CC BY
126
УДК: 618.146-006.6+615.28+616-073.75
СОВРЕМЕННЫЕ ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ (СОНОГРАФИЯ И МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ) В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОй ХИМИОТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ IIB-IIIB СТАДИЙ
Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, С.В. Ивашина,
А.В. Люстик, Д.Б. Алимардонов
фГУ «Российский научный центррентгенорадиологии федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», г. Москва
Проведен анализ непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у 58 больных раком шейки матки IIb—IIIb стадии с помощью ультрасонографии и магнитно-резонансной томографии. Использовалась следующая комбинация цитостатиков: паклитаксел или + цисплатин или карбоплатин. В результате лечения после 1-го курса химиотерапии удалось добиться регрессии опухоли в 34,5 % наблюдений, стабилизации процесса — в 65,5 %, после 2-х курсов — в 48,3 % и 51,7 % соответственно. Уменьшение объема шейки матки после двух курсов более чем на 40—50 % свидетельствует о чувствительности опухоли к химиотерапии. Снижение объема шейки матки < 30 % — о малой эффективности НХТ (p<0,05). После 2 курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечается снижение максимальной систолической скорости в маточных артериях и повышение индекса резистентности в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки (p<0,05). Магнитно-резонансная томография позволяет с высокой точностью оценить динамику изменений опухоли и эффективность неоадъювантной химиотерапии.
Ключевые слова: рак шейки матки, неоадъювантная химиотерапия, ультрасонография, магнитно-резонансная томография.
IMAGING TECHNIQUES (SONOGRAPHY, MAGNETIC-RESONANCE IMAGING) IN ASSESSMENT OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY EFFICACY OF STAGE IIB-IIIB LOCALLY ADVANCED UTERINE CERVICAL CANCER L.A. Ashrafyan, I.B. Antonova, O.I. Aleshikova, S.V. Ivashina, A.V. Lyustic, D.B. Alimardonov Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of Federal Agency for High-Technology Medical Care, Moscow
The immediate efficacy of neoadjuvant chemotherapy was assessed for 58 patients with stage IIB-IIIB uterine cervical cancer using ultrasonography and magnetic resonance imaging. The patients were administered with the following combination of cytostatic drugs: paclitaxel or paclitaxel plus cisplatin or carboplatin. After completion of the first course of chemotherapy, tumor regression was achieved in 34.5 % of cases and stable disease was observed in 65.5 % of cases. After two courses of chemotherapy, 48.3 % of patients had achieved tumor regression and 51.7 % of patients had stable disease. Reduction in the uterine cervical mass by 40—50 % after two treatment courses indicated the tumor response to chemotherapy. Reduction in the tumor mass by less than 30 % was assessed as a low efficacy of chemotherapy (p<0.05). Spectral dopplerometry showed decrease in maximum systolic rate in uterine arteries and increase in the resistance index in ascending uterine artery and in uterine cervical vessels (p<0.05). Magnetic-resonance imaging allowed the accurate assessment of tumor changes and efficacy of neoadjuvant chemotherapy.
Key words: uterine cervical cancer, neoadjuvant chemotherapy, ultrasonography, magnetic-resonance imaging.
В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в ние профилактических мероприятий, не
большинстве стран мира продолжает оставаться удается существенно снизить количество
наиболее частой злокачественной опухолью случаев позднего выявления заболевания. Рак
женских половых органов. В структуре общей шейки матки в III—IV стадиях диагностируется в
заболеваемости злокачественными новообразо- 38,9 % (III стадия — 28,8 %, IV — 10,1 %), что
ваниями в 2006 г. рак шейки матки составил 6,4 является недопустимо высоким в диагностике
%. Распространенность на 100 000 населения в новообразований визуальных локализаций.
2006 г. составила 109,5 [7]. Летальность в течение года с момента устаВ настоящее время, несмотря на внедре- новления диагноза в 2006 г. составила 19,3 %
ние скрининговых программ и проведе- [7].
Крайне неблагоприятная тенденция с высокой частотой запущенных стадий прослеживается в возрастной группе 25-49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы), составляя 11,8 % [4-6]. Традиционно лучевая терапия является основным методом лечения РШМ при местно-распространенном процессе (ПЬ-ПШ). При этом 5-летняя выживаемость при ІІЬ стадии составляет 63,1 %, при ІІІа - 44,5 %, при ІІІЬ - 31,5 % [1-3]. Совершенствование методики лучевой терапии тем не менее не позволяет в полной мере надеяться на значительное улучшение результатов лечения у данной категории больных.
С 80-х годов прошлого столетия неоадъю-вантная химиотерапия (НХТ) при местнораспространенном РШМ находит все более широкое применение в современной медицинской практике. Появление новых схем лекарственной терапии позволяет добиться существенного положительного эффекта при лечении ранее считавшихся химиорезистент-ными злокачественных новообразований [8-12]. Таким образом, химиотерапия приобретает все большее значение на всех этапах лечебного процесса, в том числе и в качестве неоадъювантной терапии. В этой связи особую роль играет адекватная и точная оценка эффективности НХТ для определения дальнейшей тактики и показаний для выполнения радикального хирургического вмешательства.
Цель исследования. Разработка оптимальных диагностических критериев оценки эффективности НХТ на основании современных методов сонографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Материал и методы
В работе проведено комплексное обследование 58 пациенток с местно-распространенным раком шейки матки (ІІЬ-ІІІЬ стадии), наблюдавшихся в ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» в 2003-06 гг. Средний возраст больных составлял 48,5 ± 1,9 года. Распределение по стадиям: рак шейки матки ІІЬ стадии (Т2ЬК0М0) диагностирован у 18 (31,0 %) пациенток; ІІІа (Т3еК0М0)
- у 2 (3,5 %); ІІІЬ - у 38 (65,5 %) женщин. По системе ТКМ ІІІЬ стадия распределилась
следующим образом: Т2Ь^М0 - у 18 (31,0 %) пациенток, Т3ДМ0 - у 2 (3,5 %), Т3ДМ0 - у 8 (13,8 %), Т31ДМ0 - у 10 (17,2 %) больных. Плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий рак диагностирован у 50 пациенток (86,2 %), из них у 4 - низкодифференцированный рак из мелких клеток (6,9 %); железисто-плоскоклеточный рак выявлен у 2 (3,5 %), аденокарцинома - у 6 (10,3 %) больных.
Всем пациенткам на І этапе комплексного лечения проведено 2 курса неоадъювантной химиотерапии в режиме: 1-й день - таксаны (паклитаксел) в дозе 135 мг/м2 или доцетаксел в дозе 75 мг/м2. На фоне стандартной схемы премедикации, во 2 день - цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин АиС 5, внутривенно капельно на фоне антиэметиков.
В последующем 52 пациенткам (89,7 %) проведено хирургическое лечение в объеме расширенной гистерэктомии ІІІ типа (модификация Вертгейма-Мейгса), в послеоперационном периоде всем больным проведена сочетанная лучевая терапия (СЛТ). В связи с неэффективностью 1-го этапа лечения и отсутствием условий для хирургического этапа лечения в последующем 6 пациенткам (10,3 %) проведена СЛТ до индивидуально запланированных доз.
До начала лечения и через 3 нед после каждого курса химиотерапии пациенткам проводилось комплексное ультразвуковое исследование. До начала химиотерапии и через 3 нед после окончания 2 курсов НХТ - магнитно-резонансная томография (МРТ). Ультразвуковое исследование проводилось на ультразвуковом сканере «\Ышоп-730» фирмы Kretztechшk. Магнитнорезонансную томографию органов малого таза проводили на магнитно-резонансном томографе Оиреп Ргоуієу 0,5Т с применением контрастного препарата (магневист 20-40 мл, в/в).
Результаты и обсуждение
Ультразвуковое исследование вВ-режиме. Оценка результатов лечения, при УЗИ в В режиме, выявила следующие закономерности: первичные размеры шейки матки колебались от 10,3 до 149,4 см3, в среднем 61,9 ± 4,4 см3. В 55,2 % наблюдений первичный объем шейки матки (ОШМ) был более 50 см3, в 31,0 % - более 80 см3, в 13,8 % - менее 50 см3. Первичный
л.А. АШРАфяН, И.Б. АНТОНОВА, О.И. АлЕШИКОВА, С.В. ИВАШИНА, А.В. ЯЮСТИК, дБ. АлИМАРдОНОВ 18 ---------------------------------------------------------------------------------
а б в
Рис. 1. Эхограмма. Рак шейки матки ІІЬ стадии: а - до начала неоадъювантной химиотерапии; б - после 1-го курса неоадъювантной химиотерапии; в - после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии
объем опухоли по классификации (РЮО) при ІІЬ стадии составлял 49,6 ± 5,9 см3 (от 19,9 до 104,8 см3), при ІІІа-Ь - 67,5 ± 5,7 см3 (от 10,3 до 149,4 см3).
При ІІЬ стадии ^ЮО) после первого курса НХТ в среднем отмечено снижение объема шейки матки на 30,2 ± 4,9 %, после второго курса - на 19,5 ± 5,2 %, суммарно после двух курсов - на 41,7 ± 7,1% (рис. 1). При ІІІЬ стадии после первого курса НХТ в среднем отмечено а
снижение объема шейки матки на 38,9 ± 3,8 %, после второго курса - на 19,2 ± 3,8 %, суммарно после двух курсов - на 52,5 ± 3,7 % (табл. 1).
Объем шейки матки в зависимости от первичного опухолевого очага по классификации ТКМ составлял: при Т2ЬК0-1 - 62,5 ± 5,9 см3, при Т3а-ЬК0-1 - 61,1 ± 6,8 см3. В процессе химиотерапии отмечалась следующая динамика изменения объема шейки матки (табл. 2): при опухолевом очаге Т2Ь уровень снижения после б
1-го курса составлял 32,8 ± 3,4 %, после 2-го курса -19,8 ± 3,8 %, суммарно - 45,6 ± 4,6 %.
При опухолевом очаге Т3а-Ь - 41,8 ± 5,9 %, 18,5 ±
4,9 % и 53,0 ± 5,4 % соответственно (табл. 2).
Учитывая полученные результаты, частичной регрессии опухоли после 1-го курса НХТ в общей группе (п=58) удалось добиться у 20 (34,5 %) пациенток, стабилизации - у 38 (65,5%), после 2 курсов - у 28 (48,3 %) и 30 (51,7 %) больных соответственно. Полной регрессии опухоли, а так же прогрессирования в
заболевания после 2 курсов НХТ не было отмечено ни в одном наблюдении. При ІІ стадии Рис. 2. Эхограмма. Режим ЭДК. Рак шейки матки ІІІЬ (Т3ЬМ0М0):
(п=18) после 1-го курса неоадъювантной хи- а - до лечения; б - после 1-го курса неоадъювантной
химиотерапии; в - после 2 курсов неоадъювантной
миотерапии частичная регрессия установлена у химиотерапии
Таблица 1
Динамика изменения объема шейки матки на фоне неоадъювантной химиотерапии в зависимости от стадии заболевания ^ЮО).
Стадия процесса Уменьшение ОШМ после 1-го курса Уменьшение ОШМ после 2-го курса Уменьшение ОШМ после 2 курсов
см3 % см3 % см3 %
ІІЬ 49,6 30,2 ± 4,9 % 34,8 19,5 ± 5,2 % 31,5 41,7 ± 7,1%
ІІІа-Ь 67,5 38,9 ± 3,8 % 39,5 19,2 ± 3,8 % 29,1 52,5 ± 3,7 %
Таблица 2
Динамика изменения объема шейки матки на фоне неоадъювантной химиотерапии в зависимости первичного опухолевого очага (TNM)
Стадия процесса Уменьшение ОШМ после 1-го курса Уменьшение ОШМ после 2-го курса Уменьшение ОШМ после 2 курсов
см3 % см3 % см3 %
Т 2Ь 62,5 32,8 ± 3,4 % 41,3 19,8 ± 3,8 % 32,7 45,6 ± 4,6%
Т 3а-Ь 61,1 41,8 ± 5,9 % 32,2 18,5 ± 4,9 % 26,2 53,0 ± 5,4 %
4 (22,2 %) больных, стабилизация опухолевого процесса - у 14 (77,8 %), после 2 курсов - у 10 (55,6 %) и 8 (44,4 %) соответственно. При III стадии (п=40) после 1-го курса частичная регрессия диагностирована у 16 (40,0 %) пациенток, стабилизация - у 24 (60,0 %), после 2 курсов - у 18 (45,0 %) и 22 (55,0 %) соответственно.
Ультразвуковое исследование в режиме цветового и энергетического допплеровского картирования. Для изучения характера и степени васкуляризации использовались режимы цветового и энергетического допплеровского картирования (ЦДК, ЭДК). Маточные сосуды и их ветви визуализировались в 100 % наблюдений, располагались в типичных анатомических зонах. Внутриопухолевый кровоток визуализировался во всех наблюдениях и характеризовался наличием большого количества хаотично расположенных, с различной интенсивностью окраски, цветовых локусов как в центре, так и по периферии опухоли (синдром «пылающего костра»). При этом определялся гиперваскуляр-ный тип кровотока. При анализе трехмерных ангиограмм до НХТ у всех пациенток был выявлен дезорганизованный тип кровотока, имеющий следующие характерные особенности: неравномерность распределения сосудов внутри опухоли, хаотичность, разнонаправлен-ность и прерывистость хода, разнокалиберность просвета и сливание сосудов в «опухолевые
озерца». Характер кровотока по данным ЭДК был оценен у 34 пациенток.
При опухолевом очаге Т2 (п=20) после 1-го курса НХТ у 14 больных отмечено уменьшение количества цветовых локусов, изменения характера кровотока. После 2-го курса у 10 из них - дальнейшее нарастание изменений, расцененных как положительные. У 6 больных ультразвуковая картина после 1-го курса без динамики, после второго курса - у 4 из них отмечено уменьшение количества цветовых локусов в шейке матки.
При опухолевом очаге Т3 (п=14) после 1-го курса НХТ у 6 больных отмечено уменьшение количества цветовых локусов, изменения характера кровотока, после 2-го курса - у 4 из них с дальнейшей положительной динамикой. У 8 пациенток после 1-го курса НХТ состояние без динамики, после 2 курсов у 4 из них отмечались положительные изменения (рис. 2).
Ультразвуковое исследование с помощью спектральной допплерографии. Изучение гемодинамических показателей опухолевого кровотока (максимальная систолическая скорость (МСС), индекс резистентности сосудов (Ж)) проводилось с помощью спектральной допплерографии (СД) (табл. 3).
Отмечено снижение максимальной систолической скорости (МСС) в восходящей и нисходящей маточных артериях после 2 курсов
Таблица 3
Гемодинамические показатели у больных с местно-распространенным раком шейки матки на фоне проведения неоадъювантной химиотерапии
Локализация сосудов Скоростные показатели До начала лечения После 1-го курса НХТ После 2 курсов НХТ
Восходящая маточная артерия МСС (см/с) ІЯ 50,0 ± 2,2 0,82 ± 0,01 48,6 ± 3,1 083 ± 0,02 43,9 ± 2,5* 0,87 ± 0,03*
Нисходящая маточная артерия МСС (см/с) ІЯ 47,5 ± 2,5 0,79 ± 0,01 43,3 ± 2,2 0,76 ± 0,01 40,4 ± 1,6* 0,80 ± 0,02
Шейка матки МСС (см/с) ІЯ 16,7 ± 1,0 0,56 ± 0,02 12,1 ± 0,7* 0,63 ± 0,03 15,5 ± 0,8 0,64 ± 0,02*
Примечание: * - различия статистически значимы по сравнению с исходными показателями (р<0,05).
НХТ (р<0,05). В сосудах шейки матки снижение МСС отмечено лишь после первого курса НХТ (р<0,05) (рис. 3). Достоверным является увеличение индекса резистентности (ІЯ) в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки после 2 курсов НХТ (р<0,05). Изменения ІЯ, отмеченные в нисходящей маточной артерии, недостоверны (р<0,06). Таким образом, оценка гемодинамических показателей кровотока в ходе сонографии является достоверным и эффективным критерием оценки эффективности НХТ рака шейки матки.
Лучевые методы исследования играют большую роль в диагностике и стадировании инвазивного рака шейки матки, динамики опухолевого процесса при проведении специального лечения, а также в выявлении рецидивов.
В нашем исследовании магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза проведена 34 пациенткам (58,6 %), из них в динамике, после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии
- 22 (37,9 %) больным.
Исходно у всех пациенток шейка матки имела неправильную форму, с нечеткими неровными контурами, с неоднородно повышенным МР сигналом за счет опухолевой инфильтрации шейки матки, с нарушением кольца цервикальной стромы. На фоне проводимой НХТ у 12 (54,5 %) из 22 пациенток отмечена выраженная положительная динамика в виде уменьшения объема шейки матки (рис. 4). По данным УЗИ это соответствовало уменьшению объема шейки матки в среднем на 71,9 %. Лекарственный патоморфоз (ЛП) ІІ-ІІІ степени в этой группе был установлен у 6 больных, ІІ степени - у 2 и отсутствовал - у 4. У 4 пациенток (18,2 %)
установлена незначительная положительная динамика, по данным УЗИ это соответствовало уменьшению объема шейки матки в среднем на 41,7 %. У 2 больных ЛП отсутствовал, у 2 - соответствовал II степени. У 6 (27,3 %) больных по данным МРТ отсутствовали какие-либо признаки эффективности НХТ. Из них хирургическое лечение проведено 4 пациенткам, ЛП
32791-иЄ-и/-13-1 3ЮГ 1000 ЇП -7
П/МР 190 Нг Щ ЇУАпдІе 0 В’’
;іге 2.Отт П - »
:гц тій *
^ З.ЗкНг -
Тга 0.3 13.07.2006 08:17:06
Уеэ-РЭ -1 О Збст/Б
■А • І - » " Уеэ-ЕО -2.43ст/з
Уез-т 0.78
Уев-РІ1.63
Уев-Б/О 4.50
Уев-ТАтах -5.21 ст/э
V Уєб-НІЧ 98Ьрт
№/ А
32791-06-05-06-1 6.5ст / 6Нг ТІв 0.3 06.05.2006 10:44:56
1000 Зп -6 __“ м.ір 190 Нг ■ ІУ Апдіе 0 II. їіге 2.Отт ► ;г(і тій ^ З.ЗкНг - ; Уев-РЭ 13.51 сгп/б Уев-ЕР 5.48ст/з УеБ-т 0.59 Уев-РІ 0.95 Уев-Э/й 2.47 УеэТАтах 8.49ст/з Уєб-НРІ 82Ьрт
- Риг 100 И Єп -5.6 Ргц тій ОиаІ пот ЧУМР ІочИ РЯР 1.1кН2
20 - I- 20
15 ^ Ъ Ні V. V,, V
ст/е -5- " *•" • '' ~-Т
-10 - --10
-15 - - -15
Рис. 3. Эхограмма. Триплексный режим.
Рак шейки матки ІІЬ (Т2ЬЫ0М0) стадии: а - до лечения; б - после 2 курсов неоадъювантной химиотерапии
а
б
а б
Рис. 4. Магнитно-резонансная томография. Рак шейки матки с распространением на нижнюю треть тела матки. Сагиттальный срез в Т2 ВИ:
а - до начала лечения; б - после 2 курсов ПХТ
был ІІ степени. Таким образом, МРТ является достаточно информативным методом оценки эффективности НХТ местно-распространенного рака шейки матки.
Кроме того, МРТ проведена 18 пациенткам с метастазами в регионарные лимфоузлы, из них в динамике МРТ-контроль выполнен у 10 женщин. В 11,1 % наблюдений (2 пациентки) не удалось установить метастатический характер поражения, при этом размеры лимфатических узлов не превышали 1 см. У 16 (88,9 %) больных констатировано наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, размерами от 0,8 до 4,5 см. На фоне НХТ у 4 отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров лимфоузлов. У 6 больных размеры лимфоузлов без динамики, у 2 из них в метастатических лимфоузлах отмечен ЛП ІІ-ІІІ степени. Полученные данные статистически не достоверны в связи с небольшим количеством наблюдений, однако прослеживается динамика изменения объема шейки матки.
Инфильтрация параметральной клетчатки по данным МРТ установлена у всех пациенток. Как свидетельствуют наши исследования, изменения в процессе проведения НХТ параме-тральной клетчатки - задача более трудная, и в
рамках данной работы мы не можем однозначно определить нашу позицию. В этом направлении требуются дальнейшие исследования.
Таким образом, следует констатировать, что сонография и магнитно-резонансная томография являются необходимыми составляющими в комплексе мероприятий динамической оценки эффективности НХТ, позволяющими определить изменение объема опухоли, параметров кровотока и состояния окружающих тканей (параметральной клетчатки, лимфатических узлов).
Выводы
Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки у больных с ІІЬ-ІІІЬ стадиями заболевания позволила после 1-го курса добиться регрессии опухоли в 34,5 % наблюдений, стабилизации процесса - в 65,5 %, после 2 курсов - в 48,3 % и 51,7 % соответственно.
Снижение объема шейки матки после двух курсов более чем на 40-50 % свидетельствует о чувствительности опухоли к химиотерапии. Снижение объема шейки матки < 30 % - о малой эффективности НХТ (р<0,05).
После 2 курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечается снижение макси-
мальной систолической скорости в маточных артериях и повышение индекса резистентности в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки (р<0,05).
Магнитно-резонансная томография позволяет с высокой точностью оценить динамику изменений опухоли и эффективность неоадъю-вантной химиотерапии.
Литература
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. 463 с.
2. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Минск, 1987. 236 с.
3. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Л., 1993. 20 с.
4. КороткихН.В. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 20 с.
5. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России // Российский онкологический журнал. 2003. № 5. С. 36-38.
6. Ременник л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.д. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Российский онкологический журнал. 1997. № 6. С. 4-8.
7. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году. М.. 2007. 178 с.
8. Benedetti-Panic P., Greggy S., Colombo A. et al. Neoadjuvant ^етоШегару and Radical Surgery Versus Exclusive Radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Cervical Cancer: Results From the Italian Multicenter Randomized Study // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. Р 179-188.
9. Benedetti-Panici P., Landoni F., Greggi S. et al. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by radical surgery (RS) vs exclusive radiotherapy (RT) in locally advanced sguamous cell cervical cancer (LASCCC). An Italian multicenter study // Int. J. Gynecol Cancer. 1997. Vol. 7. P. 18.
10. Duenas-Gonzalez A., Lopez-Graniel C., Gonzalez-Enciso A. et al. А phase II study of multimodality treatment for locally advanced cervical cancer: neoadjuvant carboplatin and paclitaxel followed by radical hysterectomy and adjuvant cisplatin chemoradiation // Ann. Oncol. 2003. Vol. 14, № 8. Р 1278-1284.
11. Sardi J., Sananas C., Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage IIb: A randomized controlled trial // Int. J. Gynecol. Cancer. 1998. Vol. 8. P. 441-450.
12. Zanetta G., Lissoni A., Pellegrino A. et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin. ifosfamide and paclitaxel for locally advanced sguamous-cell cervical cancer // Ann. Oncol. 1998. Vol. 9. № 9. Р. 977-980.
Поступила 25.06.08
