565/ aig.2023.6.
25. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б. и др. Ме-табиотики - новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. Т. 151. № 3. С. 83-92. [Shenderov B. A., Tkachenko E. I., Lazebnik L. B. et al. Metabiotics - novel technology of protective and treatment of diseases associated with microecological imbalance in human being. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018; (3): 83-92. (In Russ.)]
26. Jang H. J., Lee N. K., Paik H. D. A narrative review on the advance of probiotics to metabiotics. J. Microbiol. Biotechnol. 2024; 34 (3): 487-494. DOI: 10.4014/jmb.2311.11023.
27. Купина А. Д., Петров Ю. А., Оздоева И. М. Кишечный и влагалищный микробиоценоз и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Доктор.Ру. 2021. Т. 20. № 1. С. 73-77. [Kupina A. D., Petrov Yu. A., Ozdoeva I. M. Enteric and vaginal microbiocenosis and implications for female reproductive health. Doctor.Ru. 2021; 20 (1): 73-77. (In Russ.)] DOI: 10.31550/1727-23782021-20-1-73-77.
28. Борис Д. А., Аполихина И. А., Сакмаров А. В. Метаби-отики и комплексный подход в профилактике дисбиотических нарушений // Женское здоровье и репродукция. 2024. Т. 2. № 63. С. 18-26. [Boris D. A., Apolikhina I. A., Sakmarov A. V. Metabiotics and an integrated approach to the prevention of dysbiotic disorders. Women's Health and Reproduction. 2024; 2 (63): 18-26. (In Russ.)] DOI: 10.31550/2712-8598-2024-2-2-ZhZiR.
29. Sadeghi A., Ebrahimi M., Kharazmi M. S., Jafari S. M. Effects of microbial-derived biotics (meta/pharma/post-biotics) on the modulation of gut microbiome and metabolome; general aspects and emerging trends. Food chemistry. 2023; 411: 856-867. DOI: 10.1016/j.foodchem.2023.135478.
30. Kapoor B., Singh A., Gulati M. et al. Orchestration of obesolytic activity of microbiome: metabiotics at centre stage. Curr. Drug Metab. 2022; 23 (2): 90-98. DOI: 10.2174/13892002236662202 11095024.
