CC BY
69
ОБЗОРЫ
© З. Б. МАХАЛДИАНИ, З. И. САТИНБАЕВ, 2011 УДК 616.12-008.318-08
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ВРОЖДЕННОГО СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА д-т
З. Б. Махалдиани, З. И. Сатинбаев*
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.
РАМН, Москва
Врожденный синдром удлиненного интервала Q—T (LQTS) — это наследственное заболевание, которое характеризуется удлинением интервала Q—T на ЭКГ и полиморфной желудочковой тахикардией (ЖТ) типа «пируэт», или «torsade de pointes» [16], что приводит к тяжелым сердечным событиям, таким как синкопе и внезапная сердечная смерть (ВСС). Выявляют несколько форм врожденного LQTS, обусловленных мутациями в генах, ответственных за структуру и функцию калиевых, натриевых и кальциевых каналов мембраны кардиомиоцитов и расположенных на хромосомах 3, 4, 7, 11, 12, 17 и 21. Генотип-фенотипические корреляции в клинических и экспериментальных исследованиях были подробно исследованы при LQT1—LQT3, (число больных с этими формами составляет более 90% всех пациентов с LQTS), что позволяет проводить стратификацию риска и эффективное лечение пациентов.
У пациентов с LQTS тяжелые сердечные события возникают чаще всего во время физических упражнений или психического напряжения, однако иногда происходят в состоянии покоя и во время сна [13].
После 1995 г., когда были определены первые два гена, ответственные за LQTS, молекулярногенетическими исследованиями были выявлены 12 форм врожденного LQTS [24]. Мутации в генах KCNQ1 и KCNE1, кодирующих а- и в-субъединицы медленных калиевых (К) каналов и соответственно обеспечивающих медленный компонент калиевого тока фазы реполяризации (IKs), лежат в основе первого типа LQTS (LQT1) и пятого типа LQTS (LQT5) [14]. Мутации в генах KCNH2 и KCNE2, кодирующих а- и в-субъединицы быстрых калиевых каналов (IKr), отвечают за развитие второго (LQT2) и шестого (LQT6) типов LQTS [2]. Мутации в гене
Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия)
8СЫ5А, кодирующем структуру а-субъединицы Ка-каналов (1Ка), обеспечивающих натриевый (Ка) ток фазы реполяризации, вызывают третий тип ьдтБ (ьдтз) [23].
Мутации в гене КСШ2, кодирующем а-субъе-диницы быстрых калиевых каналов (1Кг), лежат в основе седьмого типа ЬрТБ (ЬрТ7) [11]. Мутации в АМК2, кодирующем анкирин-В, приводят к внутриклеточной перегрузке кардиомиоцитов кальцием, что лежит в основе четвертого типа ЬрТБ (ЬрТ4) [7]. Мутации в САСМА1С, ответственном за структуру кальциевых каналов Ь-типа (1Са-Ь), лежат в основе восьмого типа ЬрТБ (ЬрТ8), сопровождающегося врожденными пороками сердца, синдактилией, иммунной недостаточностью и аутизмом [22].
По крайней мере, многие случаи синдрома внезапной сердечной смерти (ВСС) у детей обусловлены врожденными формами ЬрТБ [4], и мутации в гене 8СЫ5А составляют большую их часть [24]. При всех генетических формах ЬрТБ тормозится выход К из клетки (1К8, 1Кг) или увеличивается ток Ка и Са внутрь кардиомиоцитов (1Ка, 1Са-Ь), удлиняется потенциал действия и соответственно увеличивается длительность интервала 0—Т. Тем не менее лишь в 50—70% случаев могут быть идентифицированы мутации генов, тогда как в остальных 30—50% случаев невозможно провести достоверное генотипирование.
Среди больных со всеми 12 формами ЬрТБ пациенты с ЬрТ1 и ЬрТ2 составляют по 40% от общего числа генотипированных пациентов и встречаются чаще всего. Пациенты с ЬрТ3 составляют около 10% от всех генотипированных пациентов. В целом больные с ЬрТ1—ЬрТ3 составляют более 90% от больных с ЬрТБ, и в данных группах была подробно исследована генотип-фенотипическая корреляция [12].
‘Адрес для переписки: e-mail: zamir82@yahoo.com
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2011
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2011
Электрокардиографические характеристики
Электрические токи, протекающие с обеих сторон от миокарда, определяют морфологию и продолжительность зубца Т на ЭКГ, особенно отчетливо в левых грудных отведениях (У4—Уб), которые отражают потенциал свободной стенки ЛЖ [21]. При нормальных условиях реполяризация кардио-миоцитов в эпикарде происходит раньше и совпадает с пиком нормального зубца T(Tpeak), в то время как реполяризация в миокарде совпадает с окончанием зубца T(Tend). Реполяризация в эндокарде обычно происходит между реполяризацией в эпикарде и в миокарде. Мутации генов, кодирующих ионные каналы мембраны кардиомиоцитов, приводят к изменению интервала Q—T и морфологии зубца Т.
Равномерно расширенный зубец T чаще наблюдается при LQT1, тогда как низкие амплитуды зубцов Т с зазубренными или раздвоенными конфигурациями видны более часто при LQT2. Пациенты с LQT3 характеризуются продолжительным изоэлектрическим сегментом S—T [8]. Тем не менее исключения присутствуют при всех трех генотипах, а форма зубца T изменяется со временем у одного и того же пациента с конкретной мутацией. Характерные изменения морфологии зубца T появляются после нагрузочного теста на беговой дорожке или после введения катехоламинов у пациентов с LQT1 и LQT2 [19].
Никаких конкретных особенностей зубцов Т не было выявлено у пациентов с LQT5 и LQT6. Такая аномалия, как двухфазный зубец Т после длительной паузы при LQT2, обычно наблюдается и в LQT4 [7]. Расширенная волна U, отделенная от зубца Т, и частые желудочковые экстрасистолы являются особенностями ЭКГ при LQT7 [11]. Фармакологические модели LQTS показали, что разное время реполяризации в эпикардиальных, миокардиальных и эндокардиальных клетках наблюдается в результате мутации в каждом гене, отвечающем за характерную морфологию зубца Т при LQT1—LQT3 и, вероятно, при других генотипах [11].
Специфические триггеры для сердечных событий
Клинические данные дают возможность предположить, что для каждого генотипа имеются конкретные триггеры, приводящие к сердечным событиям. P. J. Schwartz и соавт. проанализировали данные международного реестра LQTS и сообщили, что при LQT1 сердечные события чаще всего происходят во время физических упражнений (62%) и лишь в редких случаях во время сна и отдыха (3%) [17]. Плавание является самым частым триггером для LQT1 [17]. В отличие от LQT1, сердечные со-
бытия при ЬрТ3 главным образом происходят во время сна и отдыха (39%). При ЬрТ2 сердечные события происходят одинаково часто во время физических упражнений (13%) и во время сна и отдыха (15%) [17]. Что еще более важно, внезапный звуковой раздражитель (телефон, будильник, сирена скорой помощи и т. д.) является самым частым триггером при ЬрТ2 [17].
Женщины с ЬрТ2 более, чем с другими формами ЬрТБ, подвержены сердечным событиям в послеродовом периоде [6]. Упражнения или психический стресс часто вызывают желудочковые аритмии у пациентов с ЬрТ4 [7]. У пациентов с ЬрТ7 гипокалиемия часто вызывает желудочковую тахикардию, а также периодический паралич [11]. Информация о специфических триггерах может позволить врачам заботиться о своих пациентах с ЬрТБ более эффективно. Более строго должны быть ограничены физические нагрузки у пациентов с ЬрТ1, например плавание или дайвинг. Пациентам с ЬрТ2 следует рекомендовать избегать шумы, например от будильника и телефона. При дефектах в каналах 1К8, наблюдаемых при ЬрТ1, нарушается процесс укорочения потенциала действия (ПД) и 0-Т, что приводит к постоянному и парадоксальному удлинению интервала 0-Т при симпатической стимуляции.
В модели ЬрТ1 изопротеренол удлиняет интервал 0-Т и ПД в клетках миокарда, что может объяснить выраженную чувствительность у пациентов с ЬрТ1 к симпатической стимуляции. В модели ЬрТ2 изопротеренол первоначально продлевает, а затем сокращает интервал 0-Т, что часто наблюдается после испуга. В модели ЬрТ3 изо-протеренол производит стойкое укорочение интервала 0-Т и ПД, поэтому сердечные события происходят более часто во время сна и отдыха, когда симпатический тонус низкий.
Польза провокационного тестирования
В клинических исследованиях были также показаны различные ответы желудочковой реполяризации на симпатическую стимуляцию у пациентов с разными генотипами ЬрТБ [24]. Для подтверждения клинического диагноза у пациентов с латентным ЬрТБ используются пробы с физической нагрузкой (на бегущей дорожке или на велоэргометре) и адреналиновая проба для определения изменений интервала 0-Т и индекса Треак/ТепЛ. Адреналин значительно удлиняет интервал 0-Тс (корригированный 0-Т), и его наиболее выраженный эффект у пациентов с ЬрТ1 наступает при максимальной ЧСС (через 1—2 мин после начала болюсного введения); интервал 0-Т остается удлиненным на протяжении периода устойчивого эффекта адреналина (3—5 мин).
У пациентов с LQT2 интервал Q—Tc также удлиняется при максимальном эффекте адреналина (в момент болюсного введения), но возвращается почти к исходному значению в стадии стабильного эффекта адреналина. С другой стороны, в момент максимального эффекта адреналина Q—Tc удлиняется в меньшей степени при LQT3, чем при LQT1 или LQT2, и возвращается к исходному значению в стадии стабильного эффекта адреналина [20]. Различный ответ Q—Tc на болюсное введение адреналина объясняет взаимосвязь триггеров, вызывающих аритмии, и генотипа пациентов (LQT1—LQT3) [17]. Таким образом, можно выявить скрытый тип LQTS [20]. Основываясь на вышеуказанных клинических и экспериментальных данных, адреналиновый тест у пациентов с LQTS может помочь поставить предварительный диагноз генотипической формы синдрома (LQT1- LQT3) [17].
Генотип-специфическое клиническое течение
У пациентов с LQT1 и LQT2 наблюдается более высокая частота сердечных событий, чем у пациентов с LQT3 [17]. Вместе с тем летальность от сердечных осложнений выше у пациентов с LQT3. Пациенты-мужчины обычно раньше переносят первые сердечные события, чем пациенты женского пола [17]. Следует отметить, что многие первые сердечные события у мужчин, особенно с LQT1, происходят до 15 лет, в то время как женщины могут испытать первые сердечные события после 20 лет [17]. Эти данные позволяют предположить, что у мужчин с LQT1 требуется строгое ограничение физических упражнений в возрасте до 15 лет, но меньше ограничений после 15 лет. Совсем недавно была разработана стратификация риска в зависимости от возраста, пола и интервала Q—Tc [12].
Например, только пациенты с LQT1 и LQT2 и только мужчины с LQT3, у которых длительность интервала Q—Tc равна 500 мс и более, относятся к группе высокого риска, однако существуют исключения. Эмпирически считают, что в-блокато-ры и строгое ограничение физических упражнений наиболее эффективны для пациентов с врожденными формами LQTS [9]. Однако в-блокаторы, как известно, эффективны не у всех пациентов с LQTS. Прямая связь между мутациями в генах ионных каналов и формами LQTS сделала возможным появление генотипически обусловленного лечения для каждой формы LQTS.
В 1995 г. P. J. Schwartz и соавт. первыми сообщили о возможности генотип-специфического лечения. Они показали, что блокаторы натриевых каналов (мексилетин) являются гораздо более эффективными в укорочении интервала Q—T у пациентов с LQT3, чем с LQT2. Предварительные клинические исследования позволили предположить, что суще-
ствует возможность проведения генотип-специ-фической терапии на основе укорочения интервала 0-Т [17]. Однако укорочение интервала 0-Т не отражает эффективность генотип-специфической терапии в снижении риска аритмических событий или ВСС.
Лечение пациентов с LQTS ЩТБ 1-го типа
Первой линией лечения пациентов с ЬОТБ, еще до того, как стал известен генетический скрининг, были в-блокаторы. Клинические данные из международного реестра ЬОТБ подтверждают, что в-бло-каторы чаще подавляют эпизоды синкопе и ВСС у пациентов с Ь0Т1 (81%), чем с Ь0Т2 (59%) или Ь0Т3 (50%). Также были изучены результаты действия в-блокаторов на пациентов с ЬОТБ в Италии, и были получены те же результаты. Экспериментальные данные показывают, что пропранолол полностью подавляет эффекты изопротеренола [9].
Мексилетин блокирует медленные натриевые каналы и тем самым сокращает интервал 0-Т у пациентов с Ь0Т3 [21]. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что мексилетин укорачивает ПД и подавляет развитие полиморфной желудочковой тахикардии [21]. Это в основном связано с большим содержанием медленных каналов 1Ка в миокарде, чем в эпикарде и эндокарде. Таким образом, мексилетин может рассматриваться в качестве дополнения к в-блокато-рам в терапии пациентов с Ь0Т1.
Известно, что верапамил, относящийся к бло-каторам медленных кальциевых каналов, укорачивает интервал 0-Т и подавляет ранние постдеполяризации, индуцируемые введением адреналина. Недавние экспериментальные исследования также показали эффективность верапамила в укорочении интервала 0-Т и потенциала действия, а также в профилактике полиморфных ЖТ при сочетании врожденного и приобретенного Ь0Т1 и Ь0Т2. Верапамил также может быть использован в комбинированной терапии ЬОТБ.
Никорандил, доступный для использования в Японии и некоторых европейских странах, при внутривенном введении способен укорачивать ад-реналининдуцированное удлинение интервала 0-Т и индекса Треак/Тепф подавлять полиморфные ЖТ у пациентов с Ь0Т1 и Ь0Т2. Однако проспективных клинических данных об эффективности верапамила или никорандила недостаточно. Кроме того, данные препараты без сочетания с в-блокаторами показали неудовлетворительную эффективность [19].
Кардиостимуляторы могут быть использованы у многих пациентов с ЬОТБ, но их эффективность
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2011
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2011
в большей степени будет выражена у пациентов с Ь0Т3 и другими формами ЬОТБ с выраженной брадикардией.
Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилля-торы (ИКД) показаны пациентам с ЬОТБ, которые перенесли остановку сердца и у которых, несмотря на проводимую терапию, есть повторяющиеся эпизоды синкопе, независимо от генотипа [26].
В настоящее время подтверждена высокая эффективность левосторонней десимпатизации сердца в экспериментальных и клинических исследованиях [1]. Данная процедура особенно эффективна у пациентов с ЬОТБ, поддающихся лечению в-блокаторами [25]. В связи с тем, что наиболее чувствительны к симпатической стимуляции пациенты с Ь0Т1, у данной категории больных наиболее эффективна именно левосторонняя десимпатизация сердца [5].
LQTS 2-го типа
Несмотря на то что антиадренергическая энтеральная терапия в-блокаторами у пациентов с Ь0Т2 сопровождается более высокой частотой рецидивов, чем у пациентов с Ь0Т1, совместная фармакологическая терапия мексилетином и в-блокаторами чаще требуется у пациентов с Ь0Т2.
Так как при Ь0Т2 наблюдается мутация гена, кодирующего быстрые калиевые каналы, то можно предположить, что увеличение внеклеточной концентрации калия поможет избежать удлинения интервала 0-Т и возникновения полиморфной ЖТ. В клинической практике повышение концентрации калия в плазме крови улучшает прогноз у больных с дефектом быстрых калиевых каналов. Длительный пероральный прием препаратов калия также дал положительные результаты у таких больных. Внутривенная инфузия препаратов калия дает хорошие результаты в подавлении полиморфной ЖТ.
В экспериментальных условиях удалось выявить агенты, влияющие на мутации гена КСМИ2, кодирующего быстрые калиевые каналы. Эти фармакологические агенты могут представлять в будущем новый эффективный подход в лечении больных с Ь0Т2.
При ЬОТБ могут быть паузозависимые удлинения интервала 0-Т с дальнейшим развитием полиморфной ЖТ. Данные случаи чаще наблюдаются у пациентов с Ь0Т2 по сравнению с другими формами ЬОТБ. Таким образом, постоянная электрокардиостимуляция совместно с препаратами калия может иметь терапевтическую ценность в предотвращении желудочковой тахикардии у данной категории пациентов.
Рекомендации по ИКД аналогичны таковым при Ь0Т1 [27].
LQTS 3-го типа
Предварительные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют об эффективности блокаторов натриевых каналов IB (мексилетин) и IC класса (флекаинид) [21].
J. B. Benhorin и соавт. сообщили об эффективности флекаинида в сокращении интервала Q—T у пациентов с LQT3 с конкретной мутацией (D1790G) в SCN5A. Однако флекаинид вызвал эле-вацию сегмента ST (как при синдроме Бругада) в отведении V2 на ЭКГ у некоторых пациентов с LQT3. Таким образом, прием флекаинида не показан пациентам с LQT3 за исключением пациентов с этой конкретной мутацией SCN5A [3].
P. J. Schwartz и соавт. указали на высокую эффективность кардиостимуляции у больных с LQT3 по сравнению с другими формами LQTS, так как у данной категории больных сердечные события происходят во время брадикардии (во время сна) [18].
ИКД должны применяться чаще у пациентов с LQT3 в связи с тем, что летальность среди этих больных выше, чем при других формах LQTS [27].
LQTS 4-8-го типов
Генотип-специфическую терапию пациентов LQTS 4-8-го типов разработать сложно из-за очень малого числа пациентов. Данной категории больных рекомендуются в-блокаторы, но лучше использовать ИКД, особенно у больных, рефрактерных к терапии и с повторяющимися полиморфными ЖТ. Мутации в KCNE1 и KCNE2 при LQT5 и LQT6 несут ответственность за дефекты быстрых и медленных калиевых каналов соответственно, поэтому терапия, используемая для пациентов с LQT1 и LQT2, может быть применена и к этим больным.
Возможности терапии при мутациях конкретных участков гена
На сегодняшний день известно более 300 различных мутаций, связанных с восемью формами LQTS (в основном они относятся к LQT1-LQT3). Структура каждого ионного канала и их функции в настоящее время известны. Известны также некоторые участки генов, отвечающие за структуру ионных каналов. В 2002 г. A. J. Moss и соавт. показали пациентов с LQT2, имеющих мутации в разных участках гена и разную степень риска развития аритмий [10]. Что касается LQT1, то клинических различий из-за мутации в разных участках KCNQ1 не наблюдается. Ранее было выявлено, что конкретные мутации (R555C), расположенные в С-концевой области гена KCNQ1, связаны с менее серьезными явлениями, чем расположенные в трансмембранной области.
Результаты изучения чувствительности к сим- 11.
патической стимуляции на беговой дорожке у пациентов LQT1 с мутацией в трансмембранной 12.
и С-концевой области в гене KCNQ1 свидетельствуют о том, что пациенты с мутацией в трансмембранной области имеют более удлиненный интервал Q—Tc и индекс Tpeak/Tend, а также более частые сердечные осложнения, чем при мутации в С-кон-цевой области гена. Кроме того, Q—Tc и индекс Tpeak/Tend более заметно увеличились после физической нагрузки у пациентов с мутацией гена в трансмембранной области [10].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия, Л. А. Результаты торакоскопической левосторон-
ней десимпатизации сердца для лечения врожденного синдрома удлиненного интервала Q—T (экспериментам- 18.
ное исследование) / Л. А. Бокерия, З. Б. Махалдиани,
А. А. Ахобеков, З. И. Сатинбаев // Анналы аритмологии. —
2011. — № 1. — С. 30—34.
2. Abbott, G. W. MiRP1 forms IKpotassium channelswith HERG and is associated with cardiac arrhythmia /G. W. Abbott,
M. E Buck et al. // Cell. — 1999. — Vol. 97. — P. 175—187.
3. Benhorin, J. Effects of flecainide in patients with new SCN5A 20.
mutation: mutation-specific therapy for long Q—T syndrome? /
J. Benhorin, R. Taub, M. Goldmit et al. // Circulation. —
2000. — Vol. 101. — P. 1698—1706.
4. Cao, J. M. Nerve sprouting and sudden cardiac death /
J. M. Cao, L. S. Chen, B. H. KenKnight et al. // Circ. Res. —
2000. — Vol. 86. — P. 816—821.
5. Hu, D. Left cardiac sympathetic denervation via thoracoscope
to treat long Q—T syndrome / D. Hu, C. Li, J. Wang et al. // J. 22
Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 10. — P. 184—190.
6. Khositseth, A. Identification of a common genetic substrate
underlying postpartum cardiac events in congenital long Q—T 23.
syndrome / A. Khositseth // Heart Rhythm. — 2004. — Vol. 1. —
P. 60—64.
7. Mohler, P. J. Ankyrin-B mutation causes type 4 long Q—T car- 24.
diac arrhythmia and sudden cardiac death / P. J. Mohler et al. //
Nature. — 2003. — Vol. 421. — P. 634—649.
8. Moss, A. J. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of 25.
the hereditary long Q—T syndrome / A. J. Moss // Circulation. —
1995. — Vol. 92. — P. 29—34.
9. Moss, A. J. Effectiveness and limitations of blocker therapy 26.
in congenital long Q—T syndrome / A. J. Moss, W. Zareba,
W. J. Hall et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 616—623.
10. Moss, A. J. Increased risk of arrhythmic events in long Q—Tsyn- 27.
drome with mutations in the pore region of the human ether-ago-go-related gene potassium channel / A. J. Moss // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 94—99.
Plaster, N. M. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome / N. M. Plaster et al. // Cell. — 2001. — Vol. 105. — P. 511—519. Priori, S. G. Risk stratification in the long Q—T syndrome / S. G. Priori, P. J. Schwartz, C. Napolitano et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 1866—1874.
Priori, S. G. Task force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology / S. G. Priori, E. Aliot // Eur. Heart J. —
2001. — Vol. 22. — P. 1374—1450.
Sanguinetti, M. C. Coassembly of KvLQT1 and minK (IsK) proteins to form cardiac IKs potassium channel / M. C. Sanguinetti et al. // Nature. — 1996. — Vol. 384. — P. 80—83. Schulze-Bahr, E. Long Q—T syndrome and life threatening arrhythmia in a newborn: molecular diagnosis and treatment response / E. Schulze-Bahr // Heart. — 2004. — \Ы. 90. — P. 13—16.
Schwartz, P. J. Diagnostic criteria for the long Q—T syndrome: an update / P. J. Schwartz, A. J. Moss, G. M. Vincent et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 88. — P. 782—784.
Schwartz, P. J. Genotype-phenotype correlation in the long Q—T syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias / P. J. Schwartz, S. G. Priori, C. Spazzolini et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 89—95.
Schwartz, P. J. The long Q—T syndrome / P. J. Schwartz,
S. G. Priori, C. Napolitano // Cardiac Electrophysiol. — 2000. — Vol. 3. — P. 597—615.
Shimizu, W. Differential effects of beta-adrenergic agonists and antagonists in LQT1, LQT2 and LQT3 models of the long Q—T syndrome / W. Shimizu // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 35. — P. 778— 786.
Shimizu, W. Epinephrine unmasks latent mutation carriers with LQT1 form of congenital long Q—T syndrome / W. Shimizu // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41. — P. 33—42.
Shimizu, W. Sodium channel block with mexiletine is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing torsade de pointes in LQT2 and LQT3 models of the long Q—T syndrome / W. Shimizu // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 238—247.
Splawski, I. Calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism / I. Splawski et al. // Cell. — 2004. — Vol. 119. — P. 19—31.
Splawski, I. Variant of SCN5A sodium channel implicated in risk of cardiac arrhythmia / I. Splawski // Science. — 2002. — Vol. 297. — P. 1333—1336.
Vincent, G. M. The molecular genetics of the long Q—T syndrome: genes causing fainting and sudden death / G. M. Vincent // Ann. Rev. Med. — 1998. — Vol. 49. — P. 263—274.
Wang, L. X. Left cardiac sympathetic denervation as the first-line therapy for congenital long Q—T syndrome / L. X. Wang // Med. Hypotheses. — 2003. — Vol. 63. — P. 438—441.
Wilde, A. M. Is there a role for implantable cardioverter defibrillators in long Q—T syndrome? / A. M. Wilde // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2002. — Vol. 13. — P. 110—113.
Zareba, W. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long Q—T syndrome patients / W. Zareba, A. J. Moss, J. P. Daubert et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2003. — Vol. 14. — P. 337—341.
Поступила 28.11.2011
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 2, 2011
