CC BY
79
№ 2 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.1+616-008.9]-07
СОВРЕМЕННЫЕ МАРКЕРЫ
ВЗАИМОСВЯЗИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Е. Н. Воробьева1. А. С. Казызаева1. Д. М. Рудакова3, А. А. Ефремушкина'. Р. И. Воробьев
Г. Г. Соколова2
1ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Барнаул) 2ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный университет» (г. Барнаул) 3КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул) 4КГБУЗ «Городская больница № 1» (г. Барнаул)
С современных позиций ключевым звеном в патогенезе атеросклероза считается эндотелиальная дисфункция, которая проявляется дисбалансом между основными функциями эндотелия: вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и содействием пролиферации, анти- и протромботической, анти- и прооксидантной. Свои эффекты эндотелий оказывает посредством выделения ряда вазоактивных веществ — вазодилататоров (оксид азота и др.) и вазоконстрикторов (эндотелин и др.). Показана взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома через маркеры дисфункции эндотелия, провоспалительных факторов (СРБ), ЛП(а), апелина, а также показателей инсулинорезистентности (окружность талии и шеи). В связи с этим актуально использование показателей функции эндотелия в качестве маркеров ранних атеросклеротических изменений у лиц с факторами риска атеросклероза еще до появления клинических признаков заболевания.
Ключевые слова: атеросклероз, дисфункция эндотелия, факторы риска, эндотелин, оксид азота, воспаление.
Воробьёва Елена Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: (3852) 35-39-42, e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
Казызаева Анна Сергеевна — кандидат биологических наук, преподаватель ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: (3852) 36-61-04, e-mail: kazyzaeva@rambler.ru
Рудакова Диана Михайловна — заместитель главного врача по лечебной работе КГБУЗ
«Краевая клиническая больница», e-mail: dia2054 @yandex.ru
Ефремушкина Анна Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул, рабочий телефон: (3852) 36-61-19, e-mail: sunsun3@yandex.ru
Воробьев Роман Иосифович — кандидат медицинских наук, врач-кардиолог палаты интенсивной терапии кардиологического отделения КГБУЗ «Городская больница № 1», г. Барнаул, e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
Соколова Галина Геннадьевна — доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой биохимии и биотехнологии, декан биологического факультета ФГБОУ ВПО «Алтайский государственный университет», г. Барнаул, e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди мужчин и женщин трудоспособного возраста в России более чем в 3-4 раза превышает таковую в отдельных странах Европы (в частности, Англии, Германии, Франции и Финляндии), а также в США и Японии. При этом в структуре смертности от ССЗ 78 % приходится на долю ишемической болезни сердца — ИБС (51 %) и мозгового инсульта (27 %) [1].
Современной концепцией патогенеза ССЗ является теория дисфункции эндотелия — результат дисбаланса между вазоактивными факторами. Среди изобилия биологически активных веществ, влияющих на тонус сосудов, определяющая роль отводится главному эндотелиальному фактору релаксации — оксиду азота (NO), продукту каталитического действия фермента NO-синтазы (NOS) на L-аргинин. Молекула NO обладает вазодилатирующим и антиатерогенным действиями, подавляя окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию лейкоцитов на эндотелиальных клетках, агрегацию и адгезию тромбоцитов [2, 4]. В противовес был открыт эндотелин-1 (ЭТ-1) (пептид из 21-й аминокислоты) — вазоконстриктор, стимулами для образования и секреции которого являются гипоксия, ангиотензин II (АТ II), тромбин, катехоламины, окисленные ЛПНП, гипергликемия, напряжение сдвига. ЭТ-1 — мощный вазоконстриктор и митогенный фактор для гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кардиомиоцитов.
Известно, что сахарный диабет (СД) значимо повышает риск развития ССЗ и смертность от них. Установлено, что гипергликемия при СД ведет к гликозилированию белков, активирующих свободнорадикальные процессы в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, макрофагах, что является одним из триггерных факторов развития и прогрессирования атеросклероза. Кроме того, гипергликемия приводит к дефициту NO и к активации продукции ЭТ-1. Эти процессы вместе обладают мощным атерогенным действием, стимулируя вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток.
Существует еще один аспект взаимосвязи патогенеза ССЗ и метаболического синдрома (синдрома инсулинорезистентности) (МС). Мембранные образования (кавеолы) и белки (кавеолины) — важнейшие модуляторы сигнальной трансдукции в клетке, которые участвуют также во внутриклеточном транспорте холестерина (ХС). Инсулин в адипоцитах стимулирует транслокацию инсулинзависимого транспортера глюкозы GLUT4 в кавеолы, где находится основное его количество (около 85 %) [7]. Повышение
внутриклеточного уровня кальция нарушает CSD/CBD взаимодействие, вызывает активацию eNOS и, как следствие, повышение продукции N0 [2]. У пациентов с тяжелой инсулинорезистентностью выявляются мутации кавеолинсвязывающего участка рецептора инсулина, которые обусловливают его деградацию в культуре клеток [8]. Таким образом, мутации Cav-1 могут быть причиной инсулинорезистентности у больных СД.
Атеросклероз — это прогрессирующее заболевание, возникающее при сочетании дисфункции эндотелия и внутрисосудистого воспаления [9]. Установлено, что формирование атеромы сопряжено с нарушением сосудистого гомеостаза, напрямую зависящего от баланса вазоконстрикторов (ЭТ-1, АТ) и вазодилататоров (N0), а развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса (особенно осложненных форм) обусловлено развитием воспалительного ответа в пораженной области сосудистой стенки. При этом единственным диагностическим маркером активности воспаления на всех стадиях патологического процесса является СРБ, который регулирует сосудистые про-и антиатерогенные эффекты, играя важную роль в атерогенезе [9]. В связи с этим С-реактивный белок (СРБ)признан независимым фактором риска атеросклероза. Он оказывает патогенный эффект на сосуды, вызывая эндотелиальную дисфункцию, индуцируя экспрессию и синтез провоспалительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, 1САМ-1 и VCAM-1), а также регулируя фагоцитоз макрофагами ЛПНП в пределах атеросклеротической бляшки.
Под действием СРБ-зависимого моноцитхемоаттрактантного протеина-1 происходит трансмиграция моноцитов в артериальную стенку, что стимулирует липидное окисление, лежащее в основе формирования атеросклеротической бляшки, и вызывает продукцию фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 (ИЛ-1). Помимо этого, СРБ может селективно связываться с ЛПНП (особенно с модифицированными), а также обладает прямым проатерогенным эффектом за счет нарушения функции рецепторов к АТ 1-го типа в сосудистых гладкомышечных клетках, вызывая их миграцию и пролиферацию [4]. Данный белок оказывает влияние на основной проатеросклеротический фактор транскрипции (ядерный фактор кВ) и активирует экспрессию некоторых молекул (1САМ-1, VCAM-1, Е-селектина), способствующих адгезии моноцитов к сосудистой поверхности. Этот процесс усугубляется воздействием ИЛ-8, синтез которого также стимулируется СРБ [9]. Адгезия и активация тромбоцитов достигается СРБ-зависимым освобождением тканевого фактора моноцитов и снижением продукции простациклина и N0, а влияние СРБ на процесс фибринолиза заключается в стимуляции синтеза активатора плазминогена-1. В дальнейшем посредством активации освобождения металлопротеиназы-1, разрушающей коллаген и другие белки матрикса, СРБ способен дестабилизировать фиброзную покрышку сформировавшейся атеромы.
Рядом эпидемиологических исследований установлено, что повышение уровня липопротеина(а) — ЛП(а) — в плазме крови более 25-30 мг/дл тесно коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза [10]. Молекула ЛП(а) состоит из липидного компонента, по структуре подобного ЛПНП и гликопротеина — аполипопротеина(а), который в свою очередь имеет структурное сходство с молекулой плазминогена. Согласно результатам исследований, ЛП(а) способствует развитию ССЗ, усиливая эффекты повышенных уровней ЛПНП, причем эта связь более отчетлива на ранних стадиях атеросклероза [10]. Имеются данные, что ЛП(а) синергично взаимодействует с С-реактивным белком (С-РБ) и фибриногеном в повышении риска ССЗ. Кроме того, ЛП(а), ингибируя фибринолиз, обладает сильным протромботическим эффектом вне зависимости от наличия или отсутствия атеросклероза [10].
Апелин (ANGIOTENSIN RECEPTOR-LIKE 1, AGTRL1, APJ) - эндогенный лиганд апелиновых (APJ) рецепторов, свойства которого подобны свойствам лиганда рецептора АТ-I (II) II 1-го типа [5]. Обладает положительным инотропным воздействием на сократимость миокардиальной ткани, преимущественно действие апелина выражено при воздействии на поврежденную ткань. Апелин широко экспрессирует в тканях организма, особенно высокие концентрации в мозжечке, легких и почках, сердце и в некоторых типах клеток, включая сосудистый эндотелий, гладкомышечные клетки и кардиомиоциты (в эндокарде правого предсердия) [5, 6]. Апелин является периферическим вазодилататором, обладает мощным положительным инотропным воздействием на сократимость миокарда, влияет на водный гомеостаз и участвует в патогенезе сердечной недостаточности, уменьшая отрицательные эффекты AT II.
Уровень апелина повышен в левых желудочках пациентов с хронической сердечной недостаточностью, а также у пациентов с хроническим заболеванием печени [6]. Апелин секретируется и адипоцитами, причем в стадии их созревания в больших количествах в сравнении с дифференцированными. Наибольшие секреция апелина и уровень его в плазме крови наблюдаются в случае ожирения, ассоциированного с гиперинсулинемией при СД [5]. В меньшей степени повышение секреции апелина детерминировано такими факторами, как масса жировой ткани или высокожировая диета. Секреция апелина угнетается при голодании и вновь увеличивается при последующем приеме пищи. Наконец, показано, что инсулин непосредственно регулирует секрецию апелина жировыми клетками мышей и человека. Предполагается, что инсулин контролирует в адипоцитах экспрессию генов, ответственных за синтез апелина [5].
У больных ожирением повышен в крови как уровень инсулина, так и апелина, причем эти параметры строго коррелируют между собой. Отсюда можно сделать вывод, что инсулин способен контролировать секрецию апелина и влиять на метаболизм через опосредованные эффекты. Выявлено, что апелин снижает уровень триглицеридов и размеры жировой ткани. Ожирение служит независимым фактором риска развития ССЗ и связано с ассоциацией факторов риска — дислипопротеинемией, артериальной гипертензией, СД 2 типа, МС. Ожирение часто сопровождается
инсулинорезистентностью, повышением провоспалительных факторов (СРБ, цитокины, фибриноген, а также уровня ренина в плазме и активация ренин — ангиотензин — альдостероновая системы, что способствует эндотелиальной дисфункции, развитию и прогрессированию атеросклероза.
С распространением компьютерной и магнито-резонансной томографии было выявлено 2 подтипа абдоминального типа ожирения (висцеральный и подкожный), при этом окружность талии (ОТ) является его достоверным маркером. Масса висцерального жира коррелирует с сердечно-сосудистыми факторами риска, дислипидемией (гипертриглицеридемией) и гиперинсулинемией.
Особенностями висцеральных адипоцитов являются повышенная чувствительность к катехоламин-липолизу (больше аг, а2- и |33-адренорецепторов). Благодаря этому катехоламины стимулируют поступление свободных жирных кислот (СЖК) из висцеральных адипоцитов в воротную вену, что приводит к нарушению продукции печенью глюкозы, секреции ЛПОНП, снижению клиренса инсулина и в итоге вызывает дислипопротеинемию, интолерантность к глюкозе и гиперинсулинемию. Катехоламин-мобилизация СЖК из висцерального жира выше у мужчин, чем у женщин, из-за сниженной функции а2- и повышенной функции |33-адренорецепторов. Согласно литературным данным, именно половые различия в объеме висцерального жира
объясняют разницу вероятности развития болезней системы кровообращения у мужчин и женщин.
Наряду с измерением ОТ доступным методом диагностики абдоминального ожирения является окружность шеи (ОШ) [3]. В исследованиях на взрослых жителях Китая показано, что ОШ была связана с кардиометаболическими факторами риска (масса тела, ОТ) и независимо предсказывала наличие МС.
Следовательно, факторы риска ССЗ приводят к нарушению эндотелийзависимой вазорегуляции, повышению современных маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, инсулинорезистентности, что предшествует органическому повреждению сосудистой стенки. При этом антропометрические параметры могут выступать значимыми индикаторами предрасположенности к метаболическим изменениям, ассоциированным с риском ССЗ. В связи с этим оправдано использование показателей функции эндотелия в качестве показателей ранних атеросклеротических изменений, а также для выявления нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска атеросклероза (МС и др.) еще до появления клинических признаков заболевания.
Список литературы
1. Кухарчук В. В. Дислипидемии и сердечно-сосудистые заболевания / В. В. Кухарчук // Consilium medicum. — 2009. — Т. 11, № 5. — С. 61-64.
2. Behrendt D. Endothelial function : from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am. J. Cardiol. — 2002. — N 90. — P. 40-48.
3. Ben-Noun L. Neck circumference as a simple screening measure for identifying overweight and obese patients / L. Ben-Noun, Е. Sohar, А. Laor // Obes Res. — 2001. — N 9 (8). — P. 470-7.
4. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation / S. Bhakdi, M. Torzewski, M. Klouche, M. Hemmes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — N 19. — P. 2348-2354.
5. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity / J. Boucher, B. Masri, D. Daviaud [et al.] // Endocrinology. — 2005. — N 146. — P. 1764-1771.
6. Chandrasekaran B. The role of apelin in cardiovascular function and heart failure / B. Chandrasekaran, O. Dar, T. McDonagh // Eur. J. Heart Fail. — 2008. — N 10. — P. 725-732.
7. Role of caveolin and caveolae in insulin signaling and diabetes / A. W. Cohen, T. P. Combs, P. E. Scherer, M. P. Lisanti // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2003. — N 285. — P. 1151-1160.
8. Dias R. G. Nitric oxide and the cardiovascular system: cell activation, vascular reactivity and genetic variant / R. G. Dias, C. E. Negrao, M. H. Krieger // Arq. Bras. Cardiol. — 2011.
— Vol. 96, N 1. — P. 68-75.
9. Hansson G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 352. — P. 1685-1695.
10. Koschinsky M. L. Lipoprotein(a) and atherosclerosis: New perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein / M. L. Koschinsky // Current Atherosclerosis Reports.
— 2005. — Vol. 7. — P. 389-395.
MODERN MARKERS OF INTERRELATION OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND METABOLIC SYNDROME
E. N. Vorobyova1. A. S. Kazyzaeval. D. М. Rudakova3. A. A. Efremushkina1. R. I. Vorobyev4.
G. G. Sokolova2
lSBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health» (Barnaul c.)
2FSBEI HPE «Altai State University» (Barnaul c.)
3RSBHE «Regional clinical hospital» (Barnaul c.)
4RSBHE «City hospital № l» (Barnaul c.)
Endothelial dysfunction is considered to be a key link in pathogenesis of atherosclerosis which is shown by an imbalance between the main endothelium functions: vazodilatation and vasoconstriction, inhibition and assistance of proliferation, anti-and protrombotichesky, anti-and pro-oxidatic. The endothelium performs the effects by means of allocation of series of vasoactive substances — vazodilatators (nitrogen oxide, etc.) and vasoconstrictors (endothelin, etc.). The interrelation of cardiovascular diseases and metabolic syndrome by markers of endothelium dysfunction, pro-inflammatory factors (CRP), LP (and), apelin, and also insulin resistance indicators (waist and neck circumference) is presented. The ussae of indicators of endothelium function as markers of early atherosclerotic changes at persons with risk factors of atherosclerosis even before the emergence of clinical symptoms of the disease is of great current interest in this regard.
Keywords: atherosclerosis, endothelium dysfunction, risk factors, endothelin, nitrogen oxide, inflammation.
About authors:
Vorobyova Elena Nikolaevna — doctor of medical science, professor of biochemistry and clinical laboratory diagnostics chair at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: (3852) 35-39-42, e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
Kazyzayeva Anna Sergeevna — candidate of biological science, teacher at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: (3852) 36-61-04, e-mail: kazyzaeva@rambler.ru
Rudakova Diana Mikhailovna — deputy chief physician on medical work at RSBHE «Regional clinical hospital», e-mail: dia2054 @yandex.ru
Efremushkina Anna Aleksandrovna — doctor of medical science, professor of therapy and family medicine chair of FAT and CE at SBEI HPE «Altai State Medical University of Ministry of Health», office phone: (3852) 36-61-19, e-mail: sunsun3@yandex.ru
Vorobyev Roman Josephovich — candidate of medical science, cardiologist of intensive care unit of cardiologic department at RSBHE «City Hospital № 1», e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
Sokolova Galina Gennadyevna — doctor of biological science, professor, head
of biochemistry and biotechnology chair, the dean of biological faculty at FSBEI HPE «Altai State University», e-mail: elenavorobyova@yandex.ru
List of the Literature:
1. Kukharchuk V. V. Кухарчук В. В. Dislipidemia and cardiovascular diseases / V. V. Kukharchuk // Consilium medicum. - 2009. - V. 11, № 5. - P. 61-64.
2. Behrendt D. Endothelial function : from vascular biology to clinical applications / D. Behrendt, P. Ganz // Am. J. Cardiol. - 2002. - N 90. - P. 40-48.
3. Ben-Noun L. Neck circumference as a simple screening measure for identifying overweight and obese patients / L. Ben-Noun, Е. Sohar, А. Laor // Obes Res. - 2001. - N 9 (8). - P. 470-7.
4. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation / S. Bhakdi, M. Torzewski, M. Klouche, M. Hemmes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - N 19. - P. 2348-2354.
5. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity / J. Boucher, B. Masri, D. Daviaud [et al.] // Endocrinology. - 2005. - N 146. - P. 1764-1771.
6. Chandrasekaran B. The role of apelin in cardiovascular function and heart failure / B. Chandrasekaran, O. Dar, T. McDonagh // Eur. J. Heart Fail. - 2008. - N 10. - P. 725-732.
7. Role of caveolin and caveolae in insulin signaling and diabetes / A. W. Cohen, T. P. Combs, P. E. Scherer, M. P. Lisanti // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - N 285. - P. 1151-1160.
8. Dias R. G. Nitric oxide and the cardiovascular system: cell activation, vascular reactivity and genetic variant / R. G. Dias, C. E. Negrao, M. H. Krieger // Arq. Bras. Cardiol. - 2011.
- Vol. 96, N 1. - P. 68-75.
9. Hansson G. K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G. K. Hansson // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1685-1695.
10. Koschinsky M. L. Lipoprotein(a) and atherosclerosis: New perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein / M. L. Koschinsky // Current Atherosclerosis Reports.
- 2005. - Vol. 7. - P. 389-395.
