Современные концепции процессов физиологического и репаративного остеогенеза

Оноприенко Г.А.; Волошин В.П.

Оноприенко ГА1 • Волошин В.П.1

Оноприенко Геннадий Алексеевич -

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, профессор кафедры травматологии и ортопедии факультета усовершенствования врачей1 И 123242, г. Москва, ул. Б. Грузинская, 22-118, Российская Федерация. Тел.: +7 (495) 923 12 46. Е-таИ: [email protected] Волошин Виктор Парфентьевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением травматологии и ортопедии, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии факультета усовершенствования врачей1

1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация

Исследования последних лет, выполненные биологами, убедительно свидетельствуют, что в основе физиологического и репаративного остеогенеза, а также функционально-адаптивной и посттравматической перестройки костной ткани лежат единые и стереотипные моле-кулярно-клеточные механизмы. Собственные экспериментальные исследования авторов показали: все этапы морфогенеза костных микроструктур синхронно обеспечиваются и непрерывно сопровождаются очаговым и стереотипным ангиогенезом (капиллярогенезом). Мощным фактором реализации репаративно-го остеогенеза выступает остеоиндуцирую-щее взаимодействие концов поврежденного костного сегмента, которое положительно проявляется даже в случаях значительных диастазов между отломками (но стабильно фиксированных). При обеспечении стабильности зоны костного повреждения на весь период

консолидации после любого вида стабильного остеосинтеза формируется эндостально-кор-тикальный костный регенерат за счет прямого остеогенеза (то есть без фиброзно-хрящевой ткани) минимального объема и в кратчайшие сроки. Периостальный остеогенез при этом фактически становится резервным источником костеобразования, который проявляется в недостаточно стабильных условиях. Нестабильность зоны костного повреждения и особенно металлического имплантата чревата самыми тяжелыми деструктивными последствиями.

Ключевые слова: регенерация и микроциркуляция костной ткани, остеогенез физиологический и посттравматический, прямой остеоге-нез, стабильный остеосинтез

doi: 10.18786/2072-0505-2017-45-2-79-93

Фундаментальные исследования последних лет, выполненные биологами на молекулярно-клеточном уровне, позволяют по-новому представить процессы физиологического и репаративного остеогенеза. Обращается внимание на многофункциональность остеоцитов, образующих в костном органе целостную информационно-трофическую систему - остеоцитарную сеть. Помимо трофической ей свойственна еще и сенсорная функция - реагирование на механические импульсы [1-3]. C.H. Turner и соавт. [4]

сравнивают остеоцитарную сеть компактного вещества костной ткани по эффекту своей деятельности с сетью нейронов. Н.П. Омельяненко и соавт. [5] отмечают, что она хорошо интегрирована в лакуно-канальциевой системе интерстициаль-ного пространства костного матрикса.

Механические воздействия на костную ткань вызывают деформацию клеточной мембраны остеоцитов и изменение трансмембранных рецепторов. Изменяется активность трансмембранных канальцев, увеличивается поступление в клетки ионов калия и кальция. Именно здесь,

у цитоплазматической мембраны остеоцита, происходит трансформация механической энергии в биохимическую с распространением сигналов по остеоцитарной сети, называемая некоторыми авторами механической трансдукцией, или меха-нотрансдукцией [6, 7]. В этот процесс включается ряд внутриклеточных ферментов. Сигнальные белки активируют множество механосенсорных генов, ростовых факторов, которые стимулируют экспрессию сигнальных молекул, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и функцию как остеокластов, осуществляющих резорбцию костной ткани, так и остеобластов, ее продуцирующих [8, 9].

Дополнительный фактор механотрансдук-ции - увеличение периостеоцитарной жидкости интерстициального пространства костного ма-трикса в ответ на механические воздействия [10, 11]. Очаги ремоделирования костной ткани возникают и активизируются также при генетически запрограммированном апоптозе остеоцитов [12].

Таким образом, в современном понимании, остеоциты регулируют физиологический остео-генез и адаптацию микроархитектоники костной ткани в ответ на механические воздействия, являясь своеобразным «механостатом» [13, 14]. Кроме того, остеоциты, располагая рецепторами практически всех гормонов, служат проводниками системной (эндокринной) регуляции мор-фофункционального состояния костной ткани [15-18].

В качестве «организаторов архитектуры новой костной ткани» Б.1. МасЫе [19] называет остеобласты, учитывая их важную роль в синтезе и секреции компонентов костного матрикса, в активной экспрессии большого числа сигнальных молекул локального (короткодистантного) межклеточного взаимодействия. Часть из них регулируют и остеокластическую резорбцию костного ма-трикса [20], а также остеонов [21]. В свою очередь, остеокласты на определенном этапе активируют остеобласты. Дифференцировка остеобластов проходит 5 стадий и занимает около 60 часов [22], а срок их активной жизни составляет 10-20 суток [23, 24].

В конечном итоге дифференцировка остеобластов завершается трансформацией их в остео-циты, имеющие фенотип «управляющей клетки», или апоптозом - генетически запрограммированной смертью. Часть незрелых остеобластов (преостеобластов), выстилающих гаверсовы и фолькмановские каналы, сохраняет длительно выраженную экспрессию генов, обеспечивающих остеогенез и ремоделирование костной ткани [25].

По мнению ряда авторов, при физиологическом остеогенезе (на фоне обычной жизнедеятельности) очаги резорбции и генерации костной ткани не распространяются на весь костный орган, а локализуются мозаично на микроучастках (рис. 1). H.M. Frost [26] предложил термин "basis multicellular unit, BMU" (базисная многоклеточная единица), которым обозначил взаимосвязь остеобластов, остеокластов и их клеток-предшественников, формирующих на костной поверхности локусы перестройки. Позже появились другие названия этого процесса: "bone structural unit" (костная структурная единица), "bone remodeling unit" (костная ремоделирующая единица). Продолжительность подобного локального процесса в норме составляет 3-4 месяца, а их общее число в скелете достигает 3 млн в год [27]. Процесс одновременного ремоделирования у взрослого человека занимает 10% костной поверхности скелета, а у детей - 60% [28]. В отличие от костной поверхности в толще компактного вещества кортикальной пластинки формируется «режущий конус», где остеокласты запускают каскад распада минерала до размера наночастиц, последующее растворение их до молекул, дезинтеграцию коллагеновых фибрилл до макромолекул, полипептидов и их фрагментов с выделением продуктов распада в межклеточную среду [29-31]. Сопряженность взаимодействия остеокластов и остеобластов обеспечивается множеством

Рис. 1. Локальный участок (локус) капиллярогенеза, остеокластической резорбции костной ткани, формирования остеобластической ткани. Окраска гематоксилином и эозином. х 90 (Источник [39])

сигнальных молекул - факторов ферментативного аутолиза клеток [32-34]. В конечном итоге адаптационное ремоделирование приводит новую микроструктуру костной ткани в соответствие с изменившимися функциональными потребностями. Подсчитано, что при обычной жизнедеятельности организма полная замена костной ткани происходит каждые 10 лет [35].

При масштабной репаративной перестройке костной структуры, особенно после травмы, быстродействующая резорбция костной ткани осуществляется без участия остеокластов - за счет остеоцитарного остеолиза [36, 37]. Этот процесс А.С. Аврунин [38] называет «остеоцитарным ре-моделированием». То же самое мы наблюдали при экспериментальном моделировании остеопороза [39].

По данным A.H. Simpson и соавт. [40], Н.П. Омельяненко и соавт. [5], физиологический остеогенез обеспечивается преимущественно за счет местного пластического материала - комми-тированных остеогенных клеток-предшественников (преостеобластов, незрелых остеобластов), которые находятся в стенках сосудистых каналов (то есть гаверсовых и фолькмановских), на эндо-стальной и периостальной поверхностях кортикальной пластинки, а также за счет детерминированных остеогенных клеток-предшественников стромы костного мозга. При необходимости привлекаются индуцибельные остеогенные клетки-предшественники за счет мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток, которые локализуются в различных участках соединительной ткани организма. При наличии соответствующих сигналов они дают начало «мобильным клеткам», циркулирующим в кровеносном русле. Пусковым моментом физиологического остеоге-неза служит гибель остеоцитов в результате генетического апоптоза, механического разрушения или гипоксической деградации [29-31, 40-42].

Все этапы структурных преобразований и функционирования костной ткани сопровождаются соответствующими изменениями ее микроциркуляторного русла, непрерывным образованием новых микрососудов - ангиогенезом (точнее - капиллярогенезом). В этом процессе особое значение имеют сосудистые эндотели-альные клетки (эндотелиоциты), обнаруженные впервые в кровеносном русле T. Asahara и соавт. [43]. При физической нагрузке и травме уровень циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников значительно повышается [44].

Эндотелий - метаболически активный эндокринный орган, служащий источником большого

количества ангиогенных факторов и медиаторов, играющих чрезвычайно важную роль в поддержании гомеостаза организма [18]. Кроме того, эн-дотелиоциты обладают способностью к рецепции парциального напряжения кислорода [45-47]. Тканевая ишемия (гипоксия) служит индуктором проангиогенных факторов, под действием которых из кровеносного русла эндотелиальные клетки-предшественники направляются к месту деструкции, где пролиферируют и дифференцируются в эндотелиоциты [48-51].

Фундаментальным медиатором ангиогенеза признан сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF). Его также называют фактором проницаемости сосудов (vascular permeability factor, VPF). Обнаружены ингибирующие варианты VEGF [52]. Наряду с этим VEGF осуществляет ингибирование апоп-тоза эндотелиальных клеток посредством индукции экспрессии антиапоптозных генов, обеспечивая стабилизацию сосудистой сети [53].

Сегодня VEGF рассматривается как муль-тифокальный цитокин, представляющий собой гомодимерный гликопротеин, содержащий 26 аминокислот. Он обнаруживается в сыворотке крови, паренхиматозных органах, продуцируется различными типами клеток - макрофагами, лимфоцитами, остеобластами, эндотелиоцитами [54-56].

Эндотелиальные клетки капилляров, активированные VEGF, секретируют ферменты, расщепляющие матрикс стенки своего сосуда. Эндотелиоциты получают возможность деления и миграции, формирования клеточных тяжей и трубчатых структур новых капилляров. Скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз. В свою очередь, экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных сигналов, а также такими факторами окружающей микросреды, как градиенты давления и концентрации кислорода [48, 49, 55]. В итоге VEGF индуцирует активацию, миграцию, пролиферацию и дифференцировку эндотелиоцитов и их предшественников, повышает сосудистую проницаемость при формировании новых капилля-роподобных структур с последующим ремодели-рованием их в «зрелые» сосуды [57, 58].

VEGF осуществляет стимуляцию непосредственно остеогенеза за счет пролиферации и диф-ференцировки перицитов стенок сосудов в остео-бластические клетки [59-62], а также за счет выраженного влияния на клетки остеобластиче-ского дифферона в закреплении ими «остеобла-стического фенотипа». Под воздействием VEGF

значительно увеличивается (на 70%) и активируется миграция остеогенных клеток-предшественников [63]. Со своей стороны, прогениторные клетки, коммитированные в остеобластическом направлении, сами синтезируют VEGF не только в общее кровеносное русло, но и окружающую микросреду для собственной дифференцировки в остеобластическом направлении [64-66].

Таким образом, VEGF характеризуется широким спектром действия на клетки эндотели-ального и мезенхимального клеточных диффе-ронов, вовлеченных в репаративный остеогенез, оказывая как опосредованное через ангиогенез стимулирующее влияние, так и индуцирующее воздействие непосредственно на клетки остео-бластической линии через рецепторные и интра-кринные механизмы.

При изучении механизмов остеогенеза в работах последних лет значительное внимание уделяется так называемым костным морфо-генетическим белкам (bone morphogenic protein, BMP). Они относятся к суперсемейству В-трансформирующего фактора роста и представляют собой низкомолекулярные трансмембранные гликопротеины, состоящие из сотен аминокислотных остатков. К настоящему времени идентифицированы около 30 видов ВМР. Они являются молекулярными регуляторами остеогенеза, обладают высокой способностью инициировать костеобра-зование за счет экспрессии генов, отвечающих за формирование остеобластического фенотипа со стороны мультипотентных мезенхимальных клеток [65, 67-69]. В экстрацеллюлярном костном ма-триксе концентрация различных факторов роста в десятки раз превышает таковую в других тканях организма [5], следовательно, костная ткань в определенной степени является их депо. Высокая степень остеоиндуктивной активности костных морфогенетических белков послужила основанием для разработки с помощью генной инженерии рекомбинантных форм ВМР и успешного использования их в клинической практике [70-72].

В случаях травматических переломов костей в ответ на массивное поступление в кровеносное русло продуктов клеточного распада, местные и генерализованные расстройства гомеос-таза и микроциркуляции возникает целостная неспецифическая защитная реакция организма. Запускается каскад сложных взаимосвязанных действий, направленных на ликвидацию повреждений, восстановление нарушенного гомеостаза, реализацию репаративных процессов тканей [73, 74]. Механизм передачи сигналов к остеогенезу многообразен [75].

K. Ozaki и W.J. Leonard [76] показали, что системообразующая роль в целостном ответе на травму, любое повреждение, изменение гомеос-таза принадлежит цитокинам - специфическим регуляторным пептидам, продуцируемым клетками организма. Обнаружено около 200 видов цитокинов, которые могут оказывать индуцирующее и ингибирующее воздействие на клеточные структуры, их пролиферацию и дифференциров-ку. В ответ на активирующие сигналы происходит быстрый синтез различных видов цитокинов, имеющих плейотропный характер воздействия (одновременно в нескольких направлениях). Формируется своеобразная «цитокиновая среда» - матрица взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Рецепторы цитокинов могут иметь растворимую форму. Они выступают посредниками системных (нейроэндокринных) регуляторов и местных (короткодистантных) факторов воздействия [16]. Стволовые полипо-тентные клетки мезенхимального резерва, сохраняющиеся практически во всех органах и тканях, мобилизируются в зону репарации тканей, где формируют пролиферирующий клеточный пул новообразующихся тканевых структур [60, 61].

По мнению большинства исследователей, ре-паративный остеогенез после травмы костей по механизмам своей реализации соответствует уже названным проявлениям физиологического остеогенеза, отличаясь лишь масштабом и интенсивностью процессов.

При диафизарном переломе с обеспечением плотного контакта костных фрагментов на 7-й день после малотравматичного стабильного остеосинтеза электронно-микроскопиче-ски в фиброретикулярной ткани, заполняющей межотломковую щель и медуллярную полость, констатируются фибробластические клетки различной степени дифференцировки [77]. Кроме фибробластов встречаются и клетки макрофа-гального типа. В участках минерализующегося остеоида формируются остеобласты, а также менее дифференцированные клетки типа пре-остеобластов. Через 2 недели между образующимися костными балками регенерата видна остеобластическая ткань, клеточный состав которой представлен остеобластами. Коллагеновые фибриллы формирующегося матрикса выглядят более зрелыми, они ориентированы поперечно оси кости. Вокруг вновь образованных костных балок располагаются остеобласты. Через 3 недели костные структуры регенерата выглядят достаточно зрелыми. В них прослеживаются остеоци-ты, отростки которых видны в глубине костных

балок. Ультраструктура некоторых остеоцитов напоминает структуру остеобластов - это так называемые остеоидные остеоциты. В медуллярной полости аналогичным образом формируются эн-достальные регенераты спонгиозной структуры, также соединяющие между собой концы костных фрагментов.

На просветленных препаратах (рис. 2), где микроваскулярная сеть визуализирована путем предварительного заполнения кровеносной системы конечности экспериментального животного (собаки) тушь-желатиновой смесью, через 1-2 недели после операции в щели перелома обнаруживаются новообразованные капилляры синусоидного типа, идущие как со стороны медуллярной полости, так и гаверсовых каналов кортикальных пластинок противоположных концов отломков. Большинство функционирующих гаверсовых и фолькмановских каналов кортикальной пластинки диафиза расширено, в части из них содержится густая сеть новообразованных капилляров и остеогенные клеточные элементы. По эндостальной поверхности концов отломков - сеть синусоидных капилляров, расположенных в зоне эндостального костеобра-зования. Через 3 недели после операции (рис. 3) щелевидное пространство между кортикальными пластинками обоих отломков заполнено про-лиферирующей сетью синусоидных капилляров, балочными структурами новообразованной костной ткани и остеогенными клеточно-волок-нистыми элементами. Через 6 недель в зоне сращения кортикальных пластинок наблюдаются активные процессы перестройки костных и ми-кроваскулярных структур. Через 8 недель (рис. 4) кортикальный интермедиарный регенерат представлен пластинчатой костной тканью, микроструктура и микроциркуляторное русло которой находятся в стадии функционально-адаптивной перестройки. В последующие сроки в зоне бывшего перелома сохраняются явления дальнейшей перестройки. Через 3 месяца редуцируются спон-гиозные структуры эндостального регенерата. Завершенность процесса восстановления дефинитивных структур констатируется через 5 месяцев после операции.

В условиях стабильного остеосинтеза и сохранения неподвижности металлического фиксатора выявлен факт остеоиндуцирующего воздействия имплантата. Например, в эксперименте через 8-10 недель после операции в просвете медуллярной полости диафиза пролиферирующий пул стромальных клеток-предшественников на поверхностях металлического винта или штифта

Рис. 2. Сосудистая пролиферация вдоль щели перелома со стороны расширенных гаверсовых каналов кортикальных пластинок концов отломков. Обильная сеть синусоидов в зоне эндостального костеобразования через 2 недели после стабильного накостного остеосинтеза. Просветленный срез. х 12

Рис. 3. Формирование остеоидных балочных структур в щели перелома через 3 недели после стабильного накостного остеосинтеза. Окраска гематоксилином и эозином. х 90 (Источник [39])

завершается остеобластогенезом и формированием костной ткани капсулы имплантата с сетью собственных капилляров. В результате степень стабильности поврежденного костного сегмента лишь повышается.

Указанная динамика репаративных процессов в условиях обеспечения и сохранения плотного

Рис. 4. Перестройка микрососудов в зоне костного интермедиарного регенерата кортикальной пластинки на месте сросшегося перелома через 8 недель после накостного стабильного остеосинтеза. Окраска гематоксилином и эозином. х 90 (Источник [39])

Рис. 5. Формирование новой остеонной системы кортикальной пластинки диафиза через 1 год после интрамедуллярного стабильного остеосинтеза. Просветленный срез. х 20

контакта костных фрагментов на весь период консолидации стереотипна и наблюдается практически после всех видов стабильного остеосин-теза, включая внутрикостный массивным штифтом с рассверливанием медуллярной полости. При этом констатируется прямой остеогенез, где остеогенная клеточно-волокнистая ткань, исходящая из медуллярной полости и гаверсовой

системы кортикальных пластинок концов отломков, формирует зрелый костный интермедиар-ный регенерат небольшого объема без соединительнотканных и хрящевых элементов, а также без заметного периостального костеобразования [78]. Различия - лишь в сроках и масштабах ре-паративных процессов, которые полностью обусловлены «первичными» циркуляторными расстройствами, то есть наступающими однократно в результате травмы и в ходе хирургического вмешательства.

Наибольшие циркуляторные расстройства кортикальной пластинки диафиза отмечаются, в частности, после перелома и открытого интра-медуллярного стабильного остеосинтеза боль-шеберцовой кости массивным металлическим штифтом с рассверливанием костномозговой полости. В подобной ситуации на завершение реваскуляризации диафиза и формирование зрелой костной мозоли требуется время в 2-3 раза большее, чем при минимальных циркуляторных расстройствах, которые наблюдаются, например, при косо-спиральном переломе большеберцовой кости после малотравматичного чрескостного остеосинтеза (рис. 5).

Реализация процессов посттравматического репаративного остеогенеза осуществляется на фоне стереотипного адаптационно-компенсаторного комплекса васкулярных реакций - региональной гиперваскуляризации поврежденной конечности и костного сегмента, увеличения емкости и повышения сосудистой проницаемости микроциркуляторного русла костной ткани, синусоидной трансформации капилляров в зоне формирования новых тканевых структур, образования тканевых микрокист, связанных с ми-кроваскулярной сетью, активизации внесосу-дистых путей микроциркуляции. Синусоидный характер трансформации капиллярного звена терминального сосудистого русла костей, который в норме у взрослых отсутствует и появляется в зоне остеогенеза, а также образование множества тканевых микрокист, окруженных микроваскулярной сетью, можно считать частью функционально-структурных проявлений общей адаптационно-компенсаторной реакции организма в ответ на травму [78, 79]. Этому способствует высокая устойчивость компактной костной ткани к посттравматической ишемии, обусловленная возможностью интерстициаль-ного пространства костного матрикса обеспечивать адекватный объем внесосудистой микроциркуляции [5], а также свойством длительного сохранения (до восстановления коллатерального

Рис. 6. Общий вид микроваскулярной сети в зоне несращения перелома через 6 недель после нестабильного накостного остеосинтеза. Микроангиограмма костного среза. х 8

кровоснабжения) функции микроциркуляторно-го русла кортикальной пластинки диафиза в отсутствие естественной перфузии крови [79].

При нарушении стабильности костных отломков динамика репаративных процессов самая разнообразная - от формирования обширной пе-риостальной мозоли, содержащей аваскулярные поля хрящевой ткани, с сомнительным прогнозом относительно наступления консолидации до активной и распространенной резорбции костной ткани с исходом в ложный сустав. В условиях тканевой гипоксии и отсутствия оксибиотиче-ской среды остеобластогенез становится невозможным, и пролиферирующий пул стволовых стромальных клеток на периостальной поверхности костных фрагментов дифференцируется в направлении фибро- и хондрогенеза. В результате формируется обширная фиброзно-хрящевая периостальная мозоль. Торцевая поверхность нестабильных костных отломков покрывается густой сетью постоянно травмирующихся сину-соидных капилляров (рис. 6).

Как показали C.H. Kasperk и соавт. [80], J. Dai и A.B. Rabie [52], после вторичной стабилизации зоны перелома обширной периостальной мозолью наступает гипертрофия и апоптоз хрящевых клеток, деградация хрящевого матрикса. Происходит эрозия провизорного хрящевого регенерата. При этом секретируются эндотели-альные факторы роста, которые оказывают прямое воздействие не только на ангиогенез, но и на дифференцировку остеобластов и остеокластов из стволовых клеток-предшественников,

осуществляющих оссификацию участков хрящевой ткани [81, 82]. На фоне энхондральной оссификации процессу остеогенеза содействует экспрессия сигнальных молекул остеобластов и остеокластов [29, 83], а также остеогенная индукция со стороны морфогенетических белков костной ткани [67]. В конечном итоге интерме-диарное пространство поврежденного костного органа заполняется эндостально-кортикальным костным регенератом с последующими этапами его перестройки, а периостальная мозоль постепенно резорбируется.

При значительной степени нестабильности зоны костного повреждения (рис. 7) отмечается избыточная региональная гиперваскуля-ризация, которая индуцируется непрерывным и мощным потоком продуктов тканевого распада. На фоне глубоких циркуляторных расстройств и постоянных микрокровоизлияний

Рис. 7. Активная («агрессивная») резорбция костной ткани кортикальных пластинок в зоне их нестабильного контакта на фоне избыточной микроваскулярной сети через 2 месяца после накостного остеосинтеза. Просветленный срез. х 20

Рис. 8. Обширные кистозные полости, сформированные на месте резорбированных концов отломков, через 6 недель после нестабильного остеосинтеза. Просветленный срез. х 20

Рис. 9. Сеть варикозно измененных синусоидных капилляров медуллярной полости, окружающих нестабильный штифт, с резко выраженными явлениями сосудистой проницаемости через 2 месяца после остеосинтеза. Просветленный срез. х 25

в области контакта костных фрагментов наступает краевая резорбция кортикальных пластинок. Межфрагментарное пространство расширяется и заполняется обширными кистами с плазмопо-добной жидкостью (рис. 8). Кортикальный остео-генез отсутствует. Деструктивные процессы завершаются формированием атрофичного ложного сустава.

Наиболее разрушительные последствия отмечаются после остеосинтеза с нестабильностью металлического имплантата. Например, в случаях микроподвижности металлического штифта интенсивные деструктивные процессы распространяются практически на всем протяжении ди-афиза. В медуллярной полости, особенно вокруг штифта, формируется густая сеть резко расширенных микрососудов высокой степени сосудистой проницаемости (рис. 9). Микроваскулярная сеть очагов эндостального костеобразования приобретает варикозный характер (рис. 10). Обширные расстройства кровоснабжения костной ткани в некоторой степени компенсируются за счет максимального включения резервных внесосудистых путей микроциркуляции, то есть лакуно-канальциевой системы интерстициаль-ного пространства костного матрикса. Однако персистирующая травматизация тканей металлическим штифтом сопровождается непрерывным образованием продуктов клеточного некроза и индукцией избыточной сосудистой пролиферации на фоне сохранения тканевой гипоксии, обширных полей остеолиза и отсутствия каких-либо репаративных процессов, которые теряют свой защитно-приспособительный характер. Наступает срыв адаптивной реакции с дисрегенерацией на неопределенный срок. В результате интенсивной резорбции костной ткани «широким фронтом» кортикальная пластинка теряет остеонное строение, на отдельных участках диафиза она отсутствует или имеет спонгиозную структуру (рис. 11). Естественно, что механическая прочность подобного костного сегмента крайне низкая и подвержена патологическому перелому.

Вместе с тем экспериментальные исследования [79, 84] позволили выявить высокие регенераторные возможности костной ткани - при сегментарном дефекте большой берцовой кости, равном поперечнику диафиза, - но в условиях внеочаговой стабильной фиксации аппаратом Илизарова. Без каких-либо костно-пластических вмешательств эндостально-кортикальные регенераты, исходящие из концов костных фрагментов навстречу друг другу, через 6-9 месяцев заполняли дефект и через 1 год формировали новый участок диафиза (рис. 12). Аналогичный результат был получен нами и при диафизарном дефекте лучевой кости, стабильно фиксируемом методом синостоза с парной локтевой костью предплечья. L.S. Poplich и соавт. [85] сообщили о заживлении в эксперименте дефекта локтевой кости после введения в него BMP, а X. Chen и соавт. [86] - при

Рис. 10. Варикозный характер сети капилляров эндостального регенерата через 4 недели после операции в условиях нестабильного остеосинтеза. Окраска гематоксилином и эозином. х 90

инфицированном сегментарном дефекте бедренной кости.

Все эти факты свидетельствуют о наличии мощного остеоиндуцирующего взаимодействия костных фрагментов, которое проявляется даже при их значительном диастазе, но в условиях стабильной фиксации поврежденного костного органа. Наиболее наглядно это проявляется при постепенном разведении отломков, то есть при дистракционном остеосинтезе. Через 2 недели после поперечной остеотомии диафиза боль-шеберцовой кости (перед началом дистракции) отмечается формирование эндостально-кор-тикального регенерата, соединяющего концы остеотомированных фрагментов, а также восстановление их единой микроваскулярной сети. В процессе последующего постепенного увеличения диастаза отломков (дистракции) остеоин-дуцирующее взаимодействие поддерживается также эндостально-кортикальными регенератами, сохраняющими васкулярную взаимосвязь за счет формирования общей микроваскулярной сети, часть которой в середине диастаза представлена продольно идущими плазматическими капиллярами (рис. 13). Периостальное косте-образование при этом отсутствует. В подобных условиях период окончательного формирования нового участка большеберцовой кости, равного поперечнику диафиза, в 2-3 раза меньше по сравнению с предыдущим примером (в условиях

одномоментно созданного и стабильно фиксированного костного дефекта).

В клинике подобным образом происходит формирование нового костного участка, например, у больного даже в условиях гипертрофического псевдоартроза диафиза и грубой фиксированной деформации голени многолетней давности после внеочагового дистракционного остеосинтеза аппаратом Илизарова (рис. 14).

Заключение

Анализ данных литературы и материалов собственных экспериментальных исследований [39] позволяет констатировать следующее. В основе физиологического и репаративного остеосинтеза, а также адаптивной функциональной и посттравматической перестройки костной ткани лежат единые и стереотипные клеточно-молекулярные процессы:

• очаговая гибель остеоцитов в результате генетического апоптоза, механического разрушения или гипоксической деградации;

• экспрессия сигнальных молекул остеоцитами и эндотелиоцитами капилляров микроцирку-ляторного русла костной ткани, адресованных в общую (нейроэндокринную) сигнальную систему и местную (короткодистантную) сеть тканевого микроокружения;

• остеоцитарный остеолиз стенок сосудистых каналов с их расширением (декомпактизаци-

Рис. 11. Разрозненные балочные структуры на месте резорбируемого участка кортикальной пластинки диафиза после нестабильного остеосинтеза массивным штифтом. Окраска гематоксилином и эозином. х 60

Рис. 12. Рентгенологическая динамика формирования регенерата в зоне диафизарного дефекта большой берцовой кости, стабильно фиксированного аппаратом Илизарова: А - через 2 недели; Б - через 2 месяца; В - через 6 месяцев; Г - через 1 год после операции

Рис. 13. Сохранение сосудистых связей васкулярных систем эндостально-кортикальных регенератов концов отломков в процессе их дистракции (6 недель после операции)

ей) плотной костной ткани, увеличением емкости ее микроциркуляторного русла, очаговым ангиогенезом (капиллярогенезом); • мобилизация прекурсов остеокластов, местных коммитированных остеогенных клеток-предшественников (преостеобластов,

незрелых остеобластов), которые находятся в стенках сосудистых каналов (гаверсовых, фолькмановских), на эндостальной и пери-остальной поверхностях костного вещества, а также детерминированных остеогенных клеток-предшественников стромы костного мозга;

• привлечение из кровеносного русла мобильных индуцибельных остеогенных клеток-предшественников за счет стволовых мезенхимальных полипотентных клеток, локализующихся в различных участках соединительной ткани организма. Все этапы морфогенеза костных микроструктур синхронно обеспечиваются и непрерывно сопровождаются очаговым и стереотипным ангио-генезом (капиллярогенезом).

Мощным фактором реализации репаратив-ного остеогенеза является остеоиндуцирующее взаимодействие концов поврежденного костного сегмента, которое положительно проявляется даже в случаях значительных диастазов между отломками (но стабильно фиксированных).

При обеспечении стабильности зоны костного повреждения на весь период консолидации формируется эндостально-кортикальный костный регенерат за счет прямого остеогенеза (то есть без фиброзно-хрящевой ткани) минимального объема и в кратчайшие сроки. Периостальный остео-генез при этом - фактически резервный источник костеобразования, который проявляется в недостаточно стабильных условиях. Нестабильность зоны костного повреждения и особенно металлического имплантата чревата самыми тяжелыми деструктивными последствиями.

Рис. 14. Формирование клиновидного костного регенерата на месте гипертрофического псевдоартроза у больного с многолетней фиксированной деформацией голени (дистракционный остеосинтез аппаратом Илизарова)

Здесь следует подчеркнуть, что стабильный остеосинтез, обеспечивающий оптимальные условия для репаративного остеогенеза, стал доминирующим в современной системе лечения костных повреждений. В связи с этим общепринятые трактовки консолидации костей

как многоэтапного формирования обширной костно-фиброзно-хрящевой мозоли являются отражением характера репаративных процессов в явно неблагоприятных (осложненных) условиях, что для клиницистов, конечно, не может служить нормой. Ф

Литература

1. Bonewald LF. Osteocytes: a proposed multifunctional bone cell. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002;2(3):239-41.

2. Bonewald LF. Mechanosensation and Transduction in Osteocytes. Bonekey Osteovision. 2006;3(10):7-15. doi: 10.1138/20060233.

3. Bonewald LF. The amazing osteocyte. J Bone Miner Res. 2011;26(2):229-38. doi: 10.1002/ jbmr.320.

4. Turner CH, Pavalko FM. Mechanotransduction and functional response of the skeleton to physical stress: the mechanisms and mechanics of bone adaptation. J Orthop Sci. 1998;3(6): 346-55.

5. Омельяненко НП, Слуцкий ЛИ. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). В 2 т. Т. 1. М.: Известия; 2009. 380 с. Т. 2. М.: Известия; 2010. 599 с.

6. Silver FH, Siperko LM. Mechanosensing and mechanochemical transduction: how is mechanical energy sensed and converted into chemical energy in an extracellular matrix? Crit Rev Biomed Eng. 2003;31(4):255-331.

7. Yang W, Kalajzic I, Lu Y, Guo D, Harris MA, Gluhak-Heinrich J, Bonewald LF, Feng JQ, Rowe DW, Harris SE. In vitro and in vivo study on osteocyte-specific mechanical signaling pathways. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2004;4(4):386-7.

8. Liedert A, Kaspar D, Blakytny R, Claes L, Ignatius A. Signal transduction pathways involved in mechanotransduction in bone cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;349(1):1-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.214.

9. Rubin J, Rubin C, Jacobs CR. Molecular pathways mediating mechanical signaling in bone. Gene. 2006;367:1-16. doi: 10.1016/j. gene.2005.10.028.

10. Cowin SC. Mechanosensation and fluid transport in living bone. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002;2(3):256-60.

11. Wang Y, McNamara LM, Schaffler MB, Weinbaum S. A model for the role of integrins in flow induced mechanotransduction in osteocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(40): 15941-6. doi: 10.1073/pnas.0707246104.

12. Cardoso L, Herman BC, Verborgt O, Laudier D, Majeska RJ, Schaffler MB. Osteocyte apop-tosis controls activation of intracortical re-

sorption in response to bone fatigue. J Bone Miner Res. 2009;24(4):597-605. doi: 10.1359/ jbmr.081210.

13. Huiskes R. If bone is the answer, then what is the question? J Anat. 2000;197(Pt 2):145-56. doi: 10.1046/j.1469-7580.2000.19720145.x.

14. Taylor AF, Saunders MM, Shingle DL, Cim-bala JM, Zhou Z, Donahue HJ. Mechanically stimulated osteocytes regulate osteoblastic activity via gap junctions. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C545-52. doi: 10.1152/ ajpcell.00611.2005.

15. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev. 2002;23(3):279-302. doi: 10.1210/edrv.23.3.0465.

16. Spencer GJ, Hitchcock IS, Genever PG. Emerging neuroskeletal signalling pathways: a review. FEBS Lett. 2004;559(1-3):6-12. doi: 10.1016/S0014-5793(04)00053-5.

17. Gu G, Mulari M, Peng Z, Hentunen TA, Vaananen HK. Death of osteocytes turns off the inhibition of osteoclasts and triggers local bone resorption. Biochem Biophys Res Commun. 2005;335(4):1095-101. doi: 10.1016/j. bbrc.2005.06.211.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

18. Fukumoto S, Martin TJ. Bone as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab. 2009;20(5): 230-6. doi: 10.1016/j.tem.2009.02.001.

19. Mackie EJ. Osteoblasts: novel roles in orchestration of skeletal architecture. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(9):1301-5. doi: http://doi. org/10.1016/S1357-2725(03)00107-9.

20. Miao D, He B, Jiang Y, Kobayashi T, Sorocéa-nu MA, Zhao J, Su H, Tong X, Amizuka N, Gupta A, Genant HK, Kronenberg HM, Goltz-man D, Karaplis AC. Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifies the therapeutic efficacy of administered PTH 1-34. J Clin Invest. 2005;115(9): 2402-11. doi: 10.1172/JCI24918.

21. Prêle CM, Horton MA, Caterina P, Stenbeck G. Identification of the molecular mechanisms contributing to polarized trafficking in osteoblasts. Exp Cell Res. 2003;282(1):24-34. doi: https://doi.org/10.1006/excr.2002.5668.

22. Roberts WE, Morey ER. Proliferation and differentiation sequence of osteoblast histo-genesis under physiological conditions in rat

periodontal ligament. Am J Anat. 1985;174(2): 105-18. doi: 10.1002/aja.1001740202.

23. Malluche HH, Faugere MC, Rush M, Friedler R. Osteoblastic insufficiency is responsible for maintenance of osteopenia after loss of ovarian function in experimental beagle dogs. Endocrinology. 1986;119(6):2649-54. doi: 10.1210/endo-119-6-2649.

24. McCulloch CA, Heersche JN. Lifetime of the osteoblast in mouse periodontium. Anat Rec. 1988;222(2):128-35. doi: 10.1002/ ar.1092220204.

25. Hock JM, Krishnan V, Onyia JE, Bidwell JP, Mi-las J, Stanislaus D. Osteoblast apoptosis and bone turnover. J Bone Miner Res. 2001;16(6): 975-84. doi: 10.1359/jbmr.2001.16.6.975.

26. Frost HM. The biology of fracture healing. An overview for clinicians. Part I. Clin Orthop Relat Res. 1989;(248):283-93.

27. Frost HM. Defining osteopenias and os-teoporoses: another view (with insights from a new paradigm). Bone. 1997;20(5): 385-91. doi: https://doi.org/10.1016/S8756-3282(97)00019-7.

28. Григорьев АИ, Воложин АИ, Ступаков ГП. Минеральный обмен у человека в условиях измененной гравитации. М.: Наука; 1994. 214 с.

29. Martin TJ, Sims NA. Osteoclast-derived activity in the coupling of bone formation to resorption. Trends Mol Med. 2005;11(2):76-81. doi: 10.1016/j.molmed.2004.12.004.

30. Case N, Ma M, Sen B, Xie Z, Gross TS, Rubin J. Beta-catenin levels influence rapid mechanical responses in osteoblasts. J Biol Chem. 2008;283(43):29196-205. doi: 10.1074/jbc. M801907200.

31. Ishii M, Egen JG, Klauschen F, Meier-Schel-lersheim M, Saeki Y, Vacher J, Proia RL, Germain RN. Sphingosine-1-phosphate mobilizes osteoclast precursors and regulates bone ho-meostasis. Nature. 2009;458(7237):524-8. doi: 10.1038/nature07713.

32. Ninomiya K, Miyamoto T, Imai J, Fujita N, Suzuki T, Iwasaki R, Yagi M, Watanabe S, Toyama Y, Suda T. Osteoclastic activity induces osteo-modulin expression in osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2007;362(2):460-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.193.

33. Edwards CM, Mundy GR. Eph receptors and ephrin signaling pathways: a role in bone homeostasis. Int J Med Sci. 2008;5(5):263-72. doi: 10.7150/ijms.5.263.

34. Irie N, Takada Y, Watanabe Y, Matsuzaki Y, Naruse C, Asano M, Iwakura Y, Suda T, Mat-suo K. Bidirectional signaling through ephri-nA2-EphA2 enhances osteoclastogenesis and suppresses osteoblastogenesis. J Biol Chem. 2009;284(21 ):14637-44. doi: 10.1074/jbc. M807598200.

35. Rosen CJ. Restoring aging bones. Sci Am. 2003;288(3):70-7.

36. Noble BS, Reeve J. Osteocyte function, osteo-cyte death and bone fracture resistance. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):7-13. doi: http:// doi.org/10.1016/S0303-7207(99)00174-4.

37. Teti A, Zallone A. Do osteocytes contribute to bone mineral homeostasis? Osteocytic osteolysis revisited. Bone. 2009;44(1):11-6. doi: 10.1016/j.bone.2008.09.017.

38. Аврунин АС. Остеоцитарное ремодели-рование: история вопроса, современные представления и возможности клинической оценки. Травматология и ортопедия России. 2012;(1):128-34. doi: http://dx.doi. org/10.21823/2311-2905-2012--1-128-134.

39. Оноприенко ГА, Волошин ВП. Микроциркуляция и регенерация костной ткани: теоретические и клинические аспекты. М.: Бином; 2017. 184 с.

40. Simpson AH, Mills L, Noble B. The role of growth factors and related agents in accelerating fracture healing. J Bone Joint Surg Br. 2006;88(6): 701-5. doi: 10.1302/0301-620X.88B6.17524.

41. Kaunitz JD, Yamaguchi DT. TNAP, TrAP, ecto-pu-rinergic signaling, and bone remodeling. J Cell Biochem. 2008;105(3):655-62. doi: 10.1002/ jcb.21885.

42. Sims NA, Gooi JH. Bone remodeling: Multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(5):444-51. doi: 10.1016/j. semcdb.2008.07.016.

43. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schat-teman G, Isner JM. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275(5302):964-7. doi: 10.1126/ science.275.5302.964.

44. Koutroumpi M, Dimopoulos S, Psarra K, Ky-prianou T, Nanas S. Circulating endothelial and progenitor cells: Evidence from acute and long-term exercise effects. World J Cardiol. 2012;4(12):312-26. doi: 10.4330/wjc. v4.i12.312.

45. Kiefer F, Siekmann AF. The role of chemokines and their receptors in angiogenesis. Cell Mol Life Sci. 2011;68(17):2811-30. doi: 10.1007/ s00018-011-0677-7.

46. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3): 399-408. doi: 10.1016/j.cell .2012.01.021.

47. Semenza GL. Oxygen sensing, hypoxia-induc-ible factors, and disease pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2014;9:47-71. doi: 10.1146/ annurev-pathol-012513-104720.

48. Tsutsumi Y, Losordo DW. Double face of VEGF. Circulation. 2005;112(9):1248-50. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.566166.

49. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1/Flt-1): a dual regulator for angiogenesis. Angiogenesis. 2006;9(4):225-30. doi: 10.1007/s10456-006-9055-8.

50. Fong GH. Regulation of angiogenesis by oxygen sensing mechanisms. J Mol Med (Berl). 2009;87(6):549-60. doi: 10.1007/s00109-009-0458-z.

51. Navarro-Sobrino M, Rosell A, Hernandez-Guil-lamon M, Penalba A, Ribó M, Alvarez-Sabín J, Montaner J. Mobilization, endothelial differentiation and functional capacity of endothelial progenitor cells after ischemic stroke. Micro-vasc Res. 2010;80(3):317-23. doi: 10.1016/j. mvr.2010.05.008.

52. Dai J, Rabie AB. VEGF: an essential mediator of both angiogenesis and endochondral ossification. J Dent Res. 2007;86(10):937-50. doi: 10.1177/154405910708601006.

53. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6): 669-76. doi: 10.1038/nm0603-669.

54. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med (Berl). 1999;77(7):527-43.

55. Losordo DW, Dimmeler S. Therapeutic an-giogenesis and vasculogenesis for ischemic disease. Part I: angiogenic cytokines. Circulation. 2004; 109(21 ):2487-91. doi: 10.1161/01. CIR.0000128595.79378.FA.

56. Mac Gabhann F, Popel AS. Systems biology of vascular endothelial growth factors. Microcirculation. 2008;15(8):715-38. doi: 10.1080/10739680802095964.

57. Coultas L, Chawengsaksophak K, Rossant J. Endothelial cells and VEGF in vascular development. Nature. 2005;438(7070):937-45. doi: 10.1038/nature04479.

58. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claes-son-Welsh L. VEGF receptor signalling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(5):359-71. doi: 10.1038/nrm1911.

59. Isner JM, Kalka C, Kawamoto A, Asahara T. Bone marrow as a source of endothelial cells for natural and iatrogenic vascular repair. Ann N Y Acad Sci. 2001;953:75-84. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001.tb02075.x.

60. Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J Cell Biochem. 2006;98(5):1076-84. doi: 10.1002/jcb.20886.

61. da Silva Meirelles L, Chagastelles PC, Nar-di NB. Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues. J Cell Sci. 2006;119(Pt 11 ):2204—13. doi: 10.1242/ jcs.02932.

62. Fan L, Li J, Yu Z, Dang X, Wang K. The hypox-ia-inducible factor pathway, prolyl hydroxylase domain protein inhibitors, and their roles in bone repair and regeneration. Biomed Res Int. 2014;2014:239356. doi: 10.1155/2014/239356.

63. Yang YQ, Tan YY, Wong R, Wenden A, Zhang LK, Rabie AB. The role of vascular endothelial growth factor in ossification. Int J Oral Sci. 2012;4(2):64-8. doi: 10.1038/ijos.2012.33.

64. Chen G, Deng C, Li YP. TGF-ß and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation. Int J Biol Sci. 2012;8(2):272-88. doi: 10.7150/ijbs.2929.

65. McMahon MS. Bone morphogenic protein 3 signaling in the regulation of osteogen-esis. Orthopedics. 2012;35(11):920. doi: 10.3928/01477447-20121023-02.

66. Berendsen AD, Olsen BR. How vascular endothelial growth factor-A (VEGF) regulates differentiation of mesenchymal stem cells. J Histochem Cytochem. 2014;62(2):103-8. doi: 10.1369/0022155413516347.

67. Ryoo HM, Lee MH, Kim YJ. Critical molecular switches involved in BMP-2-induced os-teogenic differentiation of mesenchymal cells. Gene. 2006;366(1):51-7. doi: 10.1016/j. gene.2005.10.011.

68. Friedman MS, Long MW, Hankenson KD. Os-teogenic differentiation of human mesenchy-mal stem cells is regulated by bone morpho-genetic protein-6. J Cell Biochem. 2006;98(3): 538-54. doi: 10.1002/jcb.20719.

69. Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Hara-da M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S. Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endotheli-al cells. Reprod Sci. 2014;21(4):477-82. doi: 10.1177/1933719113503411.

70. Valentin-Opran A, Wozney J, Csimma C, Lilly L, Riedel GE. Clinical evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2. Clin Orthop Relat Res. 2002;(395):110-20.

71. Einhorn TA. Clinical applications of recombinant human BMPs: early experience and future development. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A Suppl 3:82-8.

72. Булатов АА, Савельев ВИ, Калинин АВ. Применение костных морфогенетических белков в эксперименте и клинике. Травматология и ортопедия России. 2005;(1):46-54.

73. Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2004;4(7):499-511. doi: 10.1038/nri1391.

74. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol. 2004;40(12):845-59. doi: http://doi. org/10.1016/j.molimm.2003.10.005.

75. Zhu AJ, Scott MP. Incredible journey: how do developmental signals travel through tissue? Genes Dev. 2004;18(24):2985-97. doi: 10.1101/ gad.1233104.

76. Ozaki K, Leonard WJ. Cytokine and cytokine receptor pleiotropy and redundancy. J Biol Chem. 2002;277(33):29355-8. doi: 10.1074/ jbc.R200003200.

77. Лаврищева ГИ, Оноприенко ГА. Морфологические и клинические аспекты репаратив-ной регенерации опорных органов и тканей. М.: Медицина; 1996. 208 с.

78. Оноприенко ГА. Микроциркуляция и регенерация костной ткани. В: Сборник тезисов IX съезда травматологов-ортопедов России. Саратов, 15-17 сентября 2010 г. Саратов; 2010. Т. 3. с. 1128-9.

References

1. Bonewald LF. Osteocytes: a proposed multifunctional bone cell. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002;2(3):239-41.

2. Bonewald LF. Mechanosensation and Trans-duction in Osteocytes. Bonekey Osteovision. 2006;3(10):7-15. doi: 10.1138/20060233.

3. Bonewald LF. The amazing osteocyte. J Bone Miner Res. 2011;26(2):229-38. doi: 10.1002/ jbmr.320.

4. Turner CH, Pavalko FM. Mechanotransduction and functional response of the skeleton to physical stress: the mechanisms and mechanics of bone adaptation. J Orthop Sci. 1998;3(6):346-55.

5. Omel'yanenko NP, Slutskiy LI. The fibrous tissue (histophysiology and biochemistry). In 2 vol. Vol. 1. Moscow: Izvestiya; 2009. 380 p. Vol. 2. Moscow: Izvestiya; 2010. 599 p. Russian.

6. Silver FH, Siperko LM. Mechanosensing and mechanochemical transduction: how is mechanical energy sensed and converted into chemical energy in an extracellular matrix? Crit Rev Biomed Eng. 2003;31(4):255-331.

7. Yang W, Kalajzic I, Lu Y, Guo D, Harris MA, Gluhak-Heinrich J, Bonewald LF, Feng JQ, Rowe DW, Harris SE. In vitro and in vivo study on osteocyte-specific mechanical signaling pathways. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2004;4(4):386-7.

8. Liedert A, Kaspar D, Blakytny R, Claes L, Ignatius A. Signal transduction pathways involved in mechanotransduction in bone cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;349(1):1-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.214.

9. Rubin J, Rubin C, Jacobs CR. Molecular pathways mediating mechanical signaling in bone. Gene. 2006;367:1-16. doi: 10.1016/j. gene.2005.10.028.

79. Оноприенко ГА. Васкуляризация костей при переломах и дефектах. М.: Медицина; 1995. 222 с.

80. Kasperk CH, Börcsök I, Schairer HU, Schneider U, Nawroth PP, Niethard FU, Ziegler R. Endothelin-1 is a potent regulator of human bone cell metabolism in vitro. Calcif Tissue Int. 1997;60(4):368-74.

81. Nakagawa M, Kaneda T, Arakawa T, Morita S, Sato T, Yomada T, Hanada K, Kumegawa M, Hakeda Y. Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts. FEBS Lett. 2000;473(2):161-4. doi: 10.1016/ S0014-5793(00)01520-9.

82. Street J, Bao M, deGuzman L, Bunting S, Peale FV Jr, Ferrara N, Steinmetz H, Hoeffel J, Cle-land JL, Daugherty A, van Bruggen N, Redmond HP, Carano RA, Filvaroff EH. Vascular endothelial growth factor stimulates bone repair by promoting angiogenesis and bone

10. Cowin SC. Mechanosensation and fluid transport in living bone. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002;2(3):256-60.

11. Wang Y, McNamara LM, Schaffler MB, Weinbaum S. A model for the role of integrins in flow induced mechanotransduction in osteocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(40): 15941-6. doi: 10.1073/pnas.0707246104.

12. Cardoso L, Herman BC, Verborgt O, Laudier D, Majeska RJ, Schaffler MB. Osteocyte apoptosis controls activation of intracortical resorption in response to bone fatigue. J Bone Miner Res. 2009;24(4):597-605. doi: 10.1359/jbmr.081210.

13. Huiskes R. If bone is the answer, then what is the question? J Anat. 2000;197(Pt 2):145-56. doi: 10.1046/j.1469-7580.2000.19720145.x.

14. Taylor AF, Saunders MM, Shingle DL, Cim-bala JM, Zhou Z, Donahue HJ. Mechanically stimulated osteocytes regulate osteoblastic activity via gap junctions. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C545-52. doi: 10.1152/ ajpcell.00611.2005.

15. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev. 2002;23(3):279-302. doi: 10.1210/edrv.23.3.0465.

16. Spencer GJ, Hitchcock IS, Genever PG. Emerging neuroskeletal signalling pathways: a review. FEBS Lett. 2004;559(1-3):6-12. doi: 10.1016/S0014-5793(04)00053-5.

17. Gu G, Mulari M, Peng Z, Hentunen TA, Väänänen HK. Death of osteocytes turns off the inhibition of osteoclasts and triggers local bone resorption. Biochem Biophys Res Commun. 2005;335(4):1095-101. doi: 10.1016/j. bbrc.2005.06.211.

turnover. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(15): 9656-61. doi: 10.1073/pnas.152324099.

83. Gori F, Schipani E, Demay MB. Fibromodulin is expressed by both chondrocytes and osteoblasts during fetal bone development. J Cell Biochem. 2001;82(1):46-57.

84. Шевцов ВИ, Дьячков АН, Мигалкин НС, Ручки-на ИВ, Осипова ЕВ. Изучение процесса осте-огенеза в циркулярных дефектах длинных костей (экспериментальное исследование). Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2007;(6):163-8.

85. Poplich LS, Salkeld SL, Rueger DC. Critical and noncritical size defect healing with osteogenic protein. Trans Orthop Res Soc. 1997;22:600.

86. Chen X, Kidder LS, Lew WD. Osteogenic pro-tein-1 induced bone formation in an infected segmental defect in the rat femur. J Orthop Res. 2002;20(1):142-50. doi: 10.1016/S0736-0266(01)00060-2.

18. Fukumoto S, Martin TJ. Bone as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab. 2009;20(5): 230-6. doi: 10.1016/j.tem.2009.02.001.

19. Mackie EJ. Osteoblasts: novel roles in orchestration of skeletal architecture. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(9):1301-5. doi: http://doi. org/10.1016/S1357-2725(03)00107-9.

20. Miao D, He B, Jiang Y, Kobayashi T, Sorocéa-nu MA, Zhao J, Su H, Tong X, Amizuka N, Gupta A, Genant HK, Kronenberg HM, Goltz-man D, Karaplis AC. Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifies the therapeutic efficacy of administered PTH 1-34. J Clin Invest. 2005;115(9): 2402-11. doi: 10.1172/JCI24918.

21. Prêle CM, Horton MA, Caterina P, Stenbeck G. Identification of the molecular mechanisms contributing to polarized trafficking in osteo-blasts. Exp Cell Res. 2003;282(1):24-34. doi: https://doi.org/10.1006/excr.2002.5668.

22. Roberts WE, Morey ER. Proliferation and differentiation sequence of osteoblast histogenesis under physiological conditions in rat periodontal ligament. Am J Anat. 1985;174(2):105-18. doi: 10.1002/aja.1001740202.

23. Malluche HH, Faugere MC, Rush M, Friedler R. Osteoblastic insufficiency is responsible for maintenance of osteopenia after loss of ovarian function in experimental beagle dogs. Endocrinology. 1986;119(6):2649-54. doi: 10.1210/endo-119-6-2649.

24. McCulloch CA, Heersche JN. Lifetime of the osteoblast in mouse periodontium. Anat Rec. 1988;222(2):128-35. doi: 10.1002/ ar.1092220204.

25. Hock JM, Krishnan V, Onyia JE, Bidwell JP, Mi-las J, Stanislaus D. Osteoblast apoptosis and

bone turnover. J Bone Miner Res. 2001;16(6): 975-84. doi: 10.1359/jbmr.2001.16.6.975.

26. Frost HM. The biology of fracture healing. An overview for clinicians. Part I. Clin Orthop Relat Res. 1989;(248):283-93.

27. Frost HM. Defining osteopenias and osteoporo-ses: another view (with insights from a new paradigm). Bone. 1997;20(5):385-91. doi: https:// doi.org/10.1016/S8756-3282(97)00019-7.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

28. Grigor'ev AI, Volozhin AI, Stupakov GP. Mineral metabolism in humans during the changed gravitation. Moscow: Nauka; 1994. 214 p. Russian.

29. Martin TJ, Sims NA. Osteoclast-derived activity in the coupling of bone formation to resorption. Trends Mol Med. 2005;11 (2):76-81. doi: 10.1016/j.molmed.2004.12.004.

30. Case N, Ma M, Sen B, Xie Z, Gross TS, Rubin J. Beta-catenin levels influence rapid mechanical responses in osteoblasts. J Biol Chem. 2008;283(43):29196-205. doi: 10.1074/jbc. M801907200.

31. Ishii M, Egen JG, Klauschen F, Meier-Schel-lersheim M, Saeki Y, Vacher J, Proia RL, Germain RN. Sphingosine-1-phosphate mobilizes osteoclast precursors and regulates bone ho-meostasis. Nature. 2009;458(7237):524-8. doi: 10.1038/nature07713.

32. Ninomiya K, Miyamoto T, Imai J, Fujita N, Suzuki T, Iwasaki R, Yagi M, Watanabe S, Toyama Y, Suda T. Osteoclastic activity induces osteo-modulin expression in osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2007;362(2):460-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.193.

33. Edwards CM, Mundy GR. Eph receptors and ephrin signaling pathways: a role in bone ho-meostasis. Int J Med Sci. 2008;5(5):263-72. doi: 10.7150/ijms.5.263.

34. Irie N, Takada Y, Watanabe Y, Matsuzaki Y, Naruse C, Asano M, Iwakura Y, Suda T, Mat-suo K. Bidirectional signaling through ephri-nA2-EphA2 enhances osteoclastogenesis and suppresses osteoblastogenesis. J Biol Chem. 2009;284(21 ):14637-44. doi: 10.1074/jbc. M807598200.

35. Rosen CJ. Restoring aging bones. Sci Am. 2003;288(3):70-7.

36. Noble BS, Reeve J. Osteocyte function, osteocyte death and bone fracture resistance. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2): 7-13. doi: http://doi.org/10.1016/S0303-7207(99)00174-4.

37. Teti A, Zallone A. Do osteocytes contribute to bone mineral homeostasis? Osteocytic osteolysis revisited. Bone. 2009;44(1):11-6. doi: 10.1016/j.bone.2008.09.017.

38. Avrunin AS. Osteocytic remodeling: question history modern representations and possibilities of the clinical estimation. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2012;(1):128-34. Russian. doi: http://dx.doi.org/10.21823/2311-2905-2012--1-128-134.

39. Onoprienko GA, Voloshin VP. Microcirculation and regeneration of the bone tissue: theoretical and clinical aspects. Moscow: Binom; 2017. 184 p. Russian.

40. Simpson AH, Mills L, Noble B. The role of growth factors and related agents in accelerating fracture healing. J Bone Joint Surg Br. 2006;88(6): 701-5. doi: 10.1302/0301-620X.88B6.17524.

41. Kaunitz JD, Yamaguchi DT. TNAP, TrAP, ecto-pu-rinergic signaling, and bone remodeling. J Cell Biochem. 2008;105(3):655-62. doi: 10.1002/ jcb.21885.

42. Sims NA, Gooi JH. Bone remodeling: Multiple cellular interactions required for coupling of bone formation and resorption. Semin Cell Dev Biol. 2008; 19(5):444-51. doi: 10.1016/j. semcdb.2008.07.016.

43. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schat-teman G, Isner JM. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275(5302):964-7. doi: 10.1126/ science.275.5302.964.

44. Koutroumpi M, Dimopoulos S, Psarra K, Ky-prianou T, Nanas S. Circulating endothelial and progenitor cells: Evidence from acute and long-term exercise effects. World J Car-diol. 2012;4(12):312-26. doi: 10.4330/wjc. v4.i12.312.