CC BY
483
медицинским совет 2015 | № 14
Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
СОВРЕМЕННЫЕ ИНТЕРФЕРОНОГЕНЫ
ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ
Статья приводит данные литературы о месте современных эндогенных индукторов интерферона в терапии и профилактике ОРВИ и гриппа у детей, механизмах действия этих препаратов. Особое внимание уделено отечественному противовирусному средству кагоцел, продемонстрировавшему в мульти-центровых слепых плацебо-контролируемых исследованиях по терапии и профилактике ОРВИ/гриппа у детей старше 2 лет высокую клиническую эффективность и безопасность.
Ключевые слова:
дети ОРВИ
профилактика лечение
индукторы интерферона
Острые респираторные инфекции - наиболее распространенные заболевания у детей. Их удельный вес в детской инфекционной патологии достигает 90% [1]. Чаще всего они имеют вирусную природу. Разработке препаратов для профилактики и лечения этих инфекций отдано много сил, однако, несмотря на достигнутые успехи, проблема далека от своего разрешения.
Сложность профилактики и лечения ОРВИ связана со множеством вирусных агентов (более 200), вызывающих респираторные заболевания. В последние годы, с появлением новых диагностических технологий - полимераз-ной цепной реакции (ПЦР), стали выявляться ранее неизвестные новые вирусные инфекции: бокавирусная -HBoV, метапневмовирусная - HMPV, SARS, коронавирус-ная - HcoV-HKU1,NL63, грипп А- H1N1swL.Специфическая профилактика гриппа имеет весьма ограниченные возможности ввиду высокой индивидуальной изменчивости вируса гриппа. Кроме того, вытеснение в результате специфической иммунизации вирусов гриппа привело к росту заболеваемости как ранее известными (парагрип-позная, аденовирусная, РС-вирусная инфекция и др.), так и новыми вирусными инфекциями [2].
К настоящему времени с учетом патогенеза развития ОРВИ медицинское сообщество все более склоняется к необходимости применения при них иммуностимулирующих препаратов, среди которых лидирующие позиции заняли индукторы эндогенного интерферона [3-5]. Общепризнано, что стимуляция его синтеза является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз интерферона извне. В отличие от экзогенных рекомбинантных интерферонов индукторы интерферона не приводят к образованию в организме пациента антител к интерферону [6]. Эндогенные же интерфероны у большинства вирусов не вызывают резистентности. Однако к индукторам интерферона развитие резистентности организма и клеток, которые этот интер-
ферон вырабатывают, вполне возможно. Не характерно оно лишь для отдельных индукторов интерферона.
В настоящее время среди индукторов эндогенного интерферона, обладающих универсально широким спектром действия, выделяют различные по своей природе соединения: природные и синтетические, полимерные и низкомолекулярные (табл.) [7].
Среди современных индукторов эндогенного интерферона следует особо отметить перспективное отечественное противовирусное средство кагоцел, который, в отличие от некоторых широко рекламируемых препаратов с сомнительным эффектом и непонятным механизмом действия, не только безопасен, но и действительно высокоэффективен.
Кагоцел - это фармацевтический препарат на основе нового химического вещества, полученного методом химического синтеза - прочным (ковалентным) присоединением к молекулам карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) госсипола. Последний является природным веществом, содержащимся в хлопчатнике и защищающим растение от различных неблагоприятных факторов. Рядом исследований доказано, что госсипол обладает выраженным фармакологическим действием, проявляя противовирусную, противоопухолевую, антиоксидантную и имму-номодулирующую активность. Однако свободный госсипол токсичен и обладает хотя и обратимым, но регистрируемым антифертильным действием. После присоединения к полимеру этот полифенол свои токсические
Таблица. Классификация индукторов интерферона
Тип соединений Характеристика соединений Препараты
Синтетические соединения Низкомолекулярные ароматические углеводороды Тилорон, Неовир, Циклоферон
Полимеры (двуспиральная РНК) Полудан
Природные соединения Низкомолекулярные (полифенолы) Госсипол
Высокомолекулярные производные полифенолов Кагоцел
Полимеры из сшитых двуспиральных РНК Ларифан, Ридостин
медицинский ^^^ совет 2015 | № 14
Рисунок. Динамика сывороточного уровня ИФН
свойства полностью утрачивает [8]. Безопасность каго-цела, являющегося совершенно новым соединением, полученным в результате химического синтеза, доказана основательными экспериментальными исследованиями, которые свидетельствуют, что препарат не обладает сколь-либо выраженным канцерогенным, острым либо хроническим токсическим, а также эмбриотоксическим, генотоксическим, иммунотоксическим, мутагенным действием, не влияет на фертильность животных [9]. Препарат успешно прошел клинические испытания, был зарегистрирован и рекомендован Министерством здравоохранения Российской Федерации к широкому применению у детей старше 2 лет.
Важно также отметить, что кагоцел оказывает не только профилактическое, но и лечебное действие.
Основным механизмом действия кагоцела является способность индуцировать продукцию интерферона [10]. Кагоцел вызывает в организме продукцию т. н. позднего интерферона, являющегося смесью а- и Ь-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью, а также стимулирует продукцию физиологических количеств д-интерферона. Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы препарата кагоцел титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата кагоцел характеризуется продолжительной (до 4-5 сут.) циркуляцией интерферона в кровотоке (рис.) [6].
К настоящему времени с учетом патогенеза развития ОРВИ медицинское сообщество все более склоняется к необходимости применения при них иммуностимулирующих препаратов, среди которых лидирующие позиции заняли индукторы эндогенного интерферона
Многоцентровые рандомизированные слепые плаце-бо-контролируемые клинические испытания эффективности и безопасности препарата кагоцел при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) в период с 2000 по 2003 г. [11, 12]. Клинические испытания эффективности профилактического приема кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ/гриппом показали достоверное снижение более чем в 2,5 раза заболеваемости ОРВИ/гриппом. У принимавших кагоцел профилактически в случае возникновения ОРВИ/гриппа отмечено более легкое течение заболевания и уменьшение в 2 раза осложненных форм. Это позволило рекомендовать данный индуктор интерферо-
У кагоцела после однократного применения отмечена самая длительная среди индукторов ИФН циркуляция ИФН в кровотоке - 120 ч
□ Амиксин □ Кагоцел □ Ларифан
8-п-
-О
□
□
□
□ □
□
18
24
-О—О
48 72
96 120
Часы
на в качестве высокоэффективного средства для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций и гриппа, вызванного разными типами и штаммами вируса, включая пандемические.
Вслед за этим были проведены клинические испытания кагоцела у детей различного возраста [4, 6, 13-16]. На фоне терапии кагоцелом у детей начиная с 2-летнего возраста при ОРВИ и гриппе, независимо от этиологии и клинических проявлений болезни,достоверно сокращались продолжительность интоксикации, лихорадки, катаральных явлений. Ни в одном случае применения данного индуктора интерферона не было зарегистрировано побочных эффектов указанной терапии у детей [14, 15]. Одновременно Р.В. Вартанян и соавт. (2011) в сравнительном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что кагоцел обладает терапевтическим эффектом при лечении гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет, в т. ч. протекающих со стенози-рующим ларинготрахеитом и другими осложнениями. Препарат оказывал больший терапевтический эффект, чем плацебо, приводя к сокращению длительности интоксикации и катаральных явлений, более быстрому купированию синдрома крупа, скорейшему выздоровлению [13]. У детей 6-13 лет с ОРВИ, стенозирующим ларинготрахеитом, помимо клинической эффективности, показано повышение в крови уровня показателей а- и д-интерферонов у больных с исходно их низким уровнем [6]. Ф.С. Харламовой и соавт. продемонстрирована высокая профилактическая эффективность противовирусного средства кагоцел при ОРВИ и гриппе у детей старше 2 лет [14, 16]. Показано, что после 4-недельного профилактического приема препарата количество болеющих ОРВИ снижалось в 2,3 раза, а частота эпизодов - в 2,8 раза в сравнении с этими показателями в группе детей, получавших плацебо [14].
Нередко частые повторные инфекции у детей связаны с инфицированностью герпес-вирусами (ВПГ). К настоящему времени подробно изучено действие
4
8
медицинский совет 2015 | № 14
кагоцела на репродукцию вируса простого герпеса, в т. ч. и мутантных штаммов этого вируса, резистентных к базовому антигерпетическому лекарственному препарату ацикловир.
Наряду с доказанной интерферониндуцирующей активностью кагоцела, обнаружение у него прямой антигерпетической активности in vitro открывает перспективу его дальнейшего изучения, в частности в комбинации с ацикловиром (ациклогуанозином), как препарата, обладающего принципиально различными механизмами действия на герпетическую инфекцию
Кагоцел обладает низкой цитотоксичностью для культуры клеток Vero, выраженной способностью подавлять репродукцию ВПГ-1, а также ВПГ-2 в культуре клеток Vero в нецитотоксичных концентрациях, выраженной способностью подавлять репродукцию штамма ВПГ-1, обладающего резистентностью к ацикловиру, и штамма с двойной резистентностью к ацикловиру и фосфоноук-сусной кислоте.
Наряду с доказанной интерферониндуцирующей активностью кагоцела, обнаружение у него прямой антигерпетической активности in vitro открывает перспективу
его дальнейшего изучения, в частности в комбинации с ацикловиром (ациклогуанозином), как препарата, обладающего принципиально различными механизмами действия на герпетическую инфекцию [3]. Немаловажно, что в условиях комбинированного воздействия на вирусную инфекцию предотвращается формирование вариантов вирусов с лекарственной устойчивостью, что очень важно в клинической практике при лечении пациентов с различными формами герпетической инфекции [17, 18].
Весьма успешно применение кагоцела для профилактики у детей ОРВИ и обострений у них той или иной хронической патологии, в частности бронхиальной астмы [19].
Таким образом, в настоящее время среди препаратов для лечения и профилактики ОРВИ важное место занимают индукторы эндогенного интерферона. Среди высокоэффективных и безопасных препаратов этой группы выделяется кагоцел, обладающий доказанной высокой клинической эффективность для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ любой этиологии у детей старше 2 лет. Результатами клинических исследований подтверждена также эффективность кагоцела при лечении герпес-вирусной инфекции. Кагоцел демонстрирует синергич-ный эффект при сочетанной терапии с другими препаратами противовирусного и иммуномодулирующего действия. Рекомендован Минздравом России к широкому применению.
ЛИТЕРАТУРА
1. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. 700 с.
2. Горелов А.В., Швец Е.Ю., Евсеева ЕЛ., Катер Е.В. Новые острые респираторные вирусные инфекции у детей. Тез. докл. конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». 2009: 16-17.
3. Ершов Ф.И. Индукторы интерферона - новое поколение иммуномодуляторов. Terra Medica, 1998. (2): 2-7.
4. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Фомина В.Л., Знаменская А.А., Фетисова Л.Я. Лечение и профилактика острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. Лечащий врач, 2011. 1: 13-20.
5. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач, 2009. 10: 1-5.
6. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л., Ершов Ф.И., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стено-зирующим ларинготрахеитом у детей. Детские инфекции, 2008. 4: 28-35.
7. Малышев НА., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики
гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Consilium Medicum, 2005. 7(10): 831-835.
8. Мамлеев Р.Н. К вопросу о «токсичности» Кагоцела. Дело жизни, 2015. 1: 31-33.
9. Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А., Савинова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных. Токсикологический вестник, 2013. 119 (2): 33-38.
10. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, 240.
11. Отчет о проведении рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Кагоцел таблетки 0,012 г для лечения гриппа и других острых респираторных заболеваний у взрослых. СПб.: ВМА, 2001. 9 с.
12. Отчет о результатах клинического испытания по оценке клинической эффективности и безопасности препарата кагоцел таблетки 0,012 г для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний у взрослых. СПб.: НИИ гриппа РАМН, 2001. 9 с.
13. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Детские инфекции, 2011. 1: 36-41.
14. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.П Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста. Педиатрическая фармакология, 2012. 9(1): 81-88.
15. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Щербакова А.А., Яблонская К.П., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И.,. Рогова Л.А, Самсон О.С., Учайкин В.Ф. Клиническая эффективность препарата Кагоцел® при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет. Детские инфекции, 2011. 4: 1-7
16. Харламова Ф.С., Бевза С.Л., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М., Учайкин В.Ф. Профилактическая эффективность Кагоцела при острых респираторных заболеваниях у детей. Детские инфекции, 2009. 4: 34-40.
17. Галегов ГА., Наровлянский А.Н., Сарымсаков АА., Мезенцева М.В., Полонский В.О., Гомес ЛА., Нестеренко В.П, Ершов Ф.И. Действие препарата Кагоцел на репродукцию вируса герпеса. Вопросы вирусологии, 2002. 47 (4): 42-44.
18. Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., Щубелко Р.В. Индуктор интерферона Кагоцел® в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний. Фарматека, 2014. 3: 23-29.
19. Шит С.М. Профилактика обострений бронхиальной астмы у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого. 2014, 14: 156-161.
