CC BY
111
Координаты для связи с авторами: Телицын Павел Николаевич - канд. мед. наук, врач травматолог-ортопед высшей категории КГБУЗ «Городская больница № 2», тел. +7-962-286-20-01, e-mail: telicyn.pavel@mail.ru; Жила Николай Григорьевич - д-р мед. наук, профессор кафедры хирургических болезней детского возраста ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, тел. 8-(812)-416-52-69, е-mail: spb@grma.ru.
□□□
УДК 616-006.6-08 С.В. Волков1, Т.В. Каткова', А.А. Жилина1, И.В. Жилин2
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ
'Читинская государственная медицинская академия, 672090, ул. Горького, 39а, тел. 8-(3022)-35-43-24;
2Краевая клиническая больница № 1, 672038, ул. Коханского, 7, тел. 8-(3022)-72-02-71, г. Чита
Резюме
Обзор посвящен основным методам системного лечения больных с метастатическим поражением костей опухолями различной локализации. Проведен анализ исследований, целью которых явилась оценка эффективности терапии больных с костными метастазами различными методиками. Рассмотрена роль современной лекарственной терапии как фактора, увеличивающего общую выживаемость, уменьшающего болевой синдром, сдерживающего дальнейшее распространение метастазов.
Ключевые слова: метастазы, кости, лечение.
S.V. Volkov1, T.V. Kayukova1, A.A. Zilina1, IV. Zhilin2 MODERN METHODS OF TREATMENT OF BONE METASTASES
'Chita state medical academy;
2Regional Clinical Hospital № 1, Chita
Summary
The review deals with the basic methods of systemic treatment of patients with metastatic bone tumors of various localization. We analyzed artiles, the purpose of which was to evaluate the effectiveness of therapy in patients with bone metastases from the variety of techniques. We have studied the role of modern drug therapy as a factor that increases the overall survival, reduces pain, restraining the further spread of metastases.
Key words: metastases, bone, treatment.
Современное лечение костных метастазов доста- Группа ученых (Большакова С.А., и соавторы 2012 г.) точно разнообразно и включает: радиочастотную абля- в собственном исследовании оценили динамику изме-цию, хирургические методы (при наличии единичных нения болевого синдрома в зависимости от режимов лу-очагов), химио-, гормоно-, радионуклидную, лучевую чевой терапии, от протяженности опухолевого пораже-терапию - и требует междисциплинарного подхода. ния [2]. Установлено, что при разных режимах лучевой Пациенты с метастазами в кости при надлежащей ме- терапии происходит уменьшение болевого синдрома, дицинской помощи могут иметь достаточную продол- а чем больше протяженность поражения, тем меньше жительность и высокое качество их жизни [15]. уровень полной регрессии болевого синдрома [2].
Наиболее частые локализации костных метаста- Муфазалов Ф.Ф. и соавторы (2011 г.) наблюдали 78 зов: поясничный, грудной отделы позвоночника, кости пациентов с метастатическим поражением костей [8]. таза; реже метастазы встречаются в шейном отделе по- В результате было выявлено, что проведенная дистан-звоночника, плечевой кости [7]. ционная гамма - терапия позволила во всех случаях
Клинически метастазы проявляют себя болевым эффективно купировать полностью либо значительно синдромом, патологическими переломами, компрес- уменьшить выраженность болевого синдрома, досто-сией спинного мозга, гиперкальциемией, которые зна- верно повысить показатели физической активности чительно ухудшают качество жизни больных и в ряде пациентов, продолжительности их непрерывного ноч-случаев могут создавать угрозу жизни [7]. Более 100 ного сна, уменьшить дозы ненаркотических анальге-лет в лечении этого тяжелого контингента больных тиков или полностью отказаться от фармакотерапии применяют лучевую терапию (ЛТ) [9]. хронической боли.
Результаты некоторых исследований указывают на Известно, что магнитные поля, как и вихревое маг-увеличение эффективности лечения при комбинации нитное поле (ВМП), используются в купировании бо-облучения с введением бисфосфонатов [9, 2]. левого синдрома у онкологических больных [1].
В 2014 г. опубликованы наблюдения больных с болезненными костными метастазами рака молочной железы (РМЖ). Эффект лечебного действия сохранялся в основном, в первые 8-12 недель, а в некоторых случаях в течение 20 недель наблюдения [1].
Наряду с использованием лучевой терапии, вихревого магнитного поля в лечении костных метастазов прочно зарекомендовала себя системная терапия костных метастазов. Последняя может обладать прямым (химиотерапия, гормонотерапия, остеотропные изотопы) и непрямым (бисфосфонаты и кальцитонин) действием [7].
Развитие рака предстательной железы связывают с гормональными изменениями у мужчин, в частности с изменением уровня тестостерона [17].
Turanli S., et al. (2013 г.) провели ретроспективный анализ, в котором определяли эффективность сочетания химиотерапии и гормонотерапии у больных с рецептор-положительным раком молочной железы в постменопаузе с изолированными метастазами в кости. Оказалось, что гормональную терапию по-прежнему можно рассматривать как идеальный вид лечения у больных раком молочной железы в постменопаузе с метастазами в кости [19].
Среди препаратов непрямого действия хорошие результаты показали препараты группы бисфосфонатов (БФ) - первые остеомодифицирующие агенты. Бис-фосфонаты уменьшают остеолитическую активность остеокластов и стимулируют естественную гибель -аппоптоз [10]. В исследовании Ганова Д.И. и соавторов (2014 г) 47 пациентов с диагнозом «рак предстательной железы с метастазами в кости», получили препарат Золедроновая кислота (Резорба) отечественного производства [4]. Подобные исследования проводились Кулиевой И.Э. и соавторами (2012 г.): в исследование было включено 60 пациентов с метастатическим раком простаты [6]. В обоих исследованиях Золедроновая кислота (Резорба) показала положительные результаты (купирование костных метастатических болей, сдерживание появления новых метастазов в кости) с отсутствием выраженных побочных реакций.
Проведено исследование в РОНЦ им. Н.Н. Бло-хина, в которое были включены 43 пациента, получивших 206 введений ЗК. При анализе установлено: отсутствие влияния сывороточного уровня ПСА на активность опухолевого процесса, замедление разрушения и размягчения костной ткани, уменьшение активности опухолевого процесса в костной ткани, уменьшение интенсивности болевого синдрома на 80 % по сравнению с исходным значением [10].
Благодаря развитию биотехнологий был получен Деносумаб - первый остеомодифицирующий препарат с принципиально новым механизмом действия. В 2010 г. А. Lipton [7] предоставил результаты интегрального анализа 3 рандомизированных клинических исследований III фазы, выполненных по единому дизайну. Всего было включено 5 726 больных, имевших один или более метастазов в костях. Установлено, Деносумаб не уступает ЗК по задержке времени до первого скелетного осложнения на фоне лечения, снижая риск при всех видах опухолей на 17 %. В период лечения Деносумабом отмечено
достоверно более значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с контролем (р<0,01). По результатам интегрального анализа, время без про-грессирования и общая выживаемость в группах не различались [7].
В одном из трех исследований, включенных в интегральный анализ, принимали участие пациенты с солидными опухолями, (кроме РМЖ и рака простаты) [16]. В этом случае была показана одинаковая эффективность ЗК и Деносумаба, безоговорочных преимуществ последнего не выявлено. Напротив, подтверждена не меньшая эффективность Деносумаба при многих злокачественных опухолях, а также его преимущества по сравнению с ЗК в профилактике костных осложнений и улучшении качества жизни пациентов при раке молочной, предстательной желез и раке легкого [8]. Уже в 2012 г учеными (Yonese J., et а1.) опубликованы данные 3 клинических исследований Деносумаба у больных раком простаты [20].
Первое исследование [20] было проведено для оценки влияния Деносумаба на метастатическое поражение костей и переломов у мужчин, получающих антиандрогенную терапию. Вторая работа [20] посвящена сравнению Деносумаба и Золедроновой кислоты для профилактики синдрома костной резорбции у мужчин с костными метастазами после кастрации. Третье - оценивало использование Деносумаба для предотвращения метастазирования или разрушения кости после кастрации без метастазов в кости [20].
В первом исследовании у 734 пациентов, которые получили Деносумаб, наблюдалось снижение частоты новых переломов позвонков за 36 месяцев (1,5 % против 3,9 % в группе плацебо) [20].
Во втором исследовании приняли участие 1904 пациента. Проявления гипокальциемии выявлено в обеих группах, хотя больше в группе Деносумаба (13 %), чем в группе Золедроновой кислоты (6 %; р<0,0001), что свидетельствовало о снижении деструкции кости [20]. Учитывая показатель достоверности, Деносумаб и Золедроновая кислота в равной степени могут быть использованы для предотвращения развития синдрома костной резорбции и лечения мужчин с костными метастазами при раке простаты.
Третье - слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследовании проведено на 1 432 пациентах. В группе с Деносумабом увеличились выживаемость, в среднем, на 4,2 месяца по сравнению с плацебо, задержка времени до первого костного метастаза. Тем не менее, общая выживаемость не отличалась между группами. У 33 (5 %) пациентов на Де-носумабе произошло развитие остеонекроза челюсти (нет на плацебо) и у 12 (2 %) пациентов на Деносумабе произошло развитие гипокальциемия (<1 % в группе плацебо) [20].
Установлено, что золедроновая кислота обладает потенциальной способностью вызывать почечную недостаточность, и, следовательно, требует, чтобы функции почек контролировались и регулировались, особенно у пациентов, которые часто имеют одну функционирующую почку. В противоположность этому, Деносумаб не обладает нефротоксичностью и становится ключевым терапевтическим вариантом для лечения костных метастазов рака [20].
Smith M.R. и соавторы установили, что у мужчин с раком предстательной железы, Деносумаб значительно продлевает жизнь без метастазов в кости, откладывая время их появления [18].
Таким образом, Деносумаб является новым и привлекательным вариантом для лечения костных метастазов [20].
В России зарегистрирован Сунитиниб для лечения больных раком почки в августе 2007 года, а в 2012 году включён в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов (Распоряжение Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. № 2199). Сунитиниб ингиби-рует рецепторы различных тирозинкиназ (более 80), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. В ретроспективном исследовании пациентов с костными метастазами почечно-клеточной карциномы выявлено увеличение выживаемости без прогрессирования при одновременном использовании бисфосфонатов и Су-нитиниба [13]. По данным Christian S., et al. выявлено, что основываясь на люминесцентных визуализациях областей опухоли, Сунитиниб ингибирует рост опухоли. Иммуногистохимический анализ показал сопутствующее уменьшение количества кровеносных сосудов опухоли. Полученные результаты свидетельствуют о том, что Сунитиниб может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения костных метастазов, но в качестве единственного агента он не эффективен. Поэтому наиболее благоприятна комбинированная терапия с другими цитостатиками [12].
Говоря о других направлениях в лечении костных метастазов, необходимо отметить, что в последнее десятилетие в медицинскую практику внедрены методы системной радионуклидной терапии метастазов в кости с использованием различных препаратов, что позволяет не только купировать болевой синдром, но и приостанавливать прогрессирование заболевания. Результаты их применения дают основание считать перспективным развитие в ядерной медицине направления по лечению костных метастатических поражений с помощью системной радионуклидной терапии [5].
В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов используются радиофармпрепараты на основе фосфора - P32, стронция - Sr89, самария - Sm153, рения - Re186, рения - Re188, иттрия -Y90, олова - Sn117m.
Терапия самарием-оксабифором (153Sm) позволяет достигнуть стойкого подавления болевого синдрома. Клинически значимая эффективность (полный + выраженный + частичный эффект) при раке молочной железы через 1, 3 и 6 мес. 80,5 % 76,5 %, 64,1 %, соответственно, при раке предстательной железы - 81,7 %, 76,9 %, и 61,8 %, соответственно. Препарат неэффективен у больных раком легкого. В США 153Sm-EDTMP в настоящее время является одним из наиболее распространенных радиофармацевтических препаратов (РФП) применяемых для паллиативного лечения костных метастазов [5].
В России завершены доклинические исследования по применению для паллиативной терапии костных метастазов РФП, представляющего собой комплекс рения-188 с золедроновой кислотой [3]. Полученные результаты дают основание говорить о перспективности применения РФП 188Re-золедроновая кислота для терапии метастатических поражений скелета [3].
Препарат «Ксофиго» (Радий223-дихлорид) перспективен для лечения костных метастазов при кастра-ционно-резистентном раке предстательной железы. По результатам клинических испытаний (921 пациент) препарат способствует увеличению общей средней выживаемости, зафиксировано значительно меньшее количество серьезных побочных эффектов [14].
В одном из наблюдений [11] было обследовано и пролечено 93 больных с множественными метастазами в кости скелета, получающих комбинированную терапию Зометой. Результаты исследования показали, что отмечался наиболее быстрый и более выраженный анальгезирующий эффект [11].
Оказание качественной медицинской помощи больным с метастатическим поражением костей -весьма сложная задача. Ученые постоянно пытаются найти наиболее эффективный метод лечения, проводя все новые клинические исследования, прорабатывая огромное количество медицинской документации. В настоящее время существует возможность применения различных вариантов противоопухолевых лечебных мероприятий, которые определяются индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, однако, поиск идеальной схемы лечения метастатического поражения костной ткани пока продолжается.
Литература
1. Бахмутский Н.Г., Порханов В.А., Василенко И.Н. Объективный эффект лечения болезненных костных метастазов рака молочной железы с использованием вихревого магнитного поля // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 629-632.
2. Большакова С.А., Хмелевский Е.В., Добровольская Н.Ю., Бычков Ю.М. Изменение болевого синдрома при проведении лучевой терапии и введении бисфос-фонатов у пациенток с метастатическим поражением костей при раке молочной железы // Журнал Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2012. - Т. 4, № 12. - С. 84-85.
3. Волознев Л.В., Клементьева О.Е., Корсунский В.Н. и др. Экспериментальная оценка функциональной пригодности радиофармацевтического препарата
188ге-золедроновая кислота // Молекулярная медицина. - 2013. - Т. 2. - С. 42-45.
4. Ганов Д.И., Варламов С.А., Лазарев А.Ф. Опыт применения отечественного препарата Резорба в лечении костных метастазов рака предстательной железы // Медицинский алфавит. - 2014. - № 8. - С. 57 - 58.
5. Каприн А.Д., Костин А.А., Леонтьев А.В., Лазутина Т.Н., Пылова И.В., Душакова Л.В. Возможности системной радионуклидной терапии в паллиативном лечении больных с метастатическим поражением костей // Исследования и практика в медицине. - 2014. -Т. 1, № 1. - С. 57-61.
6. Кулиева И.э., Карпенко Т.Д., Горбунова В.А. Опыт применения резорбы (золедроновой кислоты) при лечении костных метастазов рака легкого // эф-
фективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. - 2012. - № 2. - С. 31-34.
7. Новиков Г.А., Чиссов В.И., Модников О.П. Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным: в 3 т. Т. 1. - М., 2004. - 656 с.
8. Мазнюк Л.В. Современные подходы к системному лекарственному лечению метастазов в кости злокачественных опухолей // Фарматека. - 2013. - № 17. -С. 15-19.
9. Муфазалов Ф.Ф., Мухаметханова Э.Р., Ште-фан А.Ю. Тотальное облучение аксиального скелета и костей таза в паллиативной терапии диссеминирован-ного рака предстательной железы // Медицинский вестник башкортостана. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 184-185.
10. Павлов А.Ю., Иванов С.А., Гафанов Р.А., Фа-стовец С.В. Опыт применения резорбы в лечении больных раком предстательной железы с метастазами в костях скелета // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 3. - С. 51.
11. Расулова Н.В., Любшин В.И., Арыбжанов Д.Т., Крылов В.В., Ходжибеков М.Х. Оптимизация комбинированного лечения больных с метастазами в кости с использованием зометы и самария-153 оксабифора // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. -№ 2. - С. 57-59.
12. Christian S., Dirk B., Sascha B., Ann-Christin L., Daniel L., Sigrid H., Frank R., Holger K., Claus G., Walter J., Sanjay T. Preclinical evaluation of Sunitinib as a single agent in the prophylactic setting in a mouse model of bone metastases // BMC Cancer. - 2013. - № 13. - С. 1-9.
13. Keizman D., Ish-Shalom M., Pili R., Hammers H., Eisenberger M.A., Sinibaldi V, Boursi B., Maimon N.,
Gottfried M., Hayat H., et al. Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate, progression free survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma // Eur. J. Cancer. -
2012. - № 48. - C. 1031-1037.
14. Kluetz P.G., Pierce W., Maher V E., et al. Radium Ra 223 dichloride injection: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary // Clinical Cancer Research. - 2014. - № 20. - C 9-14.
15. Razaq W. Bone Targeted Therapies for Bone Metastasis in Breast Cancer // Journal of Clinical Medicine. -
2013. - № 2. - C. 176-187.
16. Scagliotti G. V Overal Survival improvement in Patient with Lung Cancer and Bone Metastases Treated with Denosumab versus Zoledronic Acid J Thoracic // Oncol. - 2012. - № 12. - C. 23-29.
17. Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366. - C. 981-990.
18. Smith M.R., et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. - 2012. - T. 7, № 12. - C. 1823-1829.
19. Turanli S., Oksuzoglu B., Bulak H., et al. What is the best treatment option in postmenopausal, hormone responsive breast cancer patients with isolated bone metastases? // Indian Journal of Cancer. - 2013. - № 50. - C. 52-57.
20. Yonese J., Fukui I., Urakami S., Yamamoto S., Yu-asa T. Denosumab: a new option in the treatment of bone metastases from urological cancers // OncoTargets and Therapy. - 2012. - № 5. - C. 221-229.
Literature
1. Bahmutskiy N.G., Porhanov VA., Vasilenko I.N. The objective effect of the treatment of painful bone metastases of breast cancer with the use of the vortex magnetic field // Basic Research. - 2014. - № 10. - P. 629-632.
2. Bolshakova S.A., Chmielewski E.V, Dobrovols-kaya N.Y., Bychkov Y.M. Change of pain during radiation therapy and administration of bisphosphonates in patients with bone metastases in breast cancer // Journal Bulletin of the Russian Scientific Center of Radiology and the Ministry of Health of Russia. - 2012. - Vol. 4, № 12. - P. 84-85.
3. Voloznev L.V., Klementeva O.E., Korsunscij V.N., et al Experimental evaluation of the functional suitability of radiopharmaceutical 188Re-zoledronic acid // Molecular Medicine. - 2013. - Vol. 2. - P. 42-45.
4. Ganov D.I., Varlamov S.A., Lazarev A.F. Experience of domestic Rezorba drug in the treatment of bone metastases of prostate cancer // Medical alphabet. - 2014. -№ 8. - P. 57-58.
5. Kaprin A.D., Kostin A.A., Leontiev A.V., Lazu-tina T.N., Pylova I.V, Dushakova L.V System Features of radionuclide therapy in the palliative treatment of patients with bone metastasis // Research and practice in medicine. - 2014. - Vol. 1, № 1. - P. 57-61.
6. Kulieva I.E., Karpenko T.D., Gorbunova V.A. Experience with rezorby (zoledronic acid) in the treatment of bone metastases of lung cancer // Effective pharmaco-therapy. Oncology, hematology and radiology. - 2012. -№ 2. - P. 31-34.
7. Novikov G.A., Chissov V.I., Modnicov O.P. Course of lectures on palliative care of cancer patients'. - M., 2004. - 656 p.
8. Maznyuk L.V Modern approaches of systemic drug therapy of malignant tumors bone metastases // Farmate-ka. - 2013. - № 17. - P. 15-19.
9. Mufazalov F.F., Muhamethanova E.R., Shtephan A.J. The total exposure of the axial skeleton and the pelvis in the palliative treatment of metastatic prostate cancer // Medical Bulletin of Bashkortostan. - 2011. - Vol. 6, № 2. - P. 184-185.
10. Pavlov A.Y., Ivanov S.A., Gafanov R.A., Fas-tovets S.V. Experience with rezorby in the treatment of prostate cancer patients with metastases in the bones of the skeleton // Siberian Journal of Oncology. - 2012. - № 3. - P. 51.
11. Rasulova N.V, Lyubshin VI., Arybzhanov D.T., Krylov V.V., Khodjibekov M.H. Optimization of the combined treatment of patients with bone metastases with Zo-meta and samarium-153 oksabifora // Medical science and education of the Urals. - 2012. - № 2. - P. 57-59.
12. Christian S., Dirk B., Sascha B., Ann-Christin L., Daniel L., Sigrid H., Frank R., Holger K., Claus G., Walter J., Sanjay T. Preclinical evaluation of Sunitinib as a single agent in the prophylactic setting in a mouse model of bone metastases // BMC Cancer. - 2013. - № 13. - P. 1-9.
13. Keizman D., Ish-Shalom M., Pili R., et al. Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate, progression free survival and overall survival
of patients with bone metastases from renal cell carcinoma // Eur. J. Cancer. - 2012. - № 48. - P. 1031-1037.
14. Kluetz P.G., Pierce W., Maher VE., et al. Radium Ra 223 dichloride injection: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary // Clinical Cancer Research. - 2014. - № 20. - P. 9-14.
15. Razaq W. Bone Targeted Therapies for Bone Metastasis in Breast Cancer // Journal of Clinical Medicine. -2013. - № 2. - P. 176-187.
16. Scagliotti G.V Overal Survival improvement in Patient with Lung Cancer and Bone Metastases Treated with Denosumab versus Zoledronic Acid J Thoracic // Oncol. - 2012. - № 12. - P. 23-29.
17. Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up // N. Engl. J. Med. - 2012. - № 366. - P. 981-990.
18. Smith M.R., et al Denosumab and bone-metastasisfree survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. - 2012. - Vol. 7. - № 12. -P. 1823-1829.
19. Turanli S., Oksuzoglu B., Bulak H., et al. What is the best treatment option in postmenopausal, hormone responsive breast cancer patients with isolated bone metastases? // Indian Journal of Cancer. - 2013. - № 50. -P. 52-57.
20. Yonese J., Fukui I., Urakami S., Yamamoto S., Yuasa T. Denosumab: a new option in the treatment of bone metastases from urological cancers // OncoTargets and Therapy. - 2012. - № 5. - P. 221-229.
Координаты для связи с авторами: Волков Степан Владимирович - ассистент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии ЧГМА, тел. +7-924-370-99-65, e-mail: vsv_19@mail.ru; Каткова Татьяна Васильевна - канд. мед. наук, зав. курсом онкологии кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии с курсом онкологии ЧГМА; Жилина Альбина Александровна - канд. мед. наук, ассистент кафедры терапии ФПК и ППС; Жилин Иван Валерьевич - врач отделения колопроктологии ГУЗ «Краевая клиническая больница» г. Читы.
□□□
