CC BY
165DOI: 10.26442/2413-8460_2018.3.74-79
Современные международные и национальные рекомендации по выбору антибиотика и пробиотика в педиатрической практике
Н.И.Урсоваи
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского».
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 5
иursovan@mail.ш
Обсуждаются неблагоприятные лекарственные реакции на кишечный микробиоценоз избыточного применения антибактериальной терапии в связи с высокой распространенностью и потенциальной серьезностью ее исхода. Вследствие очевидной связи антибиотикоассоциированной диареи с изменением фекальной микрофлоры восстановление последней является целью терапевтического вмешательства. Поскольку пробиотические свойства являются штаммоспецифическими, рассматриваются результаты позитивного действия Lactobacillus rhamnosus GG. Нормобакт L содержит резистентный к антибиотикам штамм и может считаться препаратом выбора для сохранения и восстановления микробиоценозов при антибиотикотерапии. ключевые слова: антибиотики, пробиотики, антибиотикоассоциированная диарея, дети, Нормобакт L.
для цитирования: Урсова Н.И. Современные международные и национальные рекомендации по выбору антибиотика и пробиотика в педиатрической практике. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 3: 74-79. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.3.74-79
Review
Modern international and national recommendations for the selection of antibiotics and probiotics in pediatric practice
N.I.Ursova®
M.F.Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute. 129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2 eursovan@mail.ru
Abstract
Negative drug reactions of excessive use of antibacterial therapy are discussed in connection with the high prevalence and potential severity of its outcome in intestinal microbiocenosis. Due to the obvious connection of antibiotic-associated diarrhea with a change in the fecal microflora, the restoration of the latter is the goal of therapeutic intervention. Since the probiotic properties are strain-specific, the results of Lactobacillus rhamnosus GG Normobact L positive influence are examined. The said medication contains an antibiotic resistant strain and can be considered a drug of choice for the preservation and restoration of micro-biocenoses in antibiotic therapy.
Key words: antibiotics, probiotics, antibiotic-associated diarrhea, children, Normobact L.
For citation: Ursova N.I. Modern international and national recommendations for the selection of antibiotics and probiotics in pediatric practice. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 3: 74-79. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.3.74-79
Имеющийся на сегодняшний день опыт показал, что для большинства цивилизованных стран развивающаяся медицинская технология - ан-тибиотикотерапия - приобрела самостоятельное значение, высоковостребована и актуальна. Довольно давно был установлен приоритет антибиотиков в лечении различных инфекционных и воспалительных заболеваний. В настоящий момент он не подвергается сомнению, но при этом высвечивается множество проблем, с которыми сталкивается современное общество [1-5]. Например, систематическая подготовка научных данных по изучению системных антибиотиков широкого спектра действия выявила дополнительные медицинские риски для больных: возможность формирования антибиотикорезистентности, лекарственной аллергии, токсических осложнений, суперинфекции и патологических симбиозов кишечника [6-8].
Как в западноевропейских странах, так и в Российской Федерации растет осознание важности проблемы развития антимикробной резистентности, что отражено в резолюциях Генеральной Ассамблеи ООН, Всемирной ассамблеи здравоохранения и проекте документа Минздрава России «Стратегия предупреждения и преодоления устойчивости микроорганизмов и вредных организмов растений к лекарственным препаратам, химическим и биологическим средствам на период до 2030 года и дальнейшую перспективу» [9, 10]. Связано это с целым рядом обстоятельств. Во-первых, довольно давно была установлена прочная и прямая связь между первым применением антибиотиков и формированием устойчивости к ним, что по сути отра-
жает физиологическую реакцию микроорганизмов на возникшую угрозу. Во-вторых, огромное число исследований подтвердило селекцию лекарственно-устойчивых микроорганизмов при чрезмерном и нерациональном использовании антибиотиков. Понятно, что этот процесс, растянутый во времени, в конечном итоге приводит к нарушению предела стабильности, воспроизводимости и восприимчивости экосистемы кишечника [11-14].
Серьезное изучение последовательных механизмов возникающего микроэкологического дисбаланса и прочих нарушений в более длительной перспективе пока не завершено. Согласно ряду исследований в сфере нарушений, касающихся количества, распространения и типов фекальной микрофлоры у пациентов, получающих антибиотики, неконтролируемый дисбаланс однозначно ассоциирован с изменениями количественного анализа структуры фекального микробного пейзажа, который подтверждает антибиоти-коопосредованную индукцию дисбиоза [15-18]. Последний характеризуется значительным снижением концентрации естественных доминирующих групп бактерий со сдвигом распространенности множественно-устойчивых нетипичных штаммов. Более того, под воздействием антибиотиков зачастую происходят трансформации отдельных видов транзитор-ной флоры с наличием возникших факторов патоген-ности: увеличением адгезивности, высокой биохимической активностью и продукцией энтеротоксинов. Помимо этого доказано, что антибиотики вызывают четкие изменения физико-химического состава слизи-
N.I.Ursova / Pediatrics ^ирр1. ConsШum Medicum). 2018; 3: 74-79.
стого слоя вплоть до деструктуризации муцинов, при этом уменьшается толщина внешнего и внутреннего слоя слизи, повышается интестинальная проницаемость, возникает патологическая транслокация токсинов и кишечной аутофлоры в лимфу и системный кровоток. Впоследствии организм испытывает метаболический стресс с дальнейшим развитием метаболического дефицита, нарушением функциональной состоятельности межклеточных контактов эпителиального барьера со снижением его целостности и формированием повышенной восприимчивости к инфекциям [19] (рис. 1). Знание этого фактора (триггерного воздействия антибиотиков) очень важно для врача первичного звена, постоянно работающего с пациентом, потому что его роль по предупреждению данных патологических состояний переоценить невозможно. Тактической сложностью для специалиста любого профиля является тот факт, что к пациенту необходимо использовать персонифицированный подход, другими словами - индивидуализация терапии по-прежнему должна оставаться элементом врачевания каждого врача [20]. В соответствии с принятыми международными и национальными рекомендациями риски формирования побочных эффектов антибиотиков в отношении интестинальной микрофлоры можно минимизировать, используя некоторые технологические приемы с антибиотикорезистентными пробиотиками, пребиотиками и энтеросорбентами [21—23].
В настоящий момент у нас недостаточно накопленных научных данных по эпидемиологии, спектру клинических проявлений, патогенезу побочных эффектов на антибиотикотерапию у детей [24]. Однако ученые единодушно признают, что безопасность большинства общеупотребительных антибиотиков зависит от наличия обоснованных показаний к их назначению, выбранного класса, дозы, продолжительности лечения и использования современных оптимальных лекарственных форм с гарантированной высокой и стабильной биодоступностью. Такие четкие и понятные критерии, основанные на доказательной медицине (которая прочно укоренилась в европейском здравоохранении как идеология) рекомендованы альянсом клинических химиотерапевтов и микробиологов России «Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбу-латорно-поликлинической практике» [25].
Хочется подчеркнуть, что сегодня, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, любой нежелательный ответ организма на препарат, принимаемый в рекомендуемых дозах, может считаться неблагоприятной лекарственной реакцией. Основным потенциально побочным эффектом, связанным с приемом антибиотиков, является диарея, имеющая самостоятельные нозологические формы естественного течения: антибиотикоассоциированная (неинфекционная) диарея (ААД) и антибиотикоассоциирован-ный колит (острое инфекционное заболевание) с его крайним проявлением в виде фульминантного псевдо-мембранозного колита [26, 27]. Объективная статистика о частоте встречаемости ААД в детской популяции отсутствует, а те данные, которые приводятся, варьируют в широких пределах (11—40%). Имеющиеся сведения о клинической картине, анамнезе, лечении, исходах госпитализации детей с ААД довольно скудны и спорны [28]. Обзор эпидемиологической информации с выделением факторов повышенного риска анти-биотикоассоциированных состояний нельзя считать критическим, порой их сложно интерпретировать, потому что при описании клинических аспектов диареи, как правило, не учитываются фармакокинетические особенности препарата, разовая доза, длительность курса лечения, способ введения.
Современные данные дают основание предположить, что при развитии разных форм ААД внутрипро-светные и тканевые механизмы не обеспечивают кооперативное взаимодействие между собой, а следо-
рис. 1. общие последствия нерационального применения антибактериальных препаратов.
частные
Ослабление барьерных противоинфекционных функций
Изменения в экосистеме организма в целом, кишечника в частности (качественные и количественные)
I
Изменение состава слизистого слоя кишки
- \ интестинальной проницаемости — транслокация токсинов и кишечной аутофлоры в лимфу и системный кровоток
- Формирование повышенной восприимчивости к инфекциям
вательно, и целостность гистоархитектоники слизистой оболочки кишечника с ее устойчивостью к фактору агрессии. Дисрегуляция рассматриваемого механизма ассоциирована с уровнем собственных повреждающих эффектов антибиотиков (аллергические, токсические и фармакологические), метаболических и микробиологических изменений кишечника (расстройства моторики, энтерогепатическая дисфункция желчных кислот, избыточный рост потенциально патогенной флоры в тонкой и толстой кишке и др.), нарушений микроциркуляции и кровотока [29, 30]. При этом следует подчеркнуть, что в данной модели генеза ААД признается потенциальное значение фонового состояния пищеварительной системы (с физиологическими условиями или функциональными нарушениями), что в значительной мере и определяет благоприятный или неблагоприятный прогноз ААД.
Представлено множество работ, свидетельствующих о том, что большинство антибиотиков может быть ассоциировано с развитием ААД. Наибольший риск нежелательных последствий доказан в отношении пени-циллинов (5—10%), комбинации амоксициллина и кла-вулановой кислоты (10—25%), цефалоспоринов III поколения и клиндамицина (15—20%) [27, 31]. При этом оказалось, что клинически значимые негативные эффекты представлены у каждого антибиотика по-разному. В частности, пенициллины, проявляя негативные васкулярные эффекты, способны вызывать сегментарный колит; клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют перистальтику тонкой и толстой кишки; эритромицин, обладая биологической активностью в отношении мотилиновых рецепторов, ускоряет транзит; цефоперазон и цефтриаксон, выделяясь в просвет кишечника с желчью, запускают каскад реакций, приводя к появлению гастроинтестинальных симптомов с мальабсорбцией пищевых веществ; тетрациклины оказывают прямое токсическое повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [32].
Недавно полученные факты указывают на то, что при прямом неблагоприятном влиянии определенных антибиотиков в составе фекальной микробиоты может пострадать около 1 /3 видов комменсальных бактерий. Например, цефалоспорины значительно снижают концентрацию кишечных палочек, лактобацилл и бифи-добактерий. Под воздействием ампициллина происходят трансформации в сторону резкого уменьшения популяций кишечных палочек, энтерококков, лактоба-цилл, бифидобактерий и даже клостридий. Макролиды также снижают биоразнообразие кишечных бактерий, однако оно менее выражено по отношению к лактоба-циллам, бактероидам и фузобактериям [28]. Ранее считалось, что в микробиоте кишечника антибиотики вызывают временные нарушения, однако недавно полученные данные указывают на то, что дестабилизация системы микробиоценоза сохраняется в течение 4 нед, состав микробиоты частично восстанавливается в
популяционные
• Формирование устойчивости
к антибактериальным препаратам
• Селекция лекарственно-устойчивых микроорганизмов
Ре^г^. Соп5Нш|Т1 МеЛсит 2018 | N0. 3 75
Факторы риска развития ААд (по L.McFarland, 1998) [33]
Факторы, относящиеся к антибиотику Факторы, связанные с пациентом
Антибиотики широкого спектра действия:
• амоксициллин
• амоксициллин + клавулановая кислота
• цефалоспорины (II, III поколения)
•клиндамицин
Терапевтические режимы антибиотикотерапии: • длительные курсы • повторные курсы Количество принимаемых антибиотиков ААД в анамнезе Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта Сопутствующие тяжелые заболевания Иммунодефицит
Антибиотики, экскретируемые с желчью Госпитализация: • длительность • хирургическое лечение • инвазивные методы диагностики и лечения • зондовое энтеральное питание
течение 8 нед, при этом действия в длительной перспективе неизвестны [18].
В таблице систематизированы определяющие параметры факторов риска ААД, которые дают возможность клиницистам лучше понимать и объяснять индивидуальную вариабельность пациента.
Наиболее четкие доказательства причинно-следственной связи инфекционной ААД получены в отношении следующих патогенных микроорганизмов: Salmonella, Clostridium perfringens типа А, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca и, возможно Candida albicans [29, 30]. У здоровых лиц колонизации кишечника данными патогенами препятствует нормальная микрофлора, однако при ее нарушении под действием анти-биотикотерапии инфицирование может привести к клинически выраженной инфекции. Тяжесть заболевания будет зависеть от двух факторов: вирулентности микроорганизма и состояния иммунитета больного.
Участие нарушений кишечной микрофлоры в патогенезе ААД делает ее привлекательной мишенью для коммерческих пробиотических препаратов. При этом отсутствует единое мнение в отношении резистентности отобранных бактериальных штаммов к антибиотикам. В одних сообщениях подчеркивается высокая чувствительность лакто- и бифидобактерий к широкоспектор-ным антибиотикам (ампициллин, гентамицин, цефтри-аксон, амикацин, доксициклин, ципрофлоксацин, ри-фампицин) [34], в других показано, что прием лакто- и бифидосодержащего пробиотика, сахаромицетов может предотвратить снижение популяций кишечных комменсалов [28-33]. Приведенные доводы позволили сделать заключение о том, что одновременный прием антибиотиков с пробиотиками возможен. Для этого нужно учитывать чувствительность или резистентность пробиотических микроорганизмов к планируемым антибактериальным препаратам с обязательным учетом их безопасности, дозоспецифичности, возможности передачи генов устойчивости к антибиотикам другим членам микробного сообщества [13, 35].
Информация о клиническом эффекте пробиотиков в профилактике ААД, а также их возможности пролонгироваться на ранний и поздний период постдиарейной реабилитации широко освещена в литературе [36-39]. По результатам метаанализов отмечается выраженная польза от назначения пробиотиков, причем с доказанным целенаправленным модулированием состава фекальной микрофлоры [39]. К настоящему времени выполнен анализ обзора литературы о благоприятном действии пробиотиков, назначаемых совместно с антибиотиками, за период 1966-2011 гг. В центре внимания были перспективные пробиотические штаммы
(бактерий рода Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococ-cus, Streptococcus thermophiles), которые обеспечивали принципиально новую возможность предотвращать или снижать риск отдельных клинических форм ААД. При этом значимость возраста пациентов (дети, взрослые), класса антибиотика, их применения как отдельно (монотерапия), так и в сочетании (двух и более антибиотиков) в качестве факторов риска ААД не подтвердилась. Эти сведения хорошо согласуются с результатами исследований по антихеликобактерной терапии, где у детей и взрослых в качестве средств этиотроп-ного лечения использовались комбинации двух антибиотиков с одновременным назначением пробиоти-ков. Целесообразно обратить внимание клиницистов на эти факты, потому что они весьма значимы и помогают предвидеть исходы лечения [40].
Существует еще один метаанализ, включающий все опубликованные рандомизированные клинические исследования с 1966 по 2015 г., изучающие антиинфекционную направленность по отношению к C. difficile разных пробиотиков. Эти данные подтвердили положительные аспекты терапевтического действия данных препаратов в профилактике клинически выраженной клостридиозной инфекции при псевдомембра-нозном колите [41].
В 2015 г. были изданы результаты метаанализа 23 рандомизированных клинических исследований с участием около 4 тыс. пациентов. Среди сравниваемых пробиотических штаммов наиболее перспективными, демонстрирующими высокую эффективность в профилактике ААД определены Lactobacillus rhamnosus (LGG) и Saccharomyces boulardii. Защитный эффект данных пробиотиков характеризовался снижением риска развития гастроинтестинальных симптомов, нормализации баланса аэробно/анаэробных популяций кишечных микроорганизмов и отсутствием анти-биотикорезистентности фекальной микрофлоры [42].
В качестве практической иллюстрации к сказанному можно привести результаты исследования G.Zoppi и соавт. [43], которые изучали эффективность и воздействие на кишечный микробиоценоз 6 коммерческих пробиотических препаратов. Под наблюдением находились более 50 детей с инфекцией верхних дыхательных путей, получающих в качестве средства этиотроп-ной терапии цефтриаксон. Дополнительно были назначены пробиотики в виде лиофилизированных препаратов в пакетиках или капсулах. Использовались три моноштаммовых пробиотика: S. boulardii, Enterococcus faecium SF68 и L. rhamnosus GG. Среди мультиштаммо-вых (мультивидовых) пробиотиков исследовались: мультиштаммовый препарат, содержащий 3 разных штамма лактобацилл - L. rhamnosus GG + Lactobacillus acidophilus + Lactobacillus bifidus; мультивидовой препарат, содержащий 2 штамма 2 видов молочнокислых бактерий: Bifidobacterium bifidum + L. acidophilus и мультивидовой пробиотик под названием VSL#3, включающий бактерии в высокой концентрации, принадлежащие к 9 разным штаммам: Streptococcus thermophilus, E. faecium, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, L. acidophilus, Lactobacillusplanta-rum, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus. В соответствии с полученными данными назначение S. boulardii не приводило к восстановлению кишечного микробиоценоза. Лечение с использованием E. faecium SF68 не устраняло, а усугубляло существование дисбактериоза за счет увеличения количества анаэробных кокков. И только L. rhamnosus GG продемонстрировали высокую активность в отношении основных условно-патогенных микроорганизмов.
Штамм L. rhamnosus GG был протестирован при самых разных условиях в разных возрастных группах. Оказалось, что L. rhamnosus GG относится к высокоадгезивным штаммам с самой высокой способностью к колонизации, модифицирует иммунный ответ, состав бактериальной флоры кишечника, проявляет широкий
Критический возраст: <6 лет >65 лет
нормобакт l
LGG - природные нанотехнологии восстановлении микрофлоры и усилении иммунного ответа1
При ОРВИ и Гриппе:
© © ©
При вакцинации: 28 дней с начала вакцинации2
Для профилактики антибиотико-ассоциированной диареи: 14-21 день с момента начала приема антибиотиков3
Для усиления иммунного ответа: 21 день с момента начала болезни1
Дети от 1 месяца до 3 лет:
« 1 саше в день
Дети старше 3 лет и взрослые:
• 2 саше в день
1. Суржик А,В. «Влияние пробиотичесхой культуры Lactobacillus rhamnosus GG на иммунный ответ организма», Вопросы современной педиатрии 2009; 8 ;2; 54-58,
2. На пути к лучшему пониманию взаимодействия Lactobacillus rhamnasus GG и организма хозяина. Marijke Е Segers и Sarah Leb&er, https:/Vwww.n cbi, nlm.ni h. gov/pmc-'art dea'PMC4155824/
3. Современные доказательные данные эффективное!и применения Lactobacillus rftamnosus GG и Bifidobacterium lactis ВЬ-12 в педиатрической практике. Андреева И.В., НИИ антимикробной химиотерапии.
Ji
Г J
1 J
Li4
т
J
рис. 2. эффекты L. rhamnosus Св, нивелирующие негативные последствия применения антибиотиков.
спектр активности против условно-патогенных и патогенных микроорганизмов (рис. 2). В контексте этих многофакторных влияний хотелось бы выделить и практическую направленность: в результате терапевтического действия пробиотика за короткое время достигаются сбалансированность экосистемы кишечника, усиленная выработка антител, а также синтез вак-циноспецифических антител после вакцинации, сокращается количество случаев респираторных инфекций среди детей, ослабляются симптомы атопического дерматита, снижается риск развития кариеса. Медицинская практика и научные разработки побуждают предъявлять к пробиотикам все более высокие и дифференцированные требования. Имеется научная литература, указывающая на критерии отбора пробиотиче-ских штаммов: они должны иметь четкую биологическую, биохимическую и генетическую маркировку; обладать полезным воздействием на организм хозяина, подтвержденным лабораторными и клиническими исследованиями; обладать высокой способностью к адгезии и созданию колонизационного потенциала на слизистой оболочке кишечника; иметь ан-тибиотикоустойчивость хромосомной природы или отсутствие плазмид, несущих этот признак; обладать устойчивостью к воздействию стрессовых факторов (желудочный сок, желчные кислоты, панкреатический сок); при длительном использовании не вызывать побочных эффектов [44-46].
Нормобакт L - новый стандартизированный син-биотический препарат, удачный по соотношению эффективности, хорошей переносимости и невысокой номинальной стоимости. Состоит из консорциума пробиотического штамма (который по существующей согласованной номенклатуре микроорганизмов относится к L. rhamnosus GG) и олигофруктозы. Последняя считается олигомером, ферментируется в верхних отделах толстой кишки и представляет собой специальный фактор для функционирования сахаролитиче-ской кишечной флоры у детей [47, 48]. Ь. rhamnosus GG и олигофруктоза - взаимоусиливающие биологические элементы. Пробиотическое действие Ь ^атпо-sus GG обусловливает в его структуре ДНК иммуностимулирующих олигосахаридов, которые также инициируют восстановление кишечного микробиоценоза. С другой стороны, за счет широкого спектра ферментов, коферментов, аминокислот, пептидов, образующихся в процессе ферментации пребиотического ком-
понента, усиливается антагонистическая и биологическая активность L. rhamnosus GG. Одним из главных аргументов, который можно использовать при назначении Нормобакта L, являются представленные данные о конкретных положительных результатах лабораторных доклинических и клинических исследований штамма L. rhamnosus GG. В отношении L. rhamnosus GG имеется полное научное досье, обосновывающее дифференцированное управление микробными клетками индигенной микрофлоры [49-54]. Суммируя известные данные экспериментальных и клинических исследований, следует отметить, что на сегодняшний день определенным преимуществом L. rhamnosus GG являются доказанное направленное действие и сильное влияние данного штамма на экосистему как тонкого, так и толстого кишечника.
Литература/References
1. Marlies EJ, Hulsher L, Richard P et al. Antibiotic prescribing in hospitals: a social and behavioural scientific approach. Lancet Infect Dis 2010; 1 (4): 237-47.
2. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M; ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005; 365: 579-87.
3. Vander Stichele RH, Elseviers MM, Ferech M et al. Hospital consumption of antibiotics in 15 European countries: results of the ESAC Retrospective Data Collection (1997-2002). Antimicrob Chemother 2006; 58: 159-67.
4. Данные по потреблению противомикробных препаратов за 2011-2014 гг. Европейское бюро ВОЗ. http://www.who.int/mediacentre/2015/51028-WH0-Rus-sian-AMC-report-final.pdf / Dannye po potrebleniiu protivomikrobnykh prepara-tov za 2011-2014 gg. Evropeiskoe biuro VOZ. http://www.who.int/mediacentre/ 2015/51028-WH0-Russian-AMC-report-final.pdf [in Russian]
5. Бехтерева М.К., Волохова ОА., Вахнина А.В. Антибактериальная терапия инфекционных диарей у детей. https://www.Ivrach.ru/2013/08/15435777 / Bekh-tereva M.K., Volokhova O.A., Vakhnina A.V. Antibakterial'naia terapiia infektsion-nykh diarei u detei. https://www.Ivrach.ru/2013/08/15435777 [in Russian]
6. Tacconelli E. Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: 352-8.
7. Lopez-Lozano JM, Monnet DL, Yague A et al. Modelling and forecasting antimicrobial resistance and its dynamic relationship to antimicrobial use: a time series analysis. Int J Antimicrob Agents 2000; 14: 21-31.
8. Antibiotic resistance: Multi-country public awareness survey. World Health Organization. 2015. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s22245en/s22245en.pdf
9. Global action plan on antibiotic resistance//World Health Organization. 2015. http://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/global-action-plan/en
10. Проект Распоряжения Правительства Российской Федерации «Об утверждении Стратегии предупреждения и преодоления устойчивости микроорганизмов и вредных организмов растений к лекарственным препаратам, химиче-
N.I.Ursova / Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 3: 74-79.
ским и биологическим средствам на период до 2030 года и дальнейшую перспективу» (подготовлен Минздравом России 08.06.2017). http:/www.garant.ru/ products/ipo/prime/doc/56615311/#ixzz4m4H9f8Yy / Proekt Rasporiazheniia Pravitel'stva Rossiiskoi Federatsii "Ob utverzhdenii Strategii preduprezhdeniia i pre-odoleniia ustoichivosti mikroorganizmov i vrednykh organizmov rastenii k lekarst-vennym preparatam, khimicheskim i biologicheskim sredstvam na period do 2030 goda i dal'neishuiu perspektivu" (podgotovlen Minzdravom Rossii 08.06.2017). http:/www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/5661531 1 /#ixzz4m4H9f8Yy [in Russian]
11. Hand TW, Vujkovic-Cvijin I, Ridaura VK, Belkaid Y. Linking the Microbiota, Chronic Disease, and the Immune System. Trends Endocrinol Metab 2016; 27 (12): 831-43.
12. Correa-Oliveira R, Fachi JL, Vieira A et al. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin Transl Immunology 2016; 5 (4): e73.
13. Elinav E, Strowig T, Kau AL et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell 2011; 145 (5): 745-57.
14. Frantz AL, Rogier EW, Weber CR et al. Targeted deletion of MyD88 in intestinal epithelial cells results in compromised antibacterial immunity associated with downre-gulation of polymeric immunoglobulin receptor, mucin-2, and antibacterial peptides. Mucosal Immunol 2012; 5 (5): 501-12.
15. Rodriguez JM, Murphy K, Stanton C et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microb Ecol Health Dis 2015; 26: 26050. DOI: 10.3402/mehd.v26.26050
16. Manyaka P, Khafipour E, Ghia JE. External influence of early childhood establishment of gut microbiota and subsequent health implications. Frontiers Pediatrics 2014; 2: 109-24.
17. Scholtens P, Oozeer R, Martin R et al. The early settlers: intestinal microbiology in early life. Ann Rev Food Sci Technol 2012; 3: 425-7.
18. Bischoff S. Gut health: a new objective in medicine? BMC Med 2011; 9: 24.
19. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 2013; 341: 1237-439.
20. Gerritsen J, Smidt H, Rijkers GT, De Vos WM. Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics. Genes Nutr 2011; 6: 209-40.
21. Wopereis H, Oozeer R, Knipping K et al. The first thousand days-intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: 428-38.
22. Parfrey LW, Knight R. Spatial and temporal variability of the human microbiota. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (4): 8-11.
23. Guinane CM, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. Therap Adv Gastroente-rol 2013; 6: 295-308.
24. Smyth RM, Gargon E, Kirkham J et al. Adverse drug reactions in children a systematic review. PloS One 2012; 7 (3): e24061.
25. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Евразийские клинические рекомендации. Под ред. С.В.Яковлева, С.В.Сидоренко, В.В.Рафальского, Т.В.Спичак М., 2016. / Strategiia i taktika ratsional'nogo primeneniia antimikrobnykh sredstv v ambulatornoi prak-tike: Evraziiskie klinicheskie rekomendatsii. Pod red. S.V.Iakovleva, S.V.Sidorenko, V.V.Rafal'skogo, T.V.Spichak. M., 2016. [in Russian]
26. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB. Frequency of antibioticassociated diarrhea in 2462 antibiotic-treatad hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 4350.
27. Bartlett JG. Antibioticassociated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346 (5): 334339.
28. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37: 22-6.
29. Elstner CL, Lindsay AN, Book LS, Matsen JM. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhea in children. Pediatr Inf Dis 1983; 2: 364-6.
30. Surawicz CM. Probiotics, antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea in humans. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17: 775-83.
31. Chassany O, Michaux A, Bergmann JF. Drug-induced diarrhea. Drug Saf 2000; 22: 53-72.
32. Hogenauer C, Hammer H, Krejs G. Mechanisms and management of antibiotic associated diarrhea. Clin Inf Dis 1998; 27: 702-10.
33. McFarland LV. Facteurs de risque de la diarrhea associee aux antibiotiques. Une revue de la litterature. Ann Med Interne 1998; 149: 261-6.
34. Wilcox MH, Mooney L, Bendall R et al. A case-control study of community-acquired Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 388-96.
35. Nerandzic MM, Pultz MJ, Donskey CJ. Examination of potential mechanisms to explain the association between proton pump inhibitors and Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4133-7.
36. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ 2006; 175 (4): 377-83.
37. Johnston BC, Supina AL, Ospina M et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: CD004827.
38. D'Souza AL, Rajkumar C, Cooke J et al. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
39. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006; 149 (3): 367-72.
40. Videlock EJ, Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35 (12): 1355-69.
41. Lau SC, Chamberlain RS. Proboitics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis. Intern J General Med 2016; 22 (9): 27-37.
42. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J et al. Probiotics for the prevention of pediatrics antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2015: 12: CD004827.
43. Zoppi G, Cinquetti M, Benini A et al. Modulation of the intestinal ecosystem by pro-biotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr Ther Res 2001; 62: 418-35.
44. Vesikari T, Uhari M, Renko M et al. Impact and effectiveness of RotaTeqR vaccine based on 3 years of surveillance following introduction of rotavirus immunization program in Finland. Pediatr Infect Dis J 2013; 32 (12): 1365-73.
45. Quigley MA, Kelly YJ, Sacker A. Breastfeeding and hospitalization for diarrheal and respiratory infection in the United Kingdom Millennium Cohort Study. Pediatrics 2007; 119: 837-42.
46. Guarino A, Albano F, Ashkenazi Sh et al. European Society for Paediatric Gastroen-terology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroeteritis in Children in Europe. J Ped Gastroenterol Nutrition 2008; 46: 81-184.
47. Roberfroid MB. Prebiotics: the concept revisited. J Nutr 2007; 137 (3): 830-7.
48. Roberfroid M, Robertson D. Effect of inulin and oligofructose on health and well-being. Brit J Nutr 2005; 9 (1): 1-27.
49. Horvath A, Dziechciarz P, Szayewska H. Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in functional gastrointestinal disoders associated with abdominal pain in childhood. Alimentary Pharmacol Ther 2013; 3: 1302-10.
50. Hojsak I, Snovak N, Abdovic S et al. Lactobacillus GG in the prevention og gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend care centers a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Clin Nutr 2010; 29 (3): 312-6.
51. Kianifar H, Jafari SA, Kiani M et al. Probiotic for irritable bower syndrome in pediatrics patients a randomized controlled clinical trial. Electron Physician 2015; 7 (5): 1255-60.
52. Derrien M, van Hylckama Vieg JET. Fate, activity, and impact of ingested bacteria within the human gut microbiota. Trends Microbiol 2015; 23 (6): 354-66.
53. Sanders ME. Impact of probiotics on colonizing microbiota of the gut. J Clin Ga-stroenterol 2011; 45 (3): S115-S119.
54. Martens U, Enck P, Zieseniss P. Probiotic treatment of irritable bowel syndrome in children. Ger Med Sci 2010; 8: 1-15.
Сведения об авторе
урсова наталия игоревна - д-р мед. наук, проф., рук. педиатрической клиники, зав. каф. педиатрии ФУВ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского». E-mail: ursovan@mail.ru
Pediatrics. Consilium Medicum 2018 | NO. 3 79
