CC BY
287
Современные методы местной терапии хронического цистита у детей
А.В. Филипов, О.Л. Чугунова, Е.В. Мелёхина, М.Б. Сагалович
Current methods of local therapy for chronic cystitis in children
A.V. Filipov, O.L. Chugunova, E.V. Melekhina, M.B. Sagalovich
Российский государственный медицинский университет; Российская детская клиническая больница, Москва
Статья посвящена комплексному подходу в лечении хронического цистита у детей. Дается обоснование необходимости инсталляций мочевого пузыря. Описывается собственная методика комплексной терапии хронического цистита с использованием инсталляций пасты энтеросгель в сочетании с уроантисептиками.
Ключевые слова: дети, хронический цистит, лечение, комплексная терапия, инстилляции мочевого пузыря.
The paper deals with a comprehensive approach to treating chronic cystitis in children. It provides evidence for a need for urinary bladder instillations. The authors' procedure for complex therapy of chronic cystitis, by using enterosgel paste instillations in combination with urological antiseptics, is described.
Key words: children, chronic cystitis, treatment, complex therapy, urinary bladder instillations.
Опасность хронического цистита у детей заключается не только в его рецидивирующем течении даже при условии адекватной комплексной терапии, но и в возможности развития пиелонефрита вследствие восходящей инфекции [1, 2]. Проблема рациональной терапии этой патологии обусловлена широкой распространенностью заболевания — от 29,9 до 83,3% детей, имеющих урологическую патологию [1, 3]. Практически всегда страдают девочки [4].
Цистит большинством авторов определяется как воспалительное заболевание стенки мочевого пузыря. Считается, что при остром цистите преимущественно поражаются слизистый и подслизи-стый слои, тогда как хронический воспалительный процесс затрагивает и более глубокий мышечный слой. Критерием хронического течения является либо сам факт возникновения периодических обострений воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря без учета их количества, либо наличие 2 обострений в год и более [5].
Причины развития хронического цистита у детей достаточно интенсивно дискутируются в литературе. Многие авторы видят их в наличии структурных, морфологических и функциональных изменений со стороны мочевого пузыря [6,
© Коллектив авторов, 2008
Ros Vestn Perinatal Pediat 2008; 3:77-82
Адрес для корреспонденции: 123001 Москва, ул. Садовая-Кудрин-
ская,д.15
7]. Бактериальная обсемененность является лишь предпосылкой к развитию хронического воспалительного процесса [8]. Однако до настоящего времени большинство исследователей признают наличие бактерий в диагностически значимом титре основным фактором, вызывающим неспецифическое воспаление мочевого пузыря. Выделяют в основном три пути инфицирования мочевого пузыря: гематогенный, лимфогенный и восходящий.
Лечение детей с хроническим циститом должно быть комплексным, индивидуальным, этиологически и патогенетически обоснованным и предусматривать общее и местное воздействие. На сегодняшний день врачами-педиатрами, нефрологами и урологами, особенно зарубежными [9, 10], отдается предпочтение массивной и длительной системной антибактериальной терапии хронического цистита. Зачастую это приводит к развитию аллергических реакций, а также «воспитанию» резистентной флоры.
Антибактериальная терапия при обострении хронического цистита проводится до полной нормализации анализов мочи. Выбор антибиотика основывается на данных микробиологического исследования мочи и чувствительности бактерий к препарату. Однако иногда при выраженных ди-зурических явлениях в момент обострения хронического цистита необходимо назначение антибактериальной терапии эмпирически, до получения данных посева мочи на флору. При цистите целесообразно использование пероральных антимикроб-
ных препаратов, выводящихся преимущественно через почки и создающих максимальную концентрацию в моче. Выбор антибактериальных препаратов определяется тяжестью состояния больного, его возрастом и характером течения цистита.
К основным лекарственным средствам, применяемым для профилактики рецидивов инфекции мочевой системы, в том числе циститов, относят производные 5-нитрофурана, производные оксихинолина, амоксициллин и ко-тримоксазол. На территории Российской Федерации наиболее часто применяют производные 5-нитрофурана — фурадонин (нитрофурантоин), фуразидин. Ни-трофурантоин (фурадонин) чаще применяется у взрослых, чем у детей, и более популярен в странах Восточной Европы. Он наиболее активен в кислой среде. Это макролитическая форма, которая достаточно медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Фурагин представляет собой соединение, недостаточно всасывающееся в желудочно-кишечном тракте, что приводит к неполной растворимости и побочным эффектам со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, срыгивания). Всасывание фурагина зависит от приема пищи: до еды максимальная концентрация в моче создается через 6 ч, после еды — через 2 ч.
Фурамаг — комбинация калиевой соли фурази-дина с магния карбонатом в соотношении 1:1, разработанная в Институте органического синтеза АН Латвии. Магния карбонат основной препятствует превращению калиевой соли фуразидина в кислой среде желудка в плохо растворимый фурагин и обеспечивает в тонкой кишке более полное всасывание препарата в виде хорошо растворимой калиевой соли, что обеспечивает в 2,5 раза большую биодоступность фурамага по сравнению с фураги-ном. Поэтому концентрации в моче после приема фурамага в среднем в 3 раза превышают концентрации после приема фурагина. Сравнительные клинические исследования эффективности фура-гина и фурамага при инфекции мочевой системы у детей, включая хронические циститы, показали, что при использовании фурамага отмечается тенденция к более низкой частоте рецидивов инфекции мочевой системы по сравнению с группой детей, получавших фурагин [11]. При этом нежелательные явления в виде желудочно-кишечных расстройств чаще проявлялись при использовании фурагина, чем фурамага. Данное обстоятельство обосновывает целесообразность использования фурамага в комплексном лечении хронических циститов у детей.
Антибактериальные препараты, введенные пе-рорально или парентерально, санируют мочу от бактерий, находящихся в просвете мочевого пузы-
ря, однако не достигают пула микроорганизмов, расположенных пристеночно под прикрытием гли-кокаликса эпителия. Это обусловлено несколькими обстоятельствами. Во-первых, доставка лекарственных препаратов через системный кровоток к покровному эпителию мочевого пузыря не происходит, так как кровеносные сосуды не проникают в эпителий. Во-вторых, взаимодействие лекарства из полости мочевого пузыря напрямую с уротели-ем также невозможно в связи с тем, что последний покрыт слоем гликокаликса, защищающим его от агрессивного действия мочи. Вышеперечисленные факторы создают необходимость местной терапии (инстилляций мочевого пузыря) при хроническом цистите.
В настоящее время существует достаточно много вариантов внутрипузырной терапии хронического цистита. Подобное разнообразие связано с отсутствием стойкого клинического эффекта от какого-либо из предложенных методов, достаточно высокой токсичностью вводимых препаратов (диоксидин, хлоргексидин), болезненностью при введении (соли серебра, хлоргексидин), а также отсутствием действия на пристеночный пул микроорганизмов.
Цель работы: разработать схему комплексной терапии различных вариантов хронического цистита у детей. Задачи работы:
1) изучить этиологическую структуру хронического цистита у детей;
2) разработать состав для инстилляций мочевого пузыря, обладающий высокой терапевтической активностью, минимально возможной токсичностью и болезненностью при введении;
3) оценить эффективность применения сорбента энтеросгель в комплексной терапии хронического цистита у детей.
Характеристика детей и методы исследования
В отделении нефрологии Российской детской клинической больницы (РДКБ) нами проведено обследование и лечение 163 девочек в возрасте 4—16 лет, страдающих хроническим циститом. Продолжительность заболевания детей до госпитализации в РДКБ составляла от 2 до 5 лет. Течение хронического цистита характеризовалось торпидностью к проводимой в стационарах по месту жительства терапии, включавшей как прием пероральных антибактериальных препаратов, так и местное введение противомикробных, иммуномодулирующих и гормональных средств.
Обследование осуществлялось по стандартному плану, включающему клинический и биохимический анализы крови, общий и биохимический анализы мочи с определением антикристаллобразу-
Филипов А.В. и соавт. Современные методы местной терапии хронического цистита у детей
Таблица 1. Характер поражения слизистой мочевого пузыря (цистоскопия) в обеих группах
Характер поражения
Группа больных катаральный буллезный гранулярный
абс. % абс. % абс. %
1-я («=119) 3 3 44 37 72 60
2-я («=44) 1 2 19 43 24 55
Всего («=163) 4 2 63 39 96 59
ющей способности, посев мочи на флору с определением титра выделенных микроорганизмов и чувствительности к уроантисептикам, анализ мочи по Зимницкому, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря, функциональное исследование мочевого пузыря, цистографию, цистоскопию.
Комплексная терапия хронического цистита у детей включала ежедневную однократную ин-стилляцию мочевого пузыря перед процедурой физиотерапии в объеме 40 мл; токи УВЧ на область проекции мочевого пузыря №10 — 14 на курс. По показаниям в зависимости от выраженности лей-коцитурии назначалась терапия уроантисептика-ми и/или системными антибиотиками.
Для повышения концентрации местного уро-антисептика на поверхности эпителия мочевого пузыря в качестве носителя мы использовали гидрогель метилкремниевой кислоты (энтеросгель), который является высокоселективным сорбентом, выводящим токсичные вещества (продукты распада микроорганизмов и эндотоксины), бактерии и вирусы. В литературе описано внутриполостное введение энтеросгеля в гинекологии, оториноларингологии и гнойной хирургии с положительным результатом [12]. Однако работ по применению энтеросгеля для лечения хронического цистита нам не встречалось.
Дети были разделены на группы в зависимости от проводимой внутрипузырной терапии. 1-ю группу составили 119 девочек, получавших в качестве внутрипузырной терапии пасту энтеросгель
20 мл с 1% раствором диоксидина 20 мл №10 — 14 на курс [13]. Во 2-ю группу включены 44 пациентки, которым были проведены инстилляции мочевого пузыря только 1% раствором диоксидина (40 мл на одно введение) тем же курсом.
Всем пациенткам 1-й группы, у которых была выявлена хроническая вирусная инфекция, ин-стилляции мочевого пузыря проводились пастой энтеросгель 20 мл и 0,05% водным раствором хлор-гексидина 20 мл №10 — 14 на курс. Изменения в лечении были связаны с тем, что у этих детей ранее проводимая внутрипузырная терапия была с недостаточным клинико-лабораторным эффектом. Учитывая, что у препарата хлоргексидин имеется противовирусный эффект, нам представляется оправданным добавление его к инстилляту. Дополнительно всем больным этой группы во время инстилляций вводили человеческий рекомби-нантный интерферон альфа^ в виде ректальных свечей (виферон) в возрастной дозе 2 раза в день (на курс №20), а в промежутках между курсами ин-стилляций — циклоферон в возрастной дозировке по схеме (индуктор эндогенного интерферона).
Группы были сопоставимы по возрасту, длительности и тяжести течения заболевания. В ходе проведения цистоскопического исследования до начала терапии были определены эндоскопические варианты хронического цистита, представленные в табл. 1.
Лейкоцитурия по данным общих анализов мочи до начала лечения во всех группах варьировала в
Таблица 2. Лейкоцитурия в общем анализе мочи до начала терапии
Выраженность лейкоцитурии
Группа больных минимальная умеренная массивная
абс. % абс. % абс. %
1-я («=119) 12 10 17 14 90 76
2-я («=44) 12 27 6 14 26 59
Всего («=163)
24
15
23
14
116
71
достаточно широких пределах: от минимальной (до 30 лейкоцитов в поле зрения) до массивной (все поля зрения). Такие широкие колебания лейкоци-турии позволили выделить в каждой из групп три подгруппы: с минимальной (от 10 до 30 лейкоцитов в поле зрения), умеренной (от 30 до 100 лейкоцитов в поле зрения) и массивной (более 100 лейкоцитов в поле зрения) лейкоцитурией. Как видно из табл. 2, в большинстве случаев до начала лечения мы наблюдали массивную лейкоцитурию (в 1-й группе — у 76% детей, во 2-й группе — у 59%).
По данным бактериологического исследования мочи до начала лечения преимущественно высевалась E.coli — у 48% больных. В других случаях имел место рост Enterococcus faecalis — в 13%, ß-гемоли-тического стрептококка группы В — в 4%, Klebsiella pneumoniae — в 9% и различных микробных ассоциаций — в 26%. Стерильные посевы мочи до начала терапии наблюдались нами достаточно редко (в 5% случаев), так как терапия уроантисептиками и системными антибиотиками, проводимая детям по месту жительства, не приносила стойкого эффекта (маркер — появление лейкоцитурии после отмены препарата на 1—2-й неделе).
Шести девочкам с гранулярным хроническим циститом проведена биопсия гранул слизистой оболочки мочевого пузыря. При световой микроскопии в полученном материале помимо признаков хронического воспаления обнаружена лимфо-плазмоцитарная инфильтрация. На электронной микроскопии биоптатов в уротелии были найдены внутриядерные включения, похожие на крупные вирусы. Исследование проведено в Институте трансплантологии и искусственных органов (А.В. Суханов, 2005).
Тринадцати пациентам с упорно рецидивирующим течением хронического цистита (у 10 — гранулярный хронический цистит, у 3 — буллезный) проведено обследование, направленное на обнаружение вирусов простого герпеса типов 1 и 2 и цитомегаловируса. Оно включало выявление ДНК вирусов методом полимеразной цепной реакции в крови, слюне, моче и биоптате мочевого пузыря (8 девочек), серологическое исследование сывороток крови методом иммуноферментного анализа с качественным определением анти-IgM и количественным анти-IgG к вышеуказанным вирусам.
У 5 из 10 девочек с гранулярным хроническим циститом отмечалось превышение концентрации анти-IgG к вирусу простого герпеса типа 1 на порядок от верхней границы нормы. Остальные 5 детей также имели превышение концентрации анти-IgG к цитомегаловирусу на порядок от верхней границы нормы. У одной из этих пациенток выделялся цитомегаловирус с мочой. Другие тесты были отрицательными. У 3 девочек с буллез-
ным циститом все результаты были в пределах допустимых значений.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех детей 1-й группы после проведенного курса лейкоцитурия снижалась до минимальной или вовсе исчезала, за исключением одной девочки с обострением, возникшим после цистоскопии. Среди детей, обследованных на наличие вирусов, анализ мочи нормализовался у всех. Во 2-й группе у 6 из 44 пациенток терапия не дала положительного эффекта. У остальных детей лейкоцитурия также снизилась до минимальной или исчезла. Анализируя сроки исчезновения лейкоцитурии при различных эндоскопических вариантах хронического цистита, мы констатировали лучшие результаты в 1-й группе, чем во 2-й.
Исчезновение лейкоцитурии при буллезном хроническом цистите в 1-й и 2-й группах происходило на 7,55+0,87 и 15,67+2,65 сут, при гранулярном — на 6,5+1,44 и 12,22+3,01 сут соответственно. У детей, обследованных на выявление вирусов (гранулярный хронический цистит), нормализация мочи была достигнута на 6,6+2,96 сут (р<0,05). Таким образом, при проведении внутрипузырной терапии с использованием препарата энтеросгель клинико-лабораторная ремиссия наступала на 6—8 дней раньше, чем при инсталляциях только 1% раствором диоксидина. У детей, страдающих гранулярным хроническим циститом, не было достоверной разницы при использовании различных растворов (диоксидин, хлоргексидин) с пастой энтеросгель. Однако применение хлоргексидина является более обоснованным с этиологической точки зрения, так как антисептик хлоргексидин оказывает противовирусное действие.
Гранулярный хронический цистит, вероятно, является вирус-ассоциированным заболеванием. Однако это требует дальнейшего изучения.
В целом нормализация количества лейкоцитов в моче происходила в 1-й группе за 7,14+1,42 сут (р<0,05), в то время как во 2-й группе — за 14,32+3,7 сут (р<0,05). Различия достоверны (р<0,05).
После проведения курса инстилляций посевы мочи в основной 1-й группе были стерильными в 97% наблюдений, а во 2-й группе (сравнения) — в 60%. В остальных случаях мы наблюдали смену флоры или уменьшение количества высевающихся колоний бактерий.
ВЫВОДЫ
1. Основным бактериологическим агентом при
хроническом цистите является кишечная палочка. Вирусы группы герпеса также могут
1# ШШ Форма
Уникальный
Ф Нитрофуран в капсулах
двухкомпонентный состав
| фурамагбОмг
| риВАМАСиМ.сарв^
I «Э
3. Новые Факты
ф Быстрый эффект Ф Удобство и безопасность
применения Ф Одна упаковка на курс лечения
удо ^^ашшпШ ииаилилг
фуразидина калиевая соль с магнием карбонатом основным 1:1
«£/ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Инфекции мочевыводящих путей (острые и хронические циститы, уретриты, пиелонефриты). Для профилактики инфекционных осложнений при урологических операциях. Применяется при инфекциях ЖКТ, гинекологических инфекциях и в комплексном лечении гнойно-септических заболеваний (сепсис, перитонит, холецистит и др.).
>2/ СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:
Фурамаг принимают после еды по 50-100 мг (1-2 капсулы) 3 раза в день. Курс лечения 5-10 дней. При необходимости после 10-15 дневного перерыва курс лечения повторяют.
Представительство АО «ОЛАЙНФАРМ» в России: 115193, г. Москва, 7-я Кожуховская ул., д. 20 www.olainfarm.ru
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: чг1
Повышенная чувствительность к нит-рофуранам, тяжелые нарушения функции почек, беременность и период лактации.
ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ:
Очень редко наблюдаются характерные для других нитрофуранов головная боль, тошнота, рвота, невриты, потеря аппетита, аллергические реакции. Обычно быстро устраняются антигистаминными средствами, отмены препарата не требуют.
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ У ДЕТЕЙ:
О От 1 года до 6-ти лет -
5 мг/кг веса в сутки в два приема О От 6-ти лет до 12-ти -
по одной капсуле(50мг) 2 раза в сутки О От 12-ти лет и старше -
по одной капсуле(50мг) 3 раза в сутки
«У
иметь этиологическую значимость в развитии гранулярного цистита у детей.
2. Целесообразно проводить комплексную терапию хронического цистита с использованием как системного, так и местного воздействия (например, с использованием комплексного препарата фурамаг).
3. Применение сорбента энтеросгель в комплексной терапии хронического цистита у детей приводит к более быстрому наступлению клинико-лабораторной ремиссии по сравнению с детьми, получавшими стандартную терапию диоксиди-ном.
4. Учитывая данные вирусологического исследования, у больных с гранулярным хроническим циститом целесообразно использование хлор-гексидина в составе инстиллята совместно с пастой энтеросгель.
5. Введение пасты энтеросгель в качестве носителя для местно применяемых антибиотиков и антисептиков позволяет снизить в 2 раза концентрацию последних и, следовательно, уменьшить токсическое и раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря, присущую препаратам диоксидин, хлоргексидин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Голигорский С.Д. Циститы. Кишинев: Государственное издательство Молдавии 1958; 78.
2. Shaeffer A.J. New concepts in the pathogenesis of urinary tract infections. Urol Clin Norph Am 2002; 29: 1: 241— 250.
3. Возианов А.Ф., Майданик В.Г., Бидный В.Г., Багдасаро-ва И.В. Основы нефрологии детского возраста. Киев: Книга плюс 2002; 347.
4. Ешмухамбетов С.Н. Лечение хронического цистита и его осложнений у детей. Урол и нефрол 1978; 3: 23— 26.
5. Даниленко В.Р. Хронические циститы (литературный обзор). Урол и нефрол 1995; 4: 49—53.
6. Яцык П.К., Ахмедов Ю.М., Шарков С.М., Зоркин С.Н. Этиология, патогенез и лечение циститов у детей. Рукопись деп. в ЦНМБ 1992; 22.
7. Ешмухамбетов С.Н. Лечение хронического цистита и его осложнений у детей. Урол и нефрол 1978; 3: 17— 20.
8. Гужвина И.И. Местные факторы защиты при острых заболеваниях органов мочеотделения у детей: Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. Томск 1994; 21.
9. Alos J.I. Epidemiology and etiology of urinary tract infections in the community. Antimicrobial susceptibility of the main pathogens and clinical significance of resistance. En-ferm Infecc Microbiol Clin 2005; 23: Suppl 4: 3—8.
10. Vallano A, Rodriguez D., Barcelo M.E. et al. Antimicrobial susceptibility of uropathogens and outcome following antibiotic treatment for urinary tract infections in primary health care. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 7: 418—425.
11. Шатохина О.В. Сравнительная эффективность про-тиворецидивной терапии фурагином и фурамагом при инфекции мочевой системы у детей. Вестн педиат фармакол и нутрициол 2006; 6: 10—14.
12. Сборник работ по применению препарата энтеросгель в медицине (часть 4). М: Силма 2002; 48.
13. Чугунова О.Л., Мелёхина Е.В., Филипов А.В. и др. Способ лечения хронического цистита у детей. Патент на изобретение № 2270678 от 27 февраля 2006 г.
Поступила 18.02.08
