CC BY
25DOI: 10.24412/2226-079Х-2022-12444
Современные МРТ-технологии в диагностике болезни Паркинсона
Р.Н. Коновалов, А.Н. Москаленко, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Введение
Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой хроническое, неуклонно прогрессирующее ней-родегенеративное заболевание, встречающееся преимущественно у лиц старшей возрастной группы. Болезнь Паркинсона является вторым по значимости и распространенности нейродеге-неративным заболеванием после болезни Альц-геймера [1].
В настоящее время диагностика БП основывается на клинических критериях, включающих моторные и немоторные проявления болезни [2]. Следует подчеркнуть, что, несмотря на хорошее знание врачами данной патологии, даже при правильном применении обновленных диагностических критериев в ранней стадии БП частота ошибочной диагностики остается высокой [3]. Несмотря на отсутствие на сегодняшний день препаратов, изменяющих течение БП, своевременная диагностика представляет большой интерес, так как раннее выявление патологического процесса позволит получить информацию о естественном течении процесса для будущей разработки нозомодицифирующего лечения. Учитывая, что в основе патогенеза БП лежит гибель дофаминергических нейронов черной субстанции (ЧС) в результате внутринейрональной агрегации a-синуклеина в виде телец и нейритов Леви, значительный интерес для неврологов представляют биомаркеры, позволяющие оценить состояние ЧС [4]. К таким биомаркерам можно отнести феномены, выявляемые при использовании современных методик магнитно-резонансной томографии (МРТ); к ним относятся визуализация нигросомы-1 (наиболее крупное скопление дофаминергических нейронов в ЧС) и оценка нейромеланинового (НМ) пигмента в ЧС [5].
При визуализации нигросомы-1 с использованием стандартного протокола, включающего в себя SWI-последовательность (SWI - susceptibility weighted imaging (изображения, взвешенные по
магнитной восприимчивости)), у пациентов с БП отмечается потеря дорсолатеральной нигральной интенсивности вследствие выраженного вовлечения нигросомы-1 в нейродегенеративный патологический процесс [6]. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, данная методика обладает высокой чувствительностью и специфичностью при дифференцировании БП от нормы (94 и 90% соответственно) [7].
Визуализация НМ в ЧС осуществляется при помощи режима нейромеланинчувствительной МРТ (НМЧ-МРТ) [8]. На магнитно-резонансных (МР) изображениях в режиме Т1 ЧС представлена участком повышенного МР-сигнала, в основе которого лежат парамагнитные свойства комплекса НМ-железо, приводящие к укорочению времени Т1-релаксации. По данным нейропато-логических исследований выявлена зависимость интенсивности сигнала ЧС при НМЧ-МРТ от количества НМ-содержащих нейронов [9]. Известно, что у пациентов с БП отмечается снижение количества НМ по мере прогрессирования заболевания [10]. Таким образом, снижение интенсивности сигнала от ЧС и уменьшение ее размеров потенциально может служить биомаркером не только для диагностики БП, но и для оценки прогрессирования заболевания. Согласно результатам проведенного метаанализа, данная методика также обладает высокой чувствительностью и специфичностью при дифференцировании БП от нормы (89 и 83% соответственно) [11].
Материал и методы
Набор испытуемых осуществлялся из пациентов, находящихся как на стационарном, так и на амбулаторном лечении в Научном центре неврологии в период с февраля 2020 г. по март 2022 г. Всего в исследование было включено 150 человек, из которых сформированы 2 клинические группы: основная группа, представленная 90 пациентами с БП, и группа сравнения, состоявшая из 30 здоровых добровольцев и 30 пациентов со
следующими диагнозами: головная боль напряжения, дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника, дисциркуляторная энцефалопатия. Диагноз БП устанавливался на основании действующих критериев диагностики БП, разработанных советом экспертов Международного общества по изучению расстройств движений в 2015 г. У подавляющего большинства пациентов из основной группы диагностирована смешанная форма БП - у 88,9% (n = 80), тогда как на долю акинетико-ригидной и дрожательной форм пришлось 8,9% (n = 8) и 2,2% (n = 2) соответственно. У 40 пациентов наблюдался правосторонний дебют БП, у 50 пациентов - левосторонний. Распределение пациентов по стадиям БП осуществлялось с помощью функциональной шкалы Хен-Яра: 27,8% пациентов с 1-й стадией (n = 25), 36,7% пациентов со 2-й стадией (n = 33) и 35,5% пациентов с 3-й стадией (n = 32).
Всем участникам выполнена МРТ головного мозга на МР-томографе Magnetom Prisma SIEMENS (3 Тл) с 64-канальной головной катушкой. Для визуализации нигросомы-1 использован протокол, включающий в себя режим SWI со следующими параметрами: TR (time repetition -время повторения) 27 мс, TE (echo time - время эхо) 20 мс, толщина среза 1,5 мм, расстояние между срезами 20%, FOV (field of view - поле обзора) 172 х 230 мм2, время 2 мин 59 с. Плоскость аксиальных срезов была параллельна линии, соединяющей переднюю и заднюю спайки с захватом всех структур головного мозга. Для оценки сигнальных характеристик ЧС и расчета ее площади использовались Т1-взвешенные изображения в аксиальной плоскости (срезы были параллельны орбитомеатальной линии). Используемые параметры: TR 550 мс, TE 10 мс, толщина среза 2,5 мм с шагом между срезами 1 мм, размер матрицы 512 х 320, FOV 220 мм (размер пикселей 0,43 х 0,69 мм). Также для исключения структурных изменений вещества головного мозга использовались некоторые стандартные режимы (Т2, Т1, Т2 FLAIR и DWI). Последующий качественный анализ проводился без доступа к персональным данным обследуемых.
Качественный анализ полученных изображений
Нигросома-1. Дизайн исследования описан в ранее опубликованной нами статье [12]. На полу-
Рис. 1. МР-изображения среднего мозга в режиме SWI. Аксиальная плоскость, срезы проходят через ножки мозга. Черная субстанция имеет пониженную интенсивность МР-сигнала в режиме SWI, тогда как нигросомы-1 (указаны стрелками) имеют слабо повышенную интенсивность МР-сигнала. а - нигросома-1 визуализируется с двух сторон. б - асимметрия нигросомы-1 - отмечается уменьшение ее объема справа (звездочка) по сравнению с нигросомой-1 слева. в - односторонняя визуализация нигросомы-1. г - нигросо-ма-1 отсутствует с двух сторон.
ченных МР-изображениях нигросома-1 представлена участком слабо повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме Б'Ш, расположенным в медиодорсальной области ЧС. Визуальный анализ изображений нигросомы-1 проводился с использованием 4-членной порядковой шкалы по следующим критериям: 0 баллов - норма (ниг-росома-1 визуализируется с двух сторон), 1 балл -патология (отсутствие нигросомы-1 с одной стороны), 2 балла - патология (отсутствие нигросо-мы-1 с двух сторон) и 3 балла - неинформативное в диагностическом отношении изображение (нечеткая одно-/двусторонняя визуализация или уменьшение объема (неполное исчезновение) нигросомы-1). На рис. 1 продемонстрированы МР-изображения с наличием, одно- или двусторонним отсутствием нигросомы-1, а также с хорошо прослеживаемой асимметрией нигросомы-1.
Нейромеланин. На полученных МР-изобра-жениях область ЧС представлена как зона повы-
yj) № 2 • 2022
99
Клинико-демографические данные пациентов с БП и испытуемых из группы контроля
Показатель Г )уппа Р
основная контрольная
Пол, абс. (%) 0,789
мужчины 43 (47,8) 30 (50)
женщины 47 (52,2) 30 (50)
Возраст, годы (Ме ^1^3]) 59 [46-66] 57 [47-66] 0,9403
Возраст дебюта БП, годы (М ± SD (95% ДИ)) 51 ± 13 (48-53) Неприменимо
Длительность заболевания, годы (95% ДИ) 3 (2-7) Неприменимо
Латерализация Неприменимо -
симптоматики,
абс. (%)
правая сторона 40 (44,4)
левая сторона 50 (55,6)
Форма БП, абс. (%) Неприменимо -
дрожательная 2(2,2)
акинетико- 8(8,9)
ригидная
смешанная 80 (88,9)
Стадия по Хен-Яру, абс. (%) Неприменимо -
1-я 25 (27,8)
2-я 33 (36,7)
3-я 32 (35,6)
шенного МР-сигнала в режиме Т1 за счет парамагнитных свойств комплекса НМ-железо, приводящих к укорочению времени Т1-релаксации. Площадь ЧС измеряли с помощью общедоступной программы для обработки изображений Image-J (Национальные институты здравоохранения США). Изображения, содержащие нейро-меланинзависимый контраст, были импортированы в Image-J, преобразованы в 8-битные файлы и сглажены. Черная субстанция выделялась цветом на основе установленных пороговых значений интенсивности МР-сигнала. Данный порог необходим, чтобы исключить шум и оставить гиперинтенсивный сигнал только от ЧС с возможным дополнительным сигналом от двух небольших областей, располагающихся по бокам от водопровода. Данные области выделены красным цветом, количество пикселей в каждой области рассчитывалось автоматически. На рис. 2 (он размещен на 2-й обложке) представлены
изображения расчета площади ЧС у здорового добровольца и у пациента с БП.
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.6.7 (разработчик - ООО "Статтех", Россия). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия с2 Пирсона. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Для всех статистических тестов использовался двусторонний критический уровень значимости р < 0,05.
Результаты
Клинико-демографические данные. Испытуемые из основной группы и группы контроля были сопоставимы по полу и возрасту. Возраст дебюта БП у больных составил 51 ± 13 лет (95% ДИ 48-53 года). Длительность заболевания варьировала от 2 до 7 лет и в среднем составила 3 года. Клинико-демографические данные участников исследования представлены в таблице.
Данные визуализации нигросомы-1. У 45 испытуемых (86,5%) из группы контроля нигросома-1 визуализировалась с двух сторон, у 6 (11,5%) -отмечалось одностороннее уменьшение объема нигросомы-1, что рассматривалось нами как малоинформативный диагностический результат, и только у 1 здорового добровольца (1,9%) нигросо-ма-1 визуализировалась с одной стороны. Среди пациентов с БП отсутствие нигросомы-1 зарегистрировано у 80 испытуемых (88,9%), при этом односторонняя потеря нигросомы-1 наблюдалась у 19 пациентов (21,1%), двусторонняя потеря ниг-
в о
ч
о
ч:
100 80 60 40 20
21,1 86,5
67,8
7,8 11,5
-2,0
БП
Контроль
■ Норма
■ Нигросома отсутствует с одной стороны □ Нигросома отсутствует с двух сторон
■ Нигросомы есть, но одна уменьшена по сравнению с другой
Рис. 3. Анализ зависимости полученных результатов при визуализации нигросомы-1 от принадлежности к основной или контрольной группе.
БП Контроль
Рис. 4. Показатели площади ЧС по данным НМЧ-МРТ у пациентов с БП и здоровых добровольцев.
росомы-1 - у 61 пациента (67,8%). В то же время у 3 пациентов (3,3%) не наблюдалось каких-либо изменений - нигросома-1 четко визуализировалась с двух сторон; неполное исчезновение ни-гросомы-1 с одной стороны зарегистрировано у 7 пациентов (7,8%). При сравнении двух групп выявлена значительная разница в процентном соотношении результатов (р < 0,001); используемый метод - критерий с2 Пирсона. Таким образом, показана высокая диагностическая значимость визуализации нигросомы-1 при дифференцировании БП от нормы: чувствительность и специфичность данного метода составили 88,9 и 86,5% соответственно. Полученные результаты представлены на рис. 3.
Данные визуализации НМ. Площадь ЧС по данным НМЧ-МРТ рассчитывалась с двух сторон, затем полученные показатели суммировались. У пациентов с БП отмечалось значимое уменьшение площади ЧС с двух сторон. Среднее значение площади ЧС у пациентов с БП составило 172 ± 56 пикселей, тогда как у обследованных здоровых пациентов данное значение достигло 283 ± 48 пикселей. При сопоставлении размеров ЧС у испытуемых из представленных двух групп были установлены статистически значимые различия (р < 0,001; используемый метод ^критерий Стьюдента). Полученные результаты продемонстрированы на рис. 4.
Для определения порогового значения площади ЧС при дифференцировании БП от нормы был проведен ROC-анализ с определением чувствительности и специфичности модели. Полученные кривые представлены на рис. 5. Площадь под ROC-кривой составила 0,932 ± 0,024
0,25 0,50 0,75 Специфичность, абс. ед.
200 300
Площадь ЧС, пиксели
— Специфичность Чувствительность
Рис. 5. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений площади ЧС по данным НМЧ-МРТ.
^ № 2 • 2022
101
(95% ДИ 0,886-0,978). Полученная модель была статистически значимой (p < 0,0001). Пороговое значение показателя площади ЧС в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 222,0 пикселя. Таким образом, отсутствие БП может прогнозироваться при значении площади ЧС >222,0 пикселя. Чувствительность и специфичность модели составили 93,3 и 78,9% соответственно.
Заключение
Согласно полученным в ходе настоящего исследования результатам, визуализация нигросо-мы-1 и определение площади нейромеланинза-висимого контраста являются надежными биомаркерами, позволяющими дифференцировать БП от нормы с высокой чувствительностью и специфичностью.
Список литературы
1. Jeromin A, Bowser R. Biomarkers in neurodegenerative diseases. Adv. Neurobiol. 2017;15:491-528.
2. Postuma RB et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015;30(12):1591-601.
3. Rizzo G et al. Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2016;86(6):566-76.
4. Kalia LV, Lang AE. Parkinson's disease. Lancet. 2015;386:896-912.
5. Pavese N, Tai YF. Nigrosome imaging and neuromelanin sensitive MRI in diagnostic evaluation of parkinsonism. Mov. Disord. Clin. Pract. 2018;5(2):131-40.
6. Bae YJ et al. Loss of nigral hyperintensity on 3 Tesla MRI of parkinsonism: comparison with (123)I-FP-CIT SPECT. Mov. Disord. 2016;31:684-92.
7. Chau MT et al. Diagnostic accuracy of the appearance of nigrosome-1 on magnetic resonance imaging in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat. Disord. 2020;78:12-20.
8. Sasaki M et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus ceruleus and substantia nigra in Parkinson's disease. Neuroreport. 2006;17(11):1215-8.
9. Schwarz ST et al. In vivo assessment of brainstem depig-mentation in Parkinson disease: potential as a severity marker for multicenter studies. Radiology. 2017;283(3):789-98.
10. Zecca L et al. Substantia nigra neuromelanin: structure, synthesis, and molecular behaviour. Mol. Pathol. 2001;54(6):414-8.
11. Cho SJ et al. Diagnostic performance of neuromela-nin-sensitive magnetic resonance imaging for patients with Parkinson's disease and factor analysis for its heterogeneity: a systematic review and meta-analysis. Eur. Radiol. 2021;31(3):1268-80.
12. Москаленко А.Н. и др. Визуальный анализ нигросо-мы-1 в дифференциальной диагностике болезни Пар-кинсона и эссенциального тремора. Вестн. РГМУ. 2022;1.
Иллюстрация к статье "Современные МРТ-технологии в диагностике болезни Паркинсона", авторы Р.Н. Коновалов, А.Н. Москаленко, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин (стр. 98-102)
Рис. 2. МР-изображения среднего мозга при НМЧ-МРТ. Постобработка и расчет площади с помощью Image-J. В верхнем ряду представлены МР-изображения среднего мозга у здорового добровольца, в нижнем — у пациента с БП. Зона повышенного МР-сигнала от ЧС при НМЧ-МРТ указана стрелками. Изображения обработаны с помощью программы Image-J. Черная субстанция представлена как область красного цвета; количество пикселей в каждой области рассчитывалось автоматически. Площадь ЧС у здорового добровольца (женщина, 65 лет): справа — 168 пикселей, слева — 171 пиксель, общая площадь — 339 пикселей. Площадь ЧС у пациента с БП (женщина, 63 года): справа — 108 пикселей, слева — 129 пикселей, общая площадь — 237 пикселей.
Иллюстрация к статье "Антероколлис при различных формах паркинсонизма: выбор мышц-мишеней для ботулинотерапии", авторы И.В. Милюхина, И.А. Котомин, Д.С. Сусин (стр. 141-144)
Состояние метаболизма по результатам ПЭТ-КТ с F-ФДГ: а — исследование головного мозга; б, в — исследование мышц шеи. Стрелками указаны области накопления радиофармпрепарата.
Иллюстрация к статье "Новые подходы к оценке вклада астроцитарной дисфункции в развитие паркинсонизма (на модели in vivo)", авторы А.В. Ставровская, Д.Н. Воронков, А.С. Ольшанский, А.С. Гущина, С.Н. Иллариошкин (стр. 194—199)
I ш
*
I 'i
i i . ßi
Рис. 1. Морфологические изменения после введения L-AA в хвостатое ядро, 72 ч после инъекции. х4: а — контроль (введение PBS); б — введение L-AA. Иммунофлуоресцентное окрашивание на GFAP; линейка — 500 мкм; в — отсутствие дегенеративных изменений нейронов стриатума через 72 ч после введения L-AA. Иммунофлуоресцентное окрашивание на NeuN (красный) и GFAP (зеленый). Линейка — 200 мкм; г — иммунофлуоресцентное окрашивание (зеленый) на тирозингидроксилазу (нигростриатные дофаминергические окончания) в стриатуме на стороне введения L-AA. Ядра клеток докрашены DAPI. Линейка — 500 мкм. * — область повреждения, лишенная астроглии.
