Современные направления и тенденции в лечении кератоконуса

Копаенко А.И.

2017, том 20, №2

УДК: 617.713 - 007.69 - 089

СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ТЕНДЕНЦИИ В ЛЕЧЕНИИ

КЕРАТОКОНУСА

Копаенко А. И.

Кафедра офтальмологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия

Для корреспонденции: Копаенко Анна Ивановна, доктор медицинских наук, доцент кафедры офтальмологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», E-mail: [email protected]

For correspondence: Anna I. Kopaenko, Dr. Sci. Med., department of ophthalmological of Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: [email protected]

Information about authors:

Kopaenko A. I., http://orcid.org/0000-0002-0084-4268

РЕЗЮМЕ

В статье представлен анализ современных публикаций, посвященных лечению кератоконуса, который является наиболее распространенной формой среди эктазий роговицы. Это хроническое прогрессирующее заболевание глаза, при котором роговица деформируется и принимает коническую форму, что вызывает значительное снижение зрения. В возрастной группе 10-44 года распространенность кератоконуса в индоевропейской расе составляет 57 на 100000. Традиционно очки, контактные линзы и трансплантация роговицы являются основой лечения кератоконуса. Фактором, который больше всего влияет на стоимость медико-санитарной помощи пациентам с керато конусом, является риск трансплантации роговицы. В настоящее время с целью остановки прогрессирования кератоконуса используется кросслинкинг роговичного коллагена (КРК). Эта методика, предложенная в 2003 г., в настоящее время считается безопасной и эффективной, способной остановить прогрессирование кератоконуса у пациентов с ранними стадиями заболевания. Недостатками традиционного КРК с удалением роговичного эпителия (epi-off) являются: выраженный роговичный синдром (святобоязнь, боль, слезотечение), длительный хейз, вероятность возникновения инфекционных осложнений, невозможность ношения контактных линз в течение продолжительного периода после лечения. В настоящем разработан метод трансэпителиального КРК (epi-on) при котором деэпителизация роговицы не проводится. Неоспоримым преимуществом данной методики является отсутствие осложнений, связанных с деэпителизацией роговицы, быстрое возвращение пациентов к трудовой деятельности и возможность проведения КРК у больных с роговицей <400 мкм. Более длительный период наблюдения необходим для оценки долгосрочных результатов модифицированных методик КРК. Дополнительные исследования рекомендуются для поиска путей насыщения стромы роговицы рибофлавином при УФ-облучении.

Ключевые слова: кератоконус, кросслинкинг роговичного коллагена. MODERN TRENDS AND DIRECTIONS IN THE KERATOCONUS TREATMENT

Kopaenko A. I.

Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

Article presents an analysis of modern publications devoted to keratoconus treatment, which is the most common form of cornea ectasias. It is a chronic progressive eye condition in which cornea deforms to a more conical shape causing visual impairment. For the age group 10-44 years, the prevalence of keratoconus is 57 per 100000 in Caucasians. Conventionally spectacles, contact lenses, and corneal transplantation are the mainstay of treatment. The factor that most influences health-care cost is the risk of initial corneal transplantation. Currently, in order to stop the keratoconus progression, corneal collagen crosslinked (CXL) is used. This technique, proposed in 2003, is now considered safe and effective, capable of stopping the keratoconus progression in patients with early stages of disease. The disadvantages of traditional CXL with the corneal epithelium removal (epi-off) are: severe corneal syndrome (fever, pain, lacrimation), prolonged haze, the possibility of infectious complications, inability to wear contact lenses for a long period after treatment. At present, method of transepithelial CXL (epi-on) has been developed in which cornea de-epithelialization is not performed. The undeniable advantage of this technique is the absence of complications associated with cornea de-epithelialization, the rapid return of patients to work and the possibility of CXL in patients with cornea <400 microns. A longer follow-up period is necessary to evaluate the long-term results of modified CXL techniques. Additional studies are recommended to find ways to saturate the cornea stroma with riboflavin during UV irradiation.

Keywords: keratoconus, corneal collagen crosslinking

Кератоконус является наиболее распространенной формой среди эктазий роговицы. Это хроническое прогрессирующее заболевание глаза, при котором роговица деформируется и принимает ко-

ническую форму, что вызывает значительное снижение зрения [1]. В возрастной группе 10-44 года распространенность кератоконуса в индоевропейской расе составляет 57 на 100000. Чаще кератоко-

нус встречается у молодых, в южных широтах и горных местностях. Социальная значимость заболевания состоит в том, что кератоконус характеризуется прогрессирующим снижением остроты зрения, приводя к инвалидизации больных в молодом, работоспособном возрасте. Традиционно очки, контактные линзы и трансплантация роговицы являются основой лечения кератоконуса. Предполагаемая пожизненная стоимость лечения одного пациента с кератоконусом составляет 25168$ [2]. Фактором, который больше всего влияет на стоимость медико-санитарной помощи пациентам с ке-ратоконусом, является риск трансплантации роговицы. В связи с этим продолжается поиск методов лечения, которые позволят затормозить прогрес-сирование патологического процесса и сохранить зрительные функции пациентов.

В 2003 году О. ШоИешак с соавторами опубликовал статью, в которой были отображены результаты использования кросслинкинга роговичного коллагена (КРК) с целью остановки прогресси-рования кератоконуса. Они описали результаты лечения пациентов с прогрессирующими керато-конусом, которым после удаления роговичного эпителия, закапывался рибофлавин и применялось ультрафиолетовое облучение (УФО) [3]. За 13 лет, прошедших после выхода этой статьи, многие исследователи воспроизвели эту методику, которая из-за удаления эпителия получила название ерьой' КРК [4-8]. Результаты проведенных исследований доказали, что процедура кросслинкинга приводит к фотоокислению, вызывающему образование дополнительных ковалентных связей между колла-геновыми фибриллами роговицы. Это повышает плотность роговицы, стабилизирует кератоконус, а в некоторых случаях улучшает рефракционные и топографические индексы [7, 8]. В связи с этим, проникновение рибофлавина в строму роговицы чрезвычайно важно поскольку именно эта молекула поглощает УФ излучение, приводя к эффекту кросслинкинга и защищает роговичный эндотелий от вредного воздействия УФ.

Основная цель КРК - остановить прогрессиро-вание эктазии роговицы, за счет укрепления стро-мы роговицы. Чтобы получить указанный эффект используется рибофлавин в сочетании с УФО. Рибофлавин играет роль фотосенсибилизатора в процессе фотополимеризации, а в сочетании с УФО, обеспечивает формирование карбонила на основе коллагеновых ковалентных связей через молекулярный процесс, который до сих пор не полностью изучен [9].

Было показано, что во время ранней аэробной стадии кросслинкинга стромальные белки претерпевают фотосенсибилизированное окисление путем взаимодействия с активными формами кис-

лорода [10]. Во время второй анаэробной стадии, когда кислород истощается, строма роговицы взаимодействует с реактивными видами радикальных ионов. В результате этой фотохимической реакции увеличивается жесткость роговицы, толщина кол-лагеновых волокон и устойчивость к ферментативной деградации, с последующим уменьшением стромального набухания и максимальной проницаемости, прежде всего передней стромы роговицы [11].

В настоящее время фотохимически индуцированный эффект КРК не может быть подтвержден непосредственно с помощью методов окрашивания или микроскопии. Однако КРК вызывает ряд изменений в коллагенсодержащих тканях, благодаря которым по косвенным признакам эффект КРК может быть обнаружен. Измерения напряжений и деформаций, выполненные на человеческих и свиных роговицах, документально подтверждают увеличение жесткости роговицы после КРК. Укрепляющий эффект представляется более очевидным в роговицах с более высоким содержанием коллагена и в более возрастной ткани [12, 13]. Кроме того, сообщается, что свиная роговица после КРК демонстрирует меньшую тенденцию к отеку и гидратации по сравнению с необработанными контрольными образцами [14]. Исследования, проведенные ех-угуо на роговицах человека и кроликов, указывают на увеличение толщины волокон коллагена после КРК [15, 16]. Результаты фундаментальных исследований показали, что процедура КРК улучшает устойчивость роговицы к процессам деградации, опосредованные пепсином, трипсином и коллагеназы с удлинением времени оборота коллагена [17].

Показания к КРК

Не каждая роговица с кератоконусом нуждается в КРК. Основная цель КРК - остановить про-грессирование эктазии роговицы, следовательно, лучшими кандидатами для этого лечения являются пациенты, страдающие кератоконусом с задокументированным прогрессированием заболевания. Хотя критерии, классифицирующие кератоконус как прогрессирующий, до сих пор однозначно не определены. По данным исследователей изменения в рефракции, некорригированной остроте зрения (НКОЗ), максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ) и топографических параметрах роговицы должны учитываться. Во многих работах, прогрессирование определяется как увеличение Ктах на 1 диоптрию (дптр) в течение 1 года, или изменение близорукости и / или астигматизма >3 дптр через 6 месяцев, изменение среднего центрального К-геа&пд >1,5 дптр, которое определялось в трех последовательных кератопографиях за 6 месяцев, или снижение средней центральной толщина роговицы >5% в течение трех последова-

тельных кератопогафиях за 6 месяцев. Противопоказаниями к проведению стандартного КРК являются: толщина роговицы менее 400 микрон, перенесенная герпетическая инфекция, тяжелое рубцевание или помутнение роговицы, плохая эпителизация роговичных ран, тяжелые заболевания глазной поверхности, иммунные нарушения, период беременности и грудного вскармливания [4-6].

Стандартный протокол КРК и клинические результаты.

Стандартный Дрезденский протокол, первоначально описанный О. ШоИешазк с соавторами, включает в себя удаление эпителия, затем применение 0,1% раствора рибофлавина в течение 30 мин., затем 30 мин УФО облучение с длиной волны 370 нм и мощностью 3 мВт/см2 (5,4 Дж / см2) [3].

Перечень основных публикаций за 2014-2016 гг о клинических результатах традиционной процедуры КРК представлен в таблице 1 [7, 8, 18-23]. В последние несколько лет, значительное число проспективных и ретроспективных исследований,

с большим периодом наблюдения, документально подтвердили эффективность стандартной процедуры КРК в остановке прогрессирования керато-конуса. При этом во многих случаях наблюдалось улучшение зрительных функций и топографических индексов.

В послеоперационных обследованиях, основными параметрами оценки были максимальная кератометрия (Ктах) и МКОЗ. Период наблюдения колебался от одного до шести лет. Все авторы сообщили о стабилизации или уплощении керато-метрии и стабилизации или улучшении ОЗ.

Среди опубликованных работ особенно ценным представляется рандомизированое исследование С. ШШ^-БНуас соавторами (2014), в котором представлены результаты оперативного лечения 100 глаз с трехлетним периодом наблюдения. Полученные результаты (уменьшение кривизны роговицы и улучшение ОЗ после проведения КРК) являются важной вехой и подтверждают эффективность ерьой" техники в стабилизации прогрес-сирования кератоконуса [22].

Таблица 1

Результаты традиционного КРК, представленные в литературе (2014-2016 гг)

Автор, год Период наблюдения Результаты Количество глаз

Kmax K1/K2 Средняя кератоме-трия МКОЗ

Bikbova G., Bikbov M. (2016) [7] 2 года У У П 73

Lang S. et al. (2015) [23] 3 года У 29

Sedaghat M. et al. (2015) [27] 1 год С У П 97

Khan W.A. (2015) [28] 3 года У П 71

Kymionis G.D. et al. (2014) [30] 5 лет У П 25

Steinberg J. et al. (2014) [34] 2 года У П 20

Wittig-Silva C. et al. (2014) [35] 3 года У П 100

Ghanem R.C. et al. (2014) [37] 2 года У П 42

Примечание: С-стабилизация, П - повышение, У - уменьшение.

Ограничения и осложнения стандартной процедуры КРК

Неэффективность лечения, которое наблюдается в 8,1-33,3% случаев, обычно определяется как продолжение прогрессии с увеличением максимальных показаний K на 1,0 дптр по сравнению с предоперационным значением [24]. М. Poli с соавторами недавно сообщили, что частота прогресси-рования кератоконуса при сроке наблюдения шесть лет после КРК составляет 11%. Прогрессированием кератоконуса авторы считали если у пациента было уменьшение НКОЗ или МКОЗ более чем на 0,1 и / или увеличение кератометрических индексов более чем на 0,75 дптр во время периода наблюдения [25].

После стандартной процедуры КРК рогович-ный хейз является относительно частым осложнением и наблюдается у 10-90% пациентов. Тем не менее, на сегодняшний день этиология рогович-ного хейза после процедуры epi-off КРК четко не определена [26, 27]. Через 3-6 месяцев после КРК in vivo конфокальная микроскопия показала повышенную отражательную способность стромы, связанную с отеком и активацией кератоцитов. В более позднем послеоперационном периоде, в переднем и промежуточном стромальных слоях роговицы наблюдалось снижение клеточной плотности и фиброза внеклеточного матрикса [28].

Было описано несколько случаев инфекционного кератита после КРК, в том числе бактериальный, протозойный, герпетический и грибковой кератит [29]. К редким серьезным осложнениям традиционного КРК относят расплавление роговицы и персистирующий отек роговицы из-за эн-дотелиальной недостаточности [30, 31].

Показания к процедуре трансэпителиального КРК

Процесс диффузии рибофлавина в строму ограничен из-за наличия плотных контактов между клетками роговичного эпителия [32, 33], однако именно удаление эпителия считается причиной

наиболее важных осложнений после КРК, таких как интраоперационная и послеоперационная боль, инфекционный кератит и длительный хейз, невозможность ношения контактных линз в течении продолжительного периода после лечения [34, 35].

Проникновение рибофлавина через эпителий может быть увеличено с помощью различных стратегий, таких как изменение физико-химических свойств молекулы рибофлавина (добавляя химические усилители в раствор рибофлавина) [36] или использование фармакологических средств для ослабления эпителия [37]. Исследования, проведенные in-vivo при помощи конфокальной микроскопии сообщили, что при увеличении продолжительности закапывания рибофлавина до двух часов, достигается глубина эффекта КРК аналогичная стандартной epi-off техники [38].

Хотя частота осложнений у пациентов, получавших трансэпителиальный (epi-on) КРК низкая [28, 39], его эффективность все еще является предметом дискуссий (таблица 2). Неоспоримым преимуществом данной методики является отсутствие осложнений, связанных с деэпителизацией роговицы, быстрое возвращение пациентов к трудовой деятельности и возможность проведения КРК у больных с роговицей <400 мкм. Однако по поводу эффективности трансэпителиального КРК мнения исследователей разделились. Так, E. Qerman с соавторами отмечает, что epi-on КРК слабее влияет на улучшение топографических индексов, при одинаковом влиянии на остроту зрения, по сравнению с традиционной методикой [40]. S. Nawaz с соавторами описывает сопоставимую эффективность epi-off и epi-on КРК по всем основным показателям [37]. В.В. Нероев с соавторами провел сравнительный анализ морфологических изменений в строме роговицы после epi-off и epi-on КРК, который показал, что глубина эффекта от трансэпителиального КРК составляет 1/3 от глубины КРК, проведенного по стандартной методике [39].

Таблица 2

Результаты трансэпителиального КРК, представленные в литературе (2013-2015 гг)

Автор, год Период наблюдения Результаты Количество глаз

Kmax K1/K2 Средняя кератоме-трия МКОЗ

yerman E.et al (2015) [40] 18 месяцев С С С П 30

NawazS.et al (2015) [37] 6 месяцев У У У П 20

LensiakS.P.et al. (2014) [41] 6 месяцев С С 25

DeBernardoM.etal. (2014) [42] 6 месяцев С П 36

KhairyH.A.et al. (2014) [43] 1 год У С 32

Примечание: С-стабилизация, П - повышение, У - уменьшение.

Ионофорез

Новый подход к повышению проникновения рибофлавина основан на применении ионофореза, который представляет собой неинвазивную систему, предназначенную для усиления доставки заряженных молекул в ткани с помощью небольшого электрического тока [44]. Рибофлавин, в форме, используемой для ионофореза, отрицательно заряжен.

М. М. Бикбов с соавторами (2016), исследовали методику трансэпителиального КРК с использованием ионофореза и получили результаты лечения, которые практически не уступают стандартному методу КРК [7]. Было показано, что при применении ионофореза в течение пяти минут достигается достаточная концентрация рибофлавина в строме роговицы для проведения КРК. Преимуществом данной методики является сокращение времени имбибирования роговицы рибофлавином при сохранении целостности эпителия.

Многочисленные экспериментальные исследования подтвердили эффективность ионофореза в получении адекватной концентрации рибофлавина в строме, индукции важных биомолекул и структурных модификаций роговичной ткани [44-46]. Исследования на кроликах и трупных роговицах человека показали, что трансэпителиальный КРК с ионофорезом индуцировал повышение биомеханической устойчивости роговицы человека, сравнимой с полученным со стандартной процедурой КРК [47, 48].

Предварительные клинические результаты КРК с применением ионофореза являются многообещающими. Методика останавливает прогресси-рование кератоконуса без существенных осложнений (табл. 3) [7, 49, 50], однако, более длительный период наблюдения с большим количеством пациентов необходим для достоверной оценки эффективности этой методики.

Таблица 3

Результаты КРК с применением ионофореза, представленные в литературе (2013-2016 гг)

Автор, год Период наблюдения Результаты Количество глаз

Kmax ШЮ Средняя кератоме-трия МКОЗ

BikbovaG., BikbovM. (2016) [7] 2 года У П 76

Buzzonetti L etal. (2015) [49] 15 месяцев С П 14

Vinciguerra P etal. (2014) [50] 1 год С П 20

Примечание: С-стабилизация, П - повышение, У - уменьшение.

Ускоренная методика КРК

Ускоренный КРК был введен в клиническую практику для того чтобы сократить время, необходимое для процедуры КРК. Этот метод основан на законе Бунзена-Роско о фотохимическом взаимодействии. То есть, тот же фотохимический эффект может быть достигнут при уменьшении времени облучения при условии, что общий уровень энергии сохраняется при соответствующем увеличении интенсивности облучения [9].

В настоящее время на рынке имеются сверхбыстрые устройства, которые могут достичь интенсивности освещенности 43 мВт/см2. При использовании данной настройки время облучения составляет две минуты для достижения параметров стандартного Дрезденского протокола - доза энергии 3,4 Дж или лучистая экспозиция 5,4 Дж/см2 [9]. Несколько недавних исследований в естественных условиях с использованием различных протоколов

показали, что процедура ускоренного КРК является безопасной и эффективной для остановки про-грессирования кератоконуса (таблица 4) [51, 52].

При сравнительных исследованиях эффективности различных процедур КРК исследователи сообщают очень различные результаты, которые трудно сопоставимы. Кроме того, периоды наблюдения весьма ограничены, что осложняет формирование достоверных выводов. Вполне вероятно, что трансэпителиальный КРК, хоть связан с более низким уровнем осложнений, имеет более низкий терапевтический эффект по сравнению со стандартным КРК. Этот метод является приоритетным для пациентов с тонкой роговицей, для лиц с невыраженной прогрессией или отказывающихся от традиционной методики. КРК с применением ио-нофореза - перспективный метод, который позволит получить клинические эффекты, аналогичные тем, которые достигаются с помощью стандартной

техники, сохраняя при этом преимущества ерьоп методики. Тем не менее, в то время как результаты фундаментальных исследований очевидны, клинических результатов по-прежнему недостаточно. Ускоренный КРК, представляется реальной стратегией сокращения длительного времени лечения, однако крайняя изменчивость предложенных протоколов, не позволяет провести адекватную оценку безопасности. Хорошо продуманные рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие традиционную методику КРК и все альтернативные процедуры необходимы для того, чтобы установить, какой из протоколов является оптимальным для получения наилучших клинических результатов при минимальном количестве осложнений.

Комбинированные методы лечения

КРК и фоторефракционная кератэктомия (ФРК)

Длительное время кератоконус считался противопоказанием для эксимер-лазерной коррекции зрения. Тем не менее, в течение последних нескольких лет, было предложено проведение ФРК у пациентов со стабильным кератоконусом. Возможность объединения КРК и ФРК была введена в клиническую практику. Несколько клинических отчетов продемонстрировали стабильность роговиц, перенесших сочетание КРК и ФРК, либо последовательно, либо одномоментно. У пациентов наблюдалось улучшение сферического эквивалента, НКОЗ и МКОЗ, аберраций высокого порядка и Ктах со стабилизацией прогрессирования кератоконуса в течение периода наблюдения 12-24 месяцев [55, 56].

Сроки проведения КРК и ФРК, а также интервал между этими двумя процедурами стали темами дискуссии. Некоторые авторы утверждают, что у пациентов, которым произвели КРК и ФРК в один день получены лучшие клинические и топографические результаты с более низкой частотой хейза роговицы, по сравнению с пациентами, которым произведены эти процедуры раздельно [57]. Это может быть связано с непредсказуемыми рефракционными результатами при эксимер-лазерной абляции, производимой на ткани, которая укреплена с помощью КРК [58]. Тем не менее, выполнение обоих процедур одновременно может вызвать неправильный процесс заживления с образованием персистирующего стромального хейза, что вероятно, связано с активацией кератоцитов [59].

КРК и интрастромальные роговичные кольца

Исследователи сообщают, что КРК останавливает прогрессирование кератоконуса, но результаты его применения с точки зрения зрительной реабилитации, остаются неудовлетворительными. С другой стороны, интракорнеальные кольцевые сегменты производят быстрое и существенное

улучшение зрительных функций, но не останавливают прогрессирование кератоконуса. Теоретически, комбинация этих двух методик должна дать хорошие результаты. Несколько исследований сообщили согласующиеся результаты, подтверждающие, что при сочетании КРК с имплантацией интрастромальных роговичных сегментов улучшается НКОЗ и МКОЗ, рефракция и кератометрия в период наблюдения 7-12 месяцев [60].

После того, как один или оба кольцевых сегмента эксплантируются, рефракционные эффекты могут быть обратимыми в то время как топографические изменения, сохраняются. Таким образом, в то время как КРК может быть выполнен до, в сочетании, или после имплантации интрастромальных роговичных сегментов, идеальный метод для комбинирования этих двух способов лечения остается неясным [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В свете этого обзора можно сделать вывод о том, что КРК является основной методикой для стабилизации прогрессирующего кератоконуса в начальных стадиях заболевания. На сегодняшний день основной целью фундаментальных и клинических исследований является выявление наиболее эффективных стратегий в сочетании пропитывания роговицы рибофлавином и облучения, которые могут привести к улучшению клинической эффективности вместе с максимальной безопасностью лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансовые интересы. Отсутствуют.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Financial interests. No.

ЛИТЕРАТУРА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Pearson AR, Soneji B, Sarvananthan N, Sandford-Smith JH. Does ethnic origin influence the incidence or severity of keratoconus? Eye (London) 2000; 14: 625-628. doi:10.1038/eye.2000.154 doi:10.1038/eye.2000.154.

2. Rebenitsch RL, Kymes SM, Walline JJ, Gordon MO. The lifetime economic burden of keratoconus: a decision analysis using a markov model. Am J Ophthalmol 2011; 151(5): 768-73. doi: http://dx.doi. org/10.1016/j.ajo.2010.10.034.

3. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ ultravioleta-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol 2003; 135(5): 620-627. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9394(02)02220-1.

4. Alhayek A, Lu PR. Corneal collagen crosslinking in keratoconus and other eye disease. Int J Ophthalmol. 2015;18(8):407-18.

5. Raiskup F, Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. Part II. Clinical indications and results. Ocul Surf. 2013;11:93-108. doi: http:// dx.doi.org/10.1016/j.jtos.2013.01.003.

6. Vinciguerra P, Albe E, Trazza S, Rosetta P, Vinciguerra R, Seiler T, et al. Refractive, topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing corneal cross-linking. Ophthalmology. 2009; 116:369-78. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j. ophtha.2008.09.048.

7. Bikbova G, Bikbov M. Transepithelial corneal collagen cross-linking by iontophoresis of riboflavin. Acta Ophthalmol. 2014;92:30-4. doi: 10.1111/ aos.12235.

8. Lang SJ, Messmer EM, Geerling G, Mackert MJ, Brunner T, Dollak S, et al. Prospective, randomized, double-blind trial to investigate the efficacy and safety of corneal cross-linking to halt the progression of keratoconus. BMC Ophthalmol. 2015;15:78. doi: 10.1186/s12886-015-0070-7.

9. ASCRS Cornea Clinical Committee. Reshaping procedures for the surgical management of corneal ectasia. J Cataract Refract Surg. 2015;41:842-72. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcrs.2015.03.010.

10. Kamaev P, Friedman MD, Sherr E, Muller D. Photochemical kinetics of corneal cross-linking with riboflavin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53: 2360-7. doi:10.1167/iovs.11-9385.

11. Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:356-60. doi:10.1097/01. icu.0000233954.86723.25.

12. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg. 2003;29(9):1780-5. doi:10.1016/ s0886-3350(03)00407-3.

13. Kohlhaas M, Spoerl E, Schilde T, Unger G, Wittig C, Pillunat LE. Biomechanical evidence of the distribution of cross-links in corneas treated with riboflavin and ultraviolet A light. J Cataract Refract Surg. 2006;32(2):279-83. doi: 10.1016/j. jcrs.2005.12.092.

14. Wollensak G, Aurich H, Pham DT, Wirbelauer C. Hydration behavior of porcine cornea crosslinked with riboflavin and ultraviolet A. J Cataract Refract Surg. 2007;33(3):516-21. doi:10.1016/j.jcrs.2006.11.015.

15. Wollensak G, Wilsch M, Spoerl E, Seiler T. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/ UVA. Cornea. 2004;23(5):503-7. doi:10.1097/01. ico.0000105827.85025.7f.

16. Akhtar S, Almubrad T, Paladini I, Mencucci R. Keratoconus corneal architecture after riboflavin/ ultraviolet A cross-linking: ultrastructural studies. Mol Vis. 2013;19:1526-37. doi: 10.1111/j. 1755-3768.2010.2142.x.

12. Spoerl E, Wollensak G, Seiler T. Increased resistance of crosslinked cornea against enzymatic digestion. Curr Eye Res. 2004;29(1):35-40.

18. Sedaghat M, Bagheri M, Ghavami S, Bamdad S. Changes in corneal topography and biomechanical properties after collagen cross linking for keratoconus: 1-year results. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22:212-9. doi: 10.4103/0974-9233.151877.

19. Khan WA, Zaheer N, Khan S. Corneal collagen cross-linking for keratoconus: results of 3-year follow-up in Pakistani population. Can J Ophthalmol. 2015; 50:143-50. doi:10.1016/j.jcjo.2014.11.003.

20. Kymionis GD, Grentzelos MA, Liakopoulos DA, Paraskevopoulos TA, Klados NE, Tsoulnaras KI, et al. Long-term follow-up of corneal collagen crosslinking for keratoconus-the Cretan study. Cornea. 2014;33:1071-9. doi: 10.1097/IC0.0000000000000248.

21. Steinberg J, Ahmadiyar M, Rost A, Frings A, Filev F, Katz T, et al. Anterior and posterior corneal changes after crosslinking for keratoconus. Optom Vis Sci. 2014;91:178-86. doi:10.1097/ opx.0000000000000141.

22. Wittig-Silva C, Chan E, Islam FM, Wu T, Whiting M, Snibson GR. A randomized, controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: three-year results. Ophthalmology. 2014;121:812-21. doi:10.1016/j.ophtha.2013.10.028.

23. Ghanem RC, Santhiago MR, Berti T, Netto MV, Ghanem VC. Topographic, corneal wavefront, and refractive outcomes 2 years after collagen crosslinking for progressive keratoconus. Cornea. 2014;33:43-8. doi:10.1097/ico.0b013e3182a9fbdf.

24. Shalchi Z, Wang X, Nanavaty MA. Safety and efficacy of epithelium removal and transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus. Eye (Lond). 2015;29:15-29. doi:10.1038/eye.2014.230.

25. Poli M,Lefevre A, Auxenfans C, Burillon C. Corneal collagen cross-linking for the treatment of progressive Corneal Ectasia: 6-year prospective outcome in a French population. Am J Ophthalmol. 2015;160(4):654-62. doi:10.1016/j.ajo.2015.06.027.

26. Craig JA, Mahon J, Yellowlees A, Barata T, Glanville J, Arber M, et al. Epithelium-off photochemical corneal collagen cross-linkage using riboflavin and ultraviolet a for keratoconus and keratectasia: a systematic review and meta-analysis. Ocul Surf. 2014;12:202-14. doi:10.1016/j.jtos.2014.05.002.

27. Greenstein SA, Fry KL, Bhatt J, Hersh PS. Natural history of corneal haze after collagen crosslinking for keratoconus and corneal ectasia: Scheimpflug and biomicroscopic analysis. J Cataract Refract Surg. 2010;36:2105-14. doi: 10.1016/j. jcrs.2010.06.067.

28. Mastropasqua L, Nubile M, Lanzini M, Calienno R, Mastropasqua R, Agnifili L, et al. Morphological modification of the cornea after standard and transepithelial corneal cross-linking as imaged by

anterior segment optical coherence tomography and laser scanning in vivo confocal microscopy. Cornea. 2013;32:855-61. doi:10.1097/ico.0b013e3182844c60.

29. Abbouda A, Abicca I, Alio JL. Infectious keratitis following corneal crosslinking: a systematic review of reported cases: management, visual outcome, and treatment proposed. Semin Ophthalmol. 2014;13:1-7. doi:10.3109/08820538.2014.962176.

30. Ferrari G, Iuliano L, Vigano M, Rama P. Impending corneal perforation after collagen cross-linking for herpetic keratitis. J Cataract Refract Surg. 2013;39: 638-41. doi:10.1016/j.jcrs.2013.02.006.

31. Sharma A, Nottage JM, Mirchia K, Sharma R, Mohan K, Nirankari VS. Persistent corneal edema after collagen cross-linking for keratoconus. Am J Ophthalmol. 2012;154:922-6. doi:10.1016/j. ajo.2012.06.005.

32. Mannermaa E, Vellonen KS, Urtti A. Drug transport in corneal epithelium and blood-retina barrier: emerging role of transporters in ocular pharmacokinetics. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58:1136-63. doi:10.1016/j.addr.2006.07.024.

33. Baiocchi S, Mazzotta C, Cerretani D, Caporossi T, Caporossi A. Corneal crosslinking: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium. J Cataract Refract Surg. 2009;35:893-9. doi:10.1016/j.jcrs.2009.01.009.

34. Abdelghaffar W, Hantera M, Elsabagh H. Corneal collagen cross-linking: promises and problems. Br J Ophthalmol. 2010;94:1559-60. doi:10.1136/ bjo.2010.188342.

35. Ashwin PT, McDonnell PJ. Collagen cross-linkage: a comprehensive review and directions for future research. Br J Ophthalmol. 2010;94:965-70. doi:10.1136/bjo.2009.164228.

36. Torricelli AA, Ford MR, Singh V, Santhiago MR, Dupps WJ, Wilson SE. BAC-EDTA transepithelial riboflavin-UVA crosslinking has greater biomechanical stiffening effect than standard epithelium-off in rabbit corneas. Exp Eye Res. 2014;125:114-7. doi:10.1016/j. exer.2014.06.001.

37. Nawaz S., Gupta S., Gogia V., Sasikala N.K., Panda A. Trans-epithelial versus conventional corneal collagen crosslinking: A randomized trial in keratoconus. Oman J Ophthalmol. 2015;8(1):9-13.doi: 10.4103/0974-620X.149855.

38. Acar BT, Utine CA, Ozturk V, Acar S, Ciftci F. Can the effect of transepithelial corneal collagen cross-linking be improved by increasing the duration of topical riboflavin application? An in vivo confocal microscopy study. Eye Contact Lens. 2014;40(4):207-12. doi:10.1097/icl.0000000000000036.

39. Нероев В.В., Ханджян А.Т., Пенкина А.В., Летникова К.Б. Сравнительный анализ морфологических изменений в роговице после трансэпителиального кросслинкинга и кросслинкинга, про-

веденного по стандартной методике. Российский офтальмологический журнал. 2015;3:38-42.

40. Qerman E., Toker E., OzarslanOzcan D. Transepithelialversus epithelium-offcrosslinkingin adults with progressive keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2015;1(7):1416-1425. doi: 10.1016/j. jcrs.2014.10.041.

41. Lesniak SP, Hersh PS. Transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus: six-month results. J Cataract Refract Surg. 2014;40:1971-9. doi:10.1016/j.jcrs.2014.03.026.

42. De Bernardo M, Capasso L, Tortori A, Lanza M, Caliendo L, Rosa N. Trans epithelial corneal collagen crosslinking for progressive keratoconus: 6 months follow up. Cont Lens Anterior Eye. 2014;37:438-41. doi:10.1016/j.clae.2014.07.007.

43. Khairy HA, Marey HM, Ellakwa AF. Epithelium-on corneal cross-linking treatment of progressive keratoconus: a prospective, consecutive study. Clin Ophthalmol. 2014;8:819-23. doi:10.2147/ opth.s60453.

44. Mastropasqua L, Lanzini M, CurcioC, Callenno R, Mastropasqua R, Colasante M, et al. Structural modifications and tissue response after standard epi-off and iontophoretic corneal crosslinking with different irradiation procedures. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:2526-33. doi:10.1167/iovs.13-13363.

45. Mastropasqua L, Nubile M, Calienno R, Mattei PA, Pedrotti E, Salgari N, et al. Corneal cross-linking: intrastromal riboflavin concentration in iontophoresisassisted imbibition versus traditional and transepithelial techniques. Am J Ophthalmol. 2014;157:623-30. doi:10.1016/j.ajo.2013.11.018.

46. Mencucci R, Ambrosini S, Paladini I, Favuzza E, Boccalini C, Raugei G, et al. Early effects of corneal collagen cross-linking by iontophoresis in ex vivo human corneas. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253:277-86. doi:10.1007/s00417-014-2836-7.

47. Cassagne M, Laurent C, Rodrigues M, Galinier A, Spoerl E, Galiacy SD, et al. Iontophoresis transcorneal delivery technique for transepithelial corneal collagen crosslinking with riboflavin in a rabbit model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014. doi:10.1167/ iovs.13-12595.

48. Lombardo M, Serrao S, Rosati M, Ducoli P, Lombardo G. Biomechanical changes in the human cornea after transepithelial corneal crosslinking using iontophoresis. J Cataract Refract Surg. 2014;40:1706-15. doi:10.1016/j.jcrs.2014.04.024.

49. Buzzonetti L, Petrocelli G, Valente P, Iarossi G, Ardia R, Petroni S. Iontophoretic transepithelial corneal cross-linking to halt keratoconus in pediatric cases: 15-month follow-up. Cornea. 2015;34:512-5. doi:10.1097/ico.0000000000000410.

50. Vinciguerra P, Randleman JB, Romano V, Legrottaglie EF, Rosetta P, Camesasca FI, et al. Transepithelial iontophoresis corneal collagen cross-

linking for progressive keratoconus: initial clinical outcomes. J Refract Surg. 2014;30:746-53. doi:10.392 8/1081597x-20141021-06.

51. Ozgurhan EB, Akcay BI, Kurt T, Yildirim Y, Demirok A. Accelerated corneal collagen cross-linking in thin keratoconic corneas. J Refract Surg. 2015; 31:386-90. doi:10.3928/1081597x-20150521-11.

52. Waszczykowska A, Jurowski P. Two-year accelerated corneal cross-linking outcome in patients with progressive keratoconus. Biomed Res Int. 2015; 2015:325157. doi:10.1155/2015/325157.

53. Alpins N, Stamatelatos G. Customized photoastigmatic refractive keratectomy using combined topographic and refractive data for myopia and astigmatism in eyes with formefruste and mild keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2007; 33:591-602. doi:10.1016/j.jcrs.2006.12.014.

54. Chelala E, Rami HE, Dirani A, Fadlallah A, Fakhoury O, Warrak E. Photorefractive keratectomy in patients with mild to moderate stable keratoconus: A five-year prospective follow-up study. Clin Ophthalmol. 2013;7:1923-8. doi:10.2147/opth.s52281.

55. Stojanovic A, Zhang J, Chen X, Nitter TA, Chen S, Wang Q. Topography guided transepithelial surface ablation followed by corneal collagen crosslinking performed in a single combined procedure for the treatment of keratoconus and pellucid marginal degeneration. J Refract Surg. 2010;26: 145-52. doi:10 .3928/1081597x-20100121-10.

56. Kymionis GD, Kontadakis GA, Kounis GA, Portaliou DM, Karavitaki AE, Magarakis M, et al. Simultaneous topography-guided PRK followed by corneal collagen cross-linking for keratoconus. J Refract Surg. 2009;25:S807-11. doi:10.3928/108159 7x-20090813-09

57. Kanellopoulos AJ, Binder PS. Collagen cross-linking (CCL) with sequential topography-guided PRK; a temporizing alternative for keratoconus to penetrating keratoplasty. Cornea. 2007;26:891-5. doi:10.1097/ico.0b013e318074e424

58. Guell JL, Verdaguer P, Elies D, Gris O, Manero F. Persistent stromal scar after PRK and CXL: different preoperative findings, similar complication. J Refract Surg. 2015;31:211-2. doi:10.3928/108159 7x-20150225-02

59. Guell JL, Verdaguer P, Elies D, Gris O, Manero

F. Late onset of a persistent, deep stromal scarring after PRK and corneal cross-linking in a patient with formefruste keratoconus. J Refract Surg. 2014;30:286-8. doi:10.3928/1081597x-20140320-09

60. Saelens IEY, Bartels MC, Bleyen I, Van Rij

G. Refractive, topographic, and visual outcomes of same-day corneal cross-linking with Ferrara intracorneal ring segments in patients with progressive keratoconus. Cornea. 2011;30: 1406-8. doi:10.1097/ ico.0b013e3182151ffc.

REFERENCES